CN1302297A - 嘧啶－氨甲基－吡啶衍生物、其制剂和其在控制螺旋杆菌中的用途 - Google Patents

嘧啶－氨甲基－吡啶衍生物、其制剂和其在控制螺旋杆菌中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1302297A
CN1302297A CN99806530A CN99806530A CN1302297A CN 1302297 A CN1302297 A CN 1302297A CN 99806530 A CN99806530 A CN 99806530A CN 99806530 A CN99806530 A CN 99806530A CN 1302297 A CN1302297 A CN 1302297A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
methyl
chloro
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99806530A
Other languages
English (en)
Inventor
G·哈瑙尔
B·科尔
S·波斯蒂乌斯
J·森-比尔芬格
W-A·西蒙
W·奥普弗库赫
P·兹默曼
G·格伦德勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of CN1302297A publication Critical patent/CN1302297A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

适用于控制螺旋杆菌的通式(Ⅰ)化合物或其盐,其中R1、R2和R3是氢、C1－4烷基或卤素,R4、R5、R6和R9是氢或C1－4烷基,R7和R8是氢、C1－4烷基、C1－4烷氧基或卤素,A是C1－7亚烷基、C2－7亚烯基、C3－7亚环烷基或亚苯基,G是氢、羟基、C1－7烷基,完全或主要被氟取代的C1－4烷基、C2－7烯基、C3－7环烷基,单－或双－C1－4烷基氨基甲酰基或一硫代氨基甲酰基,N－C1－4烷基－N’－氰基脒基,1－N－C1－4烷基氨基－2－硝基乙烯基、N－2－丙炔基－N’一氰基脒基、氨基磺酰脒基、－N(Rl0)R11,通式Ⅰ化合物与A键合的部分(包括和借助X),吡喃葡萄糖苷基或未取代的或通过R12和R13取代的环体系或二环体系,环系选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁唑啉、噁唑烷酮、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑1－ 氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶N－ 氧化物、嘧啶、卤代嘧啶、哌啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉和咪唑并哒嗪,X是氧、N－C1－4烷基、NH或S,Y是氧、N－C1－4烷基NH、S、1,4－亚哌嗪基或1,4－亚哌啶基,Z是氧、N－C1－4烷基、NH或S或CO,m是1—7,n是0—4,t是0、1或2和u是0或1。

Description

嘧啶-氨甲基-吡啶衍生物、 其制剂和其在控制螺旋杆菌中的用途
发明领域
本发明涉及预计可用于制药工业作为药物生产的活性化合物的化合物。
先有技术
国际专利申请WO94/13290、94/19346、95/01351、95/15324、96/00224、95/34554、95/34553、96/02534和96/02505描述了苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物适合用于控制螺旋杆菌。
发明详述
本发明涉及通式Ⅰ的化合物和其盐：
Figure A9980653000101
其中
R1、R2和R3可以相同或不同，并且是氢、C1-4烷基或卤素，
R4是氢或C1-4烷基，
R5是氢或C1-4烷基，
R6是氢或C1-4烷基，
R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
R8是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
R9是氢或C1-4烷基，
A是C1-7亚烷基、C2-7亚链烯基、C3-7亚环烷基或亚苯基，
G是氢、羟基、C1-7烷基、被氟完全或部分取代的C1-4烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基、N-C1-4烷基-N’-氰基脒基、1-N-C1-4烷基氨基-2-硝基乙烯基、N-2-丙炔基-N’-氰基脒基、氨基磺酰脒基、-N(R10)R11，上述通式Ⅰ化合物与A键合的部分(包括和借助X)，吡喃葡糖苷基或环体系或二环体系，其是未取代的或由R12和R13取代的，并选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁唑啉、噁唑烷酮、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑 1-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、卤代嘧啶、哌啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉和咪唑并哒嗪，其中
R10是C1-7烷基、C3-7环烷基或Ar-C1-4烷基，和
R11是C1-7烷基、C3-7环烷基或Ar-C1-4烷基，其中
Ar是苯基、呋喃基、萘基、四氢化萘基或苯基，其可被R14、R15和R16取代，或其中
R10和R11一起和连接它们的氮原子一起形成5-或6-元未取代或取代的杂(二)环体系，该杂环体系选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氢吲哚、1,2,3,4-四氢喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉，其中
-取代的吡咯烷基，其可以被一个或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羟基-C1-4烷基、羟基和羧基，
-取代的哌啶基，其可以被一个、两个或三个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C1-4烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，其被R14、R15和R16取代，苯甲酰基、被卤素或羧基取代的苯甲酰基，
-取代的哌嗪基，其可以在2-、3-、5-或6-位被C1-4烷基取代，和由选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基和氨基甲酰基的取代基在4-位取代，
-由一个或两个相同或不同的C1-4烷基取代的取代吗啉代基，
-由一个或两个相同或不同的C1-4烷基或羧基取代的取代硫代吗啉代基，
-由羧基或由一个或两个相同或不同C1-4烷基在2-和/或3-位取代的，和可以由一个或两个相同或不同选自C1-4烷基、卤素和硝基在苯并部分取代的取代二氢吲哚-1-基，
-由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基和卤素的取代基取代的取代1,2,3,4-四氢喹啉，
-由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、羧基和苯基的取代基取代的取代1,2,3,4-四氢异喹啉，
R12是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧基、C1-4烷氧基羰基、R17取代的C1-4烷基、R14、R15和R16取代的苯基或-N(R18)R19，
R13是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素或三氟甲基，
R14是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷基氨基或硝基，
R15是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素或硝基，和
R16是羟基或三氟甲基，
R17是羟基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、吡啶基或-N(R18)R19，其中
R18是氢、C1-4烷基或-CO-R20和
R19是氢或C1-4烷基或其中
R18和R19和连接它们的氮原子一起形成哌啶子基或吗啉代基，
R20是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
X是氧、N-C1-4烷基、NH或S，
Y是氧、N-C1-4烷基、NH、S、1,4-亚哌嗪基或1,4-亚哌啶基，
Z是氧、N-C1-4烷基、NH或S或CO，
m是1-7，
n是0-4，
t是0、1或2和
u是0或1。
C1-4烷基代表1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例可以提及丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
C1-4烷氧基代表除氧原子外的上述C1-4烷基。实例可以提及甲氧基和乙氧基。
本发明中的卤素指溴、氯或氟。
C1-7亚烷基代表直链或支链的C1-7亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)、四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1,2-二甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1,1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2,2-二甲基亚乙基[-CH2C(CH3)2-]、亚异丙基[-C(CH3)2-]、1-甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH2]、五亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)、六亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)和七亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)。当t是1或t是0，同时u是1时，优选C2-7亚烷基。对于亚烷基A，优选亚乙基、亚丙基和亚丁基。
C2-7链烯基代表直链或支链的C2-7亚链烯基包括单-或多不饱和二价烃基。实例包括亚乙烯基(-CH=CH-)、1-亚丙烯基(-CH=CH-CH2-)、2-亚丁烯基(CH2-CH=CH-CH2-)和1,3-亚丁二烯基(-CH=CH-CH=CH-)。
C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
C3-7环烯基代表具有双键的上述C3-7环烷基。实例包括1,4-环己烯基。
亚苯基代表1,2-、1,3-和1,4-亚苯基，其中优选1,4-亚苯基。
C1-7烷基代表1-7个碳原子的直链或支链烷基。实例可以提及庚烷基、异庚烷基、(5-甲基己烷基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3,3-二甲基丁基)、戊基、异戊基-(3-甲基丁基)、新戊基(2,2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
完全或部分氟取代的C1-4烷基的实例是2,2,3,3,3-五氟丙基、全氟乙基和1,2,2-三氟乙基，特别是1,1,2,2-四氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基。
C2-7链烯基是指具有2-7个碳原子的直链或支链烯基。可以提及的例子是2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)和乙烯基。
单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基是由一个或两个相同或不同的上述那些C1-4烷基取代的氨基甲酰基。可以提及的实例是甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基和二甲基氨基甲酰基。
单-或双-C1-4烷基硫代氨基甲酰基是由一个或两个相同或不同的上述那些C1-4烷基取代的硫代氨基甲酰基(-CS-NH2)。可以提及实例是甲基硫代氨基甲酰基、异丙基硫代氨基甲酰基和二甲基硫代氨基甲酰基。
N-C1-4烷基-N'-氰基脒基的实例可以提及的为N-甲基N'-氰基咪基[-C(=NCN)-NH-CH3]。
1-N-C1-4烷基氨基-2-硝基乙烯基可以具体为1-N-甲基氨基-2-硝基乙烯基[-C(NHCH3)=CHNO2]。
-[Z-CnH2n]u-G典型基团，其中G=N-C1-4烷基-N'-氰基咪基、1-N-C1-4烷基氨基-2-硝基乙基或N-2-丙炔基-N'-氰基咪基，那些基团具体为Z是NH和n是0。在这方面，-[Z-CnH2n]u-G基团特别是指-NH-C(=NCN)NH-CH3、-NH-C(NHCH3)=CHNO2和-NH-C(=NCN)NH-CH2C≡CH。
C1-4烷氧基-C1-4烷基是指以上述C1-4烷氧基取代的上述C1-4烷基。实例可以是甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
C1-4烷氧基羰基是指羰基与上述C1-4烷氧基之一键合。实例可以是甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
除了氧原子，C1-4烷氧基羰基氧基含有上述C1-4烷基羰基之一。实例可提及乙酰氧基(CH3CO-O-)。
羟基C1-4烷基是指上述羟基取代的C1-4烷基。实例可提及羟甲基、2-羟乙基和3-羟丙基。
C3-7环烷基-C1-4烷基是指上述C3-7环烷基之一取代的上述C1-4烷基。实例可以是环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基是指被上述C1-4烷氧基羰基之一取代的上述C1-4烷基。实例可以是乙氧基羰基甲基(CH3CH2OC(O)CH2-)。
苯基-C1-4烷基是指被苯基取代的上述C1-4烷基。实例可以是苯乙基和苄基。
R17取代的C1-4烷基的实例可以是2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、羧甲基、2-羟乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、二甲氨基甲基和2-二甲氨基乙基，特别是吡啶-4-基甲基。
可能的-CmH2m-基团是直链或支链基团。实例可以是亚庚基、亚异庚基(2-甲基亚己基)、亚己基、亚异己基(2-甲基亚戊基)、亚新己基(2,2-二甲基亚丁基)、亚戊基、亚异戊基(3-甲基亚丁基)、亚新戊基(2,2-二甲基亚丙基)、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基和亚甲基。-CmH2m-基团优选亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
可能的-CnH2n-基团同样是直链或支链基团。实例可以是亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚丙基、亚异丙基、亚乙基和亚甲基。-CnH2n-基团优选亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)。
在一个实施方案中，n是0(u是1)，于是-CnH2n-是一个键和基团G与基团Z直接键合。此实施方案涉及其中G是氢或通过碳原子与Z键合的基团的那些化合物。
在另一实施方案中，t是0，因此Y-CmH2m的是一个键。
在另一实施方案中，u是0，因此Y-CnH2n的是一个键。
本领域的技术人员可以根据他/她的专业知识认识到X、A、Y、Z、G、m、n、t和u的某些连接和构象导致化学不稳定的化合物。这特别适用于那些其中两个杂原子(S、O或N)直接连接或仅被一个碳原子分开的那些化合物。因此，本发明的那些不包括上述那些构象的化合物，是优选的。
取代基R12和R13可以与环体系或二环体系G在任何可能的位置键合，取代的或未取代的环体系或二环体系G自身可以与分子的剩余部分在任何可能的位置连接。典型的G基团可以是未取代的或被R12和R13取代的：苯基、4-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶甲基苯基、3-羧甲基苯基、2-二甲基氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、吡咯-1-基、1-甲基吡咯-3-基、4,5-二甲基噁唑-2-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-羧甲基噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基四唑-5-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基、1-羧甲基四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、1-(2-羟乙基)四唑-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基、3-氨基-1,2,4-三唑-5-基、4-甲基-5-三氟甲基-1,2,4-三唑-3-基、4-氨基嘧啶-2-基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、2-甲基-3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、5-乙基-2-呋喃基、3-甲氧基-2-呋喃基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基、5-N-吗啉代甲基-2-呋喃基、5-甲氧基甲基-2-呋喃基、5-羟甲基-2-呋喃基、5-N-哌啶甲基-2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、5-氟-2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、3-氨基-2-噻吩基、3-胍基-2-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基、5-N-吗啉代甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-吡咯基、2,3-二甲基-1-吡咯基、1,5-二甲基-2-吡咯基、1-甲基-2-吡咯基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-氨基-4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-氨基-5-甲基-4-噻唑基、4-甲基-5-噻唑基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基、2-胍基-4-噻唑基、2-甲酰氨基-4-噻唑基、2-N-吗啉代甲基-4-噻唑基、4-甲基-5-噁唑基、3-胍基-1-吡唑基、3-胍基-4-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-甲基-4-咪唑基、5-甲基-4-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-甲基-5-硝基-1-咪唑基、4,5-二甲基-2-咪唑基、4-羟甲基-5-甲基-1-咪唑基、3-甲基-1-吡唑基、5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基、4-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-氯-4-嘧啶基、5-氯-2,6-二甲基-4-嘧啶基、2-硝基-1-咪唑基、3,4-二甲氧基吡啶基、1H-苯并咪唑-2-基、6-咪唑并[1,2-b]哒嗪基和3-硝基-6-咪唑并[1,2-b]哒嗪基。
被R14、R15和R16取代的典型的苯基，是3,4-二羟基、3-羟基-4-甲氧基、3,4-二甲氧基、2-甲氧基、2-乙氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、3,4-二羟基、4-乙酰基、4-氟、4-氯、2-氯、3-氯、3,4-二氯、3-三氟甲基、2-三氟甲基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2,3-二甲基、2,4-二甲基、3,4-二甲基、2,5-二甲基、4-硝基、2,6-二硝基-4-三氟甲基和5-氯-2-甲氨基苯基。
取代的吡咯烷基的实例是2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-甲氧基羰基吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2,5-二甲基吡咯烷基、2-羧基吡咯烷基、4-羟基-2-甲氧基羰基吡咯烷基、4-羟基-2-乙氧基羰基吡咯烷基、2-(2-羟基乙基)吡咯烷基、4-羟基-2-羧基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基和4-乙酰氧基-2-羧基吡咯烷基。
取代的哌啶基的实例是2-羧基哌啶基、2-正丙基哌啶基、5-乙基-2-甲基哌啶基、4-羟甲基-4-苯基哌啶基、4-正丙基哌啶基、4-(3-苯基丙基)哌啶基、2,6-二甲基哌啶基、4-苯基-4-丙氧基羰基-哌啶基、4-乙氧基羰基-4-苯基哌啶基、4-羧基-4-苯基哌啶基、4-羧基哌啶基、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶基、4-(4-氯苯甲酰基)哌啶基、2,3-二羧基哌啶基、2,4-二羧基哌啶基、2,6-二羧基哌啶基、2-乙氧基羰基哌啶基、2-甲基哌啶基、2,6-二甲基哌啶基、2-羟基甲基哌啶基、2-乙基哌啶基、2-(2-羟乙基)哌啶基、3-乙氧基羰基哌啶基和4-苄基哌啶基。
取代的哌嗪基的实例是4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-(2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪基、4-(2-氯-苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、3-甲基-4-(4-氯苯基)哌嗪基、3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、3-甲基-4(4-甲基苯基)哌嗪基、4-(2,4-二甲基苯基)-哌嗪基、4-(3,4-二氯苯基)哌嗪基、4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪基、3-甲基-4-苯基-哌嗪基、3-甲基-4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-丙基哌嗪基、4-(3-甲基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲基苯基)哌嗪基、4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、4-环丁基哌嗪基、4-环戊基哌嗪基、4-环己基哌嗪基、4-环庚基哌嗪基、4-正丁基哌嗪基、4-异丁基哌嗪基、4-叔丁基哌嗪基、4-(1-苯基乙基)哌嗪基、4-乙氧基羰基甲基哌嗪基、4-(2-苯基乙基)哌嗪基、4-(2-环己基乙基)哌嗪基、4-(2-羟基苯基)哌嗪基、4-(3,4-二甲氧基苯基)-哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、3-甲基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-羟基苯基)哌嗪基、3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪基、4-(3-羟基苯基)哌嗪基、4-(2,6-二硝基-4-三氟甲基苯基)哌嗪基、4-(4-硝基苯基)哌嗪基、4-(4-乙酰基苯基)哌嗪基、4-(2-氯-5-噻吩基甲基)哌嗪基和4-[2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]哌嗪基。
取代的吗啉代基的实例是3,5-二甲基吗啉代基。
取代的硫代吗啉代基的实例是2-羧基硫代吗啉代基。
取代的二氢吲哚-1-基的实例是2-羧基-1-二氢吲哚基、6-氟-1-二氢吲哚基、5-溴-1-二氢吲哚基、2,7-二甲基-1-二氢吲哚基、2-甲基-1-二氢吲哚基、5-溴-7-硝基-1-二氢吲哚基、5-硝基-1-二氢吲哚基、2,3-二甲基-1-二氢吲哚基和6-硝基-1-二氢吲哚基。
取代的1,2,3,4-四氢喹啉基的实例是2-乙氧基羰基-1,2,3,4-四氢-1-喹啉基、2-甲基-1,2,3,4-四氢-1-喹啉基、6-甲基-1,2,3,4-四氢-1-喹啉基、6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1-喹啉基、4-甲基-1,2,3,4-四氢-1-喹啉基和2-氟-6-甲基-1,2,3,4-四氢-1-喹啉基。
取代的1,2,3,4-四氢异喹啉的实例是3-羧基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基。
嘧啶-4-基的实例是2,6-二甲基嘧啶-4-基、2,6-二氯嘧啶-4-基、2-氯-5-氟嘧啶-4-基和5-氯嘧啶-4-基和特别是5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基。
通式Ⅰ的适合的盐，根据取代可以为酸加成盐或与碱生成的盐。可以特别提及制药惯用的无机或有机酸和碱的可药用盐。那些一方面适合水溶性和水不溶性的酸加成盐例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中在盐制剂中可用的酸，根据其是一元或多元酸和所要的盐可以是等摩尔当量比例的或不同比例的。
另一方面，与碱生成的盐也是适合的。与碱生成的盐的实例是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍盐，其中碱以等摩尔当量或不同摩尔当量使用。
可以最初获得的药物可接受的盐，例如在工业规模上按本发明化合物的制备方法获得的产物，通过本领域的技术人员已知的方法转变成药物可接受的盐。
本领域的技术人员知道本发明化合物及其盐，如果被分离，例如以结晶形式，可以含变化量的溶剂。因此，本发明也包括所有溶剂化物和特别是通式Ⅰ化合物的所有水合物，和所有通式Ⅰ化合物的盐的溶剂化物和特别是水合物。
本发明的一个实施方案(实施方案a)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是O(氧)和Y是S,t是1和u是0。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S和Y是S,t是1和u是0。
本发明的另一个实施方案(实施方案C)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S和Y是1,4-哌嗪亚基，t是1和u是0。
本发明的另一个实施方案(实施方案d)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C1-7亚烷基，X是S和t和u是0。
本发明的另一个实施方案(实施方案e)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S和Z是S,n和t是0和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案f)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S和Y是1,4-哌嗪亚基，t是1和u是0和G是通式Ⅰ的化合物与A键合的部分(包括S和通过S)。
本发明的另一个实施方案(实施方案g)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C1-7亚烷基，X是O(氧)和t和u是0。
本发明的另一个实施方案(实施方案h)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是O(氧)和Y是1,4-哌嗪基，t是1和u是0。
本发明的另一个实施方案(实施方案i)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S和Z是NH,n和t是0和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案j)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是O(氧)和Z是S,n和t是0和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案k)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C1-7亚烷基、C2-7亚链烯基、C3-7亚环烷基或亚苯基，t和u是0和G是氢。
本发明的另一个实施方案(实施方案1)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是N-C1-4烷基和Y是S,t是1和u是0。
本发明的另一个实施方案(实施方案m)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S,Y是O(氧)和Z是O(氧)，t和u是1,m是2-7,n是0和G是完全或部分被氟取代的C1-4烷基。
本发明的另一个实施方案(实施方案n)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是N-C1-4烷基和Z是O(氧)，t和n是0和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案o)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是N-C1-4烷基和Z是S,t和n是0和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案p)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S和Z是O(氧)，t和n是0和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案q)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是N-C1-4烷基和Z是O(氧)，t和n是0和u是1和G是氢。
本发明的另一个实施方案(实施方案r)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是N-C1-4烷基和t和u是0。
本发明的另一个实施方案(实施方案s)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是O(氧)，Y是O(氧)，Z是S和t和和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案t)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S,Y是S,Z是O(氧)和t和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案u)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是O(氧)，Y是S,Z是O(氧)和t和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案v)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S,Y是S,Z是S和t和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案w)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S,Y是O(氧)，Z是S和t和u是1。
本发明的另一个实施方案(实施方案x)涉及通式Ⅰ的化合物，其中A是C2-7亚烷基，X是S,Y是O(氧)，t是1和u是0。
实施方案l、n、o、q和r的化合物，其中R7是卤素(特别是氯)的化合物是特别有价值的。
实施方案e、i、j、n、o和p的化合物，其中G是3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基的化合物是特别有价值的。
本发明的一组化合物，是其中G是羟基或噁唑烷酮或是吡喃葡糖苷基和/或R17代表吡啶基和/或t是2的化合物。
本发明的另一组化合物，是其中G是除羟基、噁唑烷酮和除吡喃葡糖苷基以外的基团，R17是除吡啶基以外的基团，和t不是2的化合物。
特别强调的本发明化合物是如下的通式Ⅰ的化合物和它们的盐，其中：
R1、R2和R3可以相同或不同，并且是氢、C1-4烷基或氯，
R4是氢，
R5是氢，
R6是氢，
R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
R8是氢，
R9是氢，
A是C1-7亚烷基，
G是氢、羟基、完全或部分被氟取代的C1-4烷基、-N(R10)R11，上述通式Ⅰ化合物与A键合的部分(包括和借助X)，吡喃葡糖苷基或未取代的或通过R12和R13取代的环体系或二环体系，并选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁唑啉、噁唑烷酮、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑1-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、卤代嘧啶、哌啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉和咪唑并哒嗪，其中
R10和R11一起和连接它们的氮原子一起形成5-或6-元未取代或取代的杂(二)环体系，其中杂环体系选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氢吲哚、1,2,3,4-四氢喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉，其中
-取代的吡咯烷基可以被一个或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、羟基-C1-4烷基、羟基和羧基，
-取代的哌啶基可以被一个、两个或三个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C1-4烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，该苯基被R14、R15和R16取代，苯甲酰基、被卤素或羧基取代的苯甲酰基，
-取代的哌嗪基可以在2-、3-、5-或6-位被C1-4烷基取代，和由选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基和氨基甲酰基在4-位取代，
-由一个或两个相同或不同的C1-4烷基取代的吗啉代基，
-由一个或两个相同或不同的C1-4烷基或羧基取代的硫代吗啉代基，
-由羧基或由一个或两个相同或不同C1-4烷基在2-和/或3-位取代的二氢吲哚-1-基，可以由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、卤素和硝基的取代基在苯环部分上取代，
-由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基和卤素的取代基取代的1,2,3,4-四氢喹啉，
-由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、羧基和苯基的取代基取代的1,2,3,4-四氢异喹啉，
R12是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧基、C1-4烷氧基羰基、R17取代的C1-4烷基、R14、R15和R16或-N(R18)R19取代的苯基，
R13是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素或三氟甲基，
R14是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷基氨基或硝基，
R15是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素或硝基，和
R16是氢或三氟甲基，
R17是羟基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、吡啶基或-N(R18)R19，其中
R18是氢、C1-4烷基或-CO-R20和
R19是氢或C1-4烷基或其中
R18和R19一起和连接它们的氮原子一起形成哌啶子基或吗啉代基，
R20是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
X是O(氧)、N-C1-4烷基、NH或S，
Y是O(氧)、N-C1-4烷基、NH、S或1,4-亚哌嗪基，
Z是O(氧)、N-C1-4烷基、NH或S，
m是1-7，
n是0-4，
t是0、1或2和
u是0或1。
本发明化合物特别重点的通式Ⅰ的化合物和它们的盐是其中
R1是氢或C1-4烷基，
R2是氢或C1-4烷基，
R3是卤素，
R4是氢，
R5是氢，
R6是氢，
R7是C1-4烷基或卤素，
R8是氢，
R9是氢，
A是C1-7亚烷基，
G是氢、羟基、完全或部分被氟取代的C1-4烷基、-N(R10)R11，吡喃葡糖苷基或未取代的或由R12和R13取代的环体系，R12和R13选自苯、呋喃、噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷酮、噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、卤代嘧啶、哌啶、咪唑并哒嗪，其中
R10和R11一起和连接它们的氮原子一起形成5-或6-元未取代的或取代的杂(二)环体系，其中杂环体系选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、1,2,3,4-四氢喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉，其中
-取代的哌嗪子基可以由选自C1-4烷基和氨基甲酰基在4-位取代，
R12是氢、C1-4烷基、羟基、卤素、硝基、羧基，R14、R15和R16取代的苯基，R17取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基，
R13是氢或C1-4烷基，
R14是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基，
R15是氢，和
R16是氢，
R17是吡啶基，
X是O(氧)、N-C1-4烷基或S，
Y是O(氧)、S或1,4-亚哌嗪基，
Z是O(氧)、NH或S，
m是1-4，
n是0-2，
t是0、1或2和
u是0或1。
本发明化合物优选的通式Ⅰ的化合物和它们的盐是，其中
R1是氢或C1-4烷基，
R2是氢或C1-4烷基，
R3是氯，
R4是氢，
R5是氢，
R6是氢，
R7是C1-4烷基或氯，
R8是氢，
R9是氢，
A是C1-4亚烷基，
G是氢、完全或部分被氟取代的C1-4烷基、-N(R10)R11或未取代的或由R12和R13取代的环体系，R12和R13选自呋喃、噻吩、噁唑啉、噁唑烷酮、咪唑、吡啶、嘧啶、卤代嘧啶和哌啶基，其中
R10和R11一起和连接它们的氮原子一起形成哌嗪或1,2,3,4-四氢异喹啉基，
R12是氢、C1-4烷基、硝基，R14、R15和R16取代的苯基或R17取代的C1-4烷基，
R13是氢或C1-4烷基，
R14是氢或C1-4烷氧基，
R15是氢，和
R16是氢，
R17是吡啶基，
X是O(氧)、N-C1-4烷基或S，
Y是O(氧)、S或1,4-亚哌嗪基，
Z是O(氧)、NH或S，
m是1-4，
n是0-2，
t是0或1和
u是0或1。
本发明优选的实施方案是实施方案a-x，其中的取代基和符号与本发明优选化合物中的定义相同。
本发明典型化合物列于下表：
表1
实施方案a中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和以下另外一些取代基和符号的含义：A           m    G-(CH2)2-    2    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)2-    3    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)2-    4    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)3-    2    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)3-    3    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)3-    4    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)4-    2    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)4-    3    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)4-    4    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)5-    2    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)5-    3    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)6-    2    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)2-    1    4-吡啶基-(CH2)2-    2    4-吡啶基-(CH2)2-    3    4-吡啶基-(CH2)2-    4    4-吡啶基-(CH2)3-    1    4-吡啶基 A           m    G-(CH2)3-    2    4-吡啶基-(CH2)3-    3    4-吡啶基-(CH2)3-    4    4-吡啶基-(CH2)4-    1    4-吡啶基-(CH2)4-    2    4-吡啶基-(CH2)4-    3    4-吡啶基-(CH2)4-    4    4-吡啶基-(CH2)5-    1    4-吡啶基-(CH2)5-    2    4-吡啶基-(CH2)5-    3    4-吡啶基-(CH2)6-    1    4-吡啶基-(CH2)6-    2    4-吡啶基-(CH2)2-    1    2-嘧啶基-(CH2)2-    2    2-嘧啶基-(CH2)2-    3    2-嘧啶基-(CH2)2-    4    2-嘧啶基-(CH2)3-    1    2-嘧啶基-(CH2)3-    2    2-嘧啶基-(CH2)3-    3    2-嘧啶基-(CH2)3-    4    2-嘧啶基-(CH2)4-    1    2-嘧啶基-(CH2)4-    2    2-嘧啶基-(CH2)4-    3    2-嘧啶基-(CH2)4-    4    2-嘧啶基-(CH2)5-    1    2-嘧啶基-(CH2)5-    2    2-嘧啶基-(CH2)5-    3    2-嘧啶基-(CH2)6-    1    2-嘧啶基-(CH2)6-    2    2-嘧啶基
表2
实施方案b中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表3
实施方案c中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表4
实施方案h中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表5
实施方案Ⅰ中的通式l化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表6
实施方案d中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号的含义如下表：A           G-(CH2)2-    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)3-    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)4-    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)5-    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-(CH2)6-    2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-CH2-        4-吡啶基-(CH2)2-    4-吡啶基-(CH2)3-    4-吡啶基-(CH2)4-    4-吡啶基-(CH2)5-    4-吡啶基-(CH2)6-    4-吡啶基-CH2-        2-嘧啶基-(CH2)2-    2-嘧啶基-(CH2)3-    2-嘧啶基-(CH2)4-    2-嘧啶基-(CH2)5-    2-嘧啶基-(CH2)6-    2-嘧啶基
表7
实施方案g中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号A、G的含义如表6所示。
表8
实施方案e中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号的含义如下表：A           G-(CH2)2-    4-吡啶基-(CH2)3-    4-吡啶基-(CH2)4-    4-吡啶基-(CH2)5-    4-吡啶基-(CH2)6-    4-吡啶基-(CH2)2-    2-嘧啶基-(CH2)3-    2-嘧啶基-(CH2)4-    2-嘧啶基-(CH2)5-    2-嘧啶基-(CH2)6-    2-嘧啶基-(CH2)2-    3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-(CH2)3-    3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-(CH2)4-    3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-(CH2)5-    3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-(CH2)6-    3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基
表9
实施方案i中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号A、G的含义如表8所示。
表10
实施方案j中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和A、G符号的含义如表8所示。
表11
实施方案n中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=Cl)和另外的取代基和A、G符号的含义如表8所示。
表12
实施方案o中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=Cl)和另外的取代基和A、G符号的含义如表8所示。
表13
实施方案p中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和A、G符号的含义如表8所示。
表14
实施方案m中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号的含义如下表：A           m    G-(CH2)2-    2    2,2,2-三氟乙基-(CH2)2-    3    2,2,2-三氟乙基-(CH2)2-    4    2,2,2-三氟乙基-(CH2)3-    2    2,2,2-三氟乙基-(CH2)3-    3    2,2,2-三氟乙基-(CH2)3-    4    2,2,2-三氟乙基-(CH2)4-    2    2,2,2-三氟乙基-(CH2)4-    3    2,2,2-三氟乙基-(CH2)4-    4    2,2,2-三氟乙基-(CH2)5-    1    2,2,2-三氟乙基-(CH2)5-    2    2,2,2-三氟乙基-(CH2)5-    3    2,2,2-三氟乙基-(CH2)6-    1    2,2,2-三氟乙基-(CH2)5-    2    2,2,2-三氟乙基-(CH2)2-    2    三氟甲基-(CH2)2-    3    三氟甲基-(CH2)2-    4    三氟甲基-(CH2)3-    2    三氟甲基-(CH2)3     3    三氟甲基-(CH2)3     4    三氟甲基-(CH2)4-    2    三氟甲基-(CH2)4-    3    三氟甲基-(CH2)4-    4    三氟甲基-(CH2)5-    2    三氟甲基-(CH2)5-    3    三氟甲基-(CH2)6-    2    三氟甲基-(CH2)2-    2    二氟甲基-(CH2)2-    3    二氟甲基-(CH2)2-    4    二氟甲基-(CH2)3-    2    二氟甲基-(CH2)3-    3    二氟甲基-(CH2)3-    4    二氟甲基-(CH2)4-    2    二氟甲基-(CH2)4-    3    二氟甲基-(CH2)4-    4    二氟甲基-(CH2)5-    2    二氟甲基-(CH2)5-    3    二氟甲基-(CH2)6-    2    二氟甲基
表15
实施方案q中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H)和另外的取代基和符号的含义如下表：A           R7-(CH2)2-    CH3-(CH2)3-    CH3-(CH2)4-    CH3-(CH2)5-    CH3-(CH2)6-    CH3-(CH2)2-    Cl-(CH2)3-    Cl-(CH2)4-    Cl-(CH2)5-    Cl-(CH2)6-    Cl
表16
实施方案r中的通式Ⅰ化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H)和另外的取代基和符号的含义如下表：A           R7     G-(CH2)2-    CH3   1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)3-    CH3   1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)4-    CH3   1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)5-    CH3   1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)6-    CH3   1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)2-    Cl     1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)3-    Cl     1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)4-    Cl     1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)5-    Cl     1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)6-    Cl     1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)2     CH3   6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)3-    CH3   6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)4-    CH3   6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)5-    CH3   6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)5-    CH3   6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)2-    Cl     6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)3-    Cl     6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢并喹啉-2-基-(CH2)4-    Cl     6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)5-    Cl     6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-(CH2)6-    Cl     6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基
表17
实施方案s中的通式1化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3、n=2)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表18
实施方案t中的通式l化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3、n=2)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表19
实施方案u中的通式1化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3、n=2)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表20
实施方案v中的通式l化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3、n=2)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表21
实施方案w中的通式l化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3、n=2)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
表22
实施方案x中的通式1化合物(见上)(R1=CH3、R2=CH3、R3=Cl、R4、R5、R6、R8和R9=H、R7=CH3)和另外的取代基和符号A、m和G的含义如表1所示。
本发明的典型化合物包括表1-22中提及的化合物的盐。
本发明通式Ⅰ的化合物可以通过各种方法制备。原则上，通式Ⅰ的化合物可以通过已知的方法，将通式Ⅱ的氨基嘧啶与通式Ⅲ的2-卤代甲基吡啶(式中Hal=卤素，特别是氯)反应制备。
Figure A9980653000341
如果合适，在适当地取代的2-卤代甲基吡啶与氨基嘧啶Ⅱ反应后，将基团-X-A-[Y-CmH2m]t-[Z-CnH2n]u-G完全地或部分地导入吡啶的4-位。该方法中可以获得的本发明化合物示于以下实施例的典型形式中。
通式Ⅱ化合物是已知的或可以通过已知化合物类似的方法制备。
通式Ⅲ的化合物也是已知的(见例如在“发明领域”部分记载的国际专利申请)或所述国际专利申请中叙述的完全或部分导入基团-X-A-[Y-CmH2m]t-[Z-CnH2n]u-G的方法。
以下实施例更具体地解释本发明，但不限制本发明。典型的最终产物和这些化合物的盐优选作为本发明的主题。本发明化合物和起始物可以通过实施例中描述的类似方法制备。缩写m.p.是熔点，cone.是“浓缩”，h是“小时”。
实施例最终产物
1．(3-氯-4-{[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]甲氨基}吡啶-2-基甲基)-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
将0.55g(1.47mmo1){3-氯-4-[(2-氯乙基)甲氨基]吡啶-2-基甲基}-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺和0.2g(1.5mmol)1,2,3,4-四氢异喹啉溶解在2ml正丁醇中，并在120℃搅拌48小时。将混合物浓缩并转移至20ml半饱和的碳酸氢钠溶液和20ml乙酸乙酯中。以3×20ml的乙酸乙酯萃取水相。以硫酸镁干燥有机萃取液和浓缩，得到0.19g(27％)标题化合物，熔点81-93℃。
2．2-({3-氯-2-[(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]吡啶-4-基}甲基氨基)乙醇
在氮气气氛下，将2.2g(13.9mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶溶解在20ml二甲基甲酰胺中，并在激烈搅拌下，分次加入1.8g氢化钠(60％浓度的悬浮液)。将此悬浮液在室温下另外搅拌0.5小时。然后在0.5小时中，滴加入3.3g(14.0mmol)2-[(3-氯-2-氯甲基吡啶-4-基)甲氨基]乙醇的二甲基甲酰胺溶液(10ml)，并将此混合物在室温下再搅拌0.5小时。将此混合物冷却至0℃并在激烈搅拌下以水(200ml)小心处理。然后以3×50ml乙酸乙酯萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯=4∶1)。Rf=0.3的馏分浓缩，得到1.1g(22％)标题化合物，为无色固体，熔点162-165℃。
3．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基磺酰基(sulfanyl))-丙基磺酰基]吡啶-2-基甲基}胺盐酸盐
将0.9g(2.0mmol)2-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]-3-甲基吡啶-4-基磺酰基}丙基)异硫脲和0.42g(3.0mmol)碳酸钾悬浮于15ml乙醇中，滴加入在8ml乙醇中的0.43g(2.1mmol)ω-溴苯乙酮溶液。将此混合物在室温搅拌3天。然后将此混合物加到100ml水中，并以3×40ml乙酸乙酯萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇=20∶1+3％胺)。Rf=0.49的馏分浓缩。以异丙基醚搅拌萃取残余物。过滤后，得到0.14g(14％)标题化合物，为无色固体，熔点188-190℃。
4．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙基}吡啶-2-基甲基)胺盐酸盐
在氮气气氛下，将0.28g氢化钠(60％浓度悬浮液)悬浮在8ml二甲基甲酰胺中。然后在0.5小时中室温下，激烈搅拌下，滴加入0.62g(3.93mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。将此悬浮液在室温下再搅拌0.5小时。然后在0.5小时中，滴加入0.84g(2.44mmol)2-氯甲基-3-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基}吡啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，并将此混合物在室温下另外搅拌0.5小时。将此混合物冷却至0℃并在激烈搅拌下以水(10ml)小心处理。然后以3×20ml乙酸乙酯萃取。以20ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂∶甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。Rf=0.31的馏分浓缩并将残余物溶解在异丙醇中。然后以乙醚氯化氢溶液沉淀。过滤后，浓缩滤液，得到0.5g(41％)标题化合物，为无色固体，熔点235-241℃(分解)。
5．5-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]-3-甲基吡啶-4-基磺酰基}丙基磺酰基甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮
将4.5g(11.32mmol)5-[3-(2-氯甲基-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-甲基-恶唑烷-2-酮盐酸盐溶解在30ml水和以30ml二氯甲烷处理。激烈搅拌下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为8。分离有机相。以30ml二氯甲烷再萃取水相。以硫酸镁干燥合并的有机相并浓缩，将残余物转移至10ml二甲基甲酰胺中。在20分钟内，将此溶液滴加到预先制备的在35ml二甲基甲酰胺中的2.73g(16.98mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶和0.5g(12.45mmol)氢化钠(60％浓度在石蜡中)溶液。将此混合物在室温下搅拌20小时。在高真空下汽提二甲基甲酰胺并将残余物转移至100ml水中。以3×25ml二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以乙酸乙酯/甲醇=15/1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到3.13g(57％)标题化合物，为结晶固体，熔点121℃。
6．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁氧基]吡啶-2-基甲基}胺
将在30ml乙腈中的1.2g(3.24mmol)[4-(4-氯丁氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺与0.41g(3.57mmol)2-巯基-嘧啶和0.67g(6.48mmol)碳酸钠回流5小时。真空汽提乙腈和将残余物转移至70ml水中。以二氯甲烷(3×30ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到1.25g(87％)标题化合物，为晶型固体，熔点112-114℃。
7．{4-[3-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)丙基磺酰基]-3-甲基吡啶-2-基-甲基}-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4基)胺
将30g(104.28mmol)2-氯甲基-4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶盐酸盐溶解在100ml水中，并在搅拌下，以饱和碳酸氢钠溶液处理。混合物以二氯甲烷(3×50ml)萃取。硫酸镁干燥合并的有机相和浓缩。将残余物溶解在15ml无水DMF中，并滴加入预先制备的在100ml无水DMF中的20.12g(125.13mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶和4.6g(114.71mmol)氢化钠(60％浓度在石蜡中)溶液。将此混合物在室温下搅拌20小时。真空汽提DMF，残余物转移至150ml水中，以二氯甲烷(3×50ml)萃取溶液。以水洗涤合并的有机相两次和浓缩。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.6/0.4/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到7.82g(14％)标题化合物，为晶型固体，熔点170-174℃。
8．(5-氯嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(吡啶-4-基甲基磺酰基)丙基磺酰基]-吡啶-2-基甲基}胺
将1.2g(3.49mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯嘧啶-4-基)胺和1.26g(5.24mmol)2-吡啶-4-基甲基异硫脲鎓氯化物悬浮于30ml乙醇中。在20分钟内，滴加入2.33ml(13.96mmol)6N NaOH水溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃加热2小时。冷却后，以100ml水稀释和用二氯甲烷(4×30ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.6/0.4/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到1.18g(78％)标题化合物，为晶型固体，熔点148-149℃。
9．(5-氯嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基-磺酰基]丙基磺酰基}-吡啶-2-基甲基)胺
将1.2g(3.49mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯嘧啶-4-基)胺和1.39g(5.24mmol)2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基]异硫脲鎓氯化物悬浮于30ml乙醇中。在20分钟内，滴加入1.75ml(10.47mmol)6N NaOH水溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃加热5小时。冷却后，以l00ml水稀释和用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.6/0.4/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到0.81g(47％)标题化合物，为晶型固体，熔点119-121℃。
10．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基磺酰基]-吡啶-2-基甲基}胺
将在30ml乙腈中的1g(2.69mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)胺与0.34g(2.96mmol)2-巯基嘧啶和0.57g(5.38mmol)碳酸钠一起回流4小时。真空汽提乙腈并将残余物转移至75ml水中。用二氯甲烷/甲醇=10/1(3×25ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以二氯甲烷/甲醇/三乙胺=10/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到1.04g(87％)标题化合物，为晶型固体，熔点158-159℃。
11．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[4-(4-吡啶-4-基甲基哌嗪-1-基)丁氧基]吡啶-2-基甲基}胺
将在30ml丙酮中的1.5g(3.58mmol)(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-哌嗪-1-基丁氧基)吡啶-2-基甲基]胺与0.84g(5.12mmol)4-氯甲基吡啶盐酸盐、1.14g(10.74mmol)碳酸钠和催化量的碘化钠混合回流6小时。真空汽提丙酮和将残余物转移至100ml水中。以二氯甲烷/甲醇=10/1(4×25ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以二氯甲烷/甲醇/三乙胺=10/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到1.34g(73％)标题化合物，为晶型固体，熔点157-158℃。
12．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[4-(4-吡啶-4-基甲基哌嗪-1-基)丁基磺酰基]吡啶-2-基甲基}胺
将在30ml丙酮中的1g(2.29mmol)(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-哌嗪-1-基丁基磺酰基)吡啶-2-基甲基]胺与0.41g(2.41mmol)4-氯甲基吡啶盐酸盐、0.73g(6.87mmol)碳酸钠和催化量的碘化钠混合回流5小时。真空汽提丙酮和将残余物转移至100ml水中。以二氯甲烷/甲醇=10/1(4×25ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以二氯甲烷/甲醇/三乙胺=10/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到0.96g(80％)标题化合物，为晶型固体，熔点139-140℃。
13．1,4-双{4-[(3-甲基-4-基磺酰基吡啶-2-基甲基)-5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基]丁基}哌嗪
将在30ml乙腈中的2.25g(5.84mmol)[4-(4-氯丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)胺与0.51g(5.84mmol)哌嗪、1.24g(11.67mmol)碳酸钠和催化量的碘化钠混合回流10天。然后将此混合物在室温下搅拌2天。真空中汽提乙腈并将残余物转移至150ml水中。用二氯甲烷/甲醇=15/1(3×50ml)萃取。以水洗涤合并的有机相两次和浓缩。残余物通过硅胶色谱，以氯仿/甲醇/胺=10/2/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到0.84g(55％)标题化合物，为晶型固体，熔点188-190℃。
14．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-哌嗪-1-基丁氧基)吡啶-2-基甲基]胺
将在100ml乙腈中的5g(13.53mmol)[4-(4-氯丁氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺与7.0g(81.23mmol)哌嗪、4.30g(40.59mmol)碳酸钠和催化量的碘化钠混合回流72小时。然后将此混合物在室温下搅拌2天。真空中汽提乙腈并将残余物转移至150ml水中。用二氯甲烷/甲醇=10/1(5×50ml)萃取。以水洗涤合并的有机相两次和浓缩。残余物通过硅胶色谱，以二氯甲烷/甲醇/三乙胺=10/2/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到3.4g(60％)标题化合物，为晶型固体，熔点140-144℃。
15．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-丁氧基]吡啶-2-基甲基}胺
将1.5g(4.06mmol)[4-(4-氯丁氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺与1.46g(6.09mmol)2-吡啶-4-基甲基异硫脲鎓氯化物悬浮于30ml乙醇中。在30分钟内，滴加入2.53ml(15.18mmol)6N NaOH水溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃加热5小时。冷却后，以100ml水稀释和用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。以水洗涤合并的有机相一次并浓缩。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到1.15g(62％)标题化合物，为晶型固体，熔点90-92℃。
16．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-乙基磺酰基]丁氧基}吡啶-2-基甲基)胺
将1.5g(4.06mmol)[4-(4-氯丁氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺与2.02g(7.60mmol)2-[2[(2-甲基-5-硝基咪唑-1基)乙基]异硫脲鎓氯化物悬浮于30ml乙醇中。在30分钟内，滴加入2.53ml(15.18mmol)6N NaOH水溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃加热5小时。冷却后，以100ml水稀释和用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。以水洗涤合并的有机相一次并浓缩。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到1.06g(50％)标题化合物，为晶型固体，熔点114-117℃。
17．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-哌嗪-1-基丁基磺酰基)吡啶-2-基甲基]胺
将在100ml乙腈中的5g(12.97mmol)[4-(4-氯丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)胺与6.84g(77.84mmol)哌嗪、4.12g(38.91mmol)碳酸钠和催化量的碘化钠混合回流18小时。真空中汽提乙腈并将残余物转移至100ml水中。用氯仿/甲醇=10/1(5×30ml)萃取。以水洗涤合并的有机相和浓缩。残余物通过硅胶色谱，以氯仿/甲醇/三乙胺=10/2/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到3.81g(68％)标题化合物，为晶型固体，熔点143-145℃。
18．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-氯-4-(甲基-{3-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基磺酰基]丙基}氨基)吡啶-2-基甲基]胺
在氮气气氛下，0.5小时内，将0.5ml(3.0mmol)6N氢氧化钠溶液滴加到0.39g(1.0mmol){3-氯-4-[(3-氯丙基)甲基氨基]吡啶-2-基甲基}-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺和0.5g(1.8mmol)2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基]异硫脲盐酸盐的乙醇(20ml)悬浮液中。将此悬浮液在60℃搅拌1小时，然后浓缩。将残余物转移至70ml水和50ml乙酸乙酯中。以3×30ml乙酸乙酯萃取水相。以20ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂∶甲苯/二噁烷=2∶1)。Rf=0.49的馏分浓缩，得到0.3g(49％)标题化合物，为无色固体，熔点123-126℃。
19．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-乙基磺酰基]丁基磺酰基}吡啶-2-基甲基)胺
将1.0g(2.32mmol)[4-(4-溴丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺和0.92g(3.48mmol)2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基]异硫脲鎓氯化物悬浮于20ml乙醇中。在30分钟内，滴加入1.54ml(9.24mmol)的6N NaOH水溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃加热3小时。冷却后，以80ml水稀释和以乙酸乙酯(3×30ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.6/0.4/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到0.56g(45％)标题化合物，为晶型固体，熔点142-144℃。
20．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[4-(吡啶-4-基甲基磺酰基)丁基磺酰基]吡啶-2-基甲基}胺
将1.0g(2.32mmol)[4-(4-溴丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺和0.84g(3.49mmol)2-吡啶-4-基甲基异硫脲鎓氯化物悬浮于20ml乙醇中。在30分钟内，滴加入1.54ml(9.24mmol)的6N NaOH水溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃加热3小时。冷却后，以80ml水稀释和以二氯甲烷(3×25ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到1.09g(99％)标题化合物，为晶型固体，熔点104-106℃。
21．5-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]-3-甲基吡啶-4-基磺酰基}-丙基磺酰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-噁唑烷-2-酮半富马酸盐
在氮气气氛下，将0.21g(1.3mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶溶解在10ml二甲基甲酰胺中，并在激烈搅拌下分批加入0.05g氢化钠(80％浓度悬浮液)。然后在室温下搅拌此悬浮液1小时。然后在0.5小时内，滴加入0.59g(1.3mmol)5-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，并将此混合物在室温下搅拌过夜。将此混合物冷却至0℃并在激烈搅拌下以50ml水小心处理。然后以乙酸乙酯(3×50ml)萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：乙酸乙酯)。将得到的油状残余物溶解在10ml热甲醇中，并滴加入0.14g(1.2mmol)富马酸的甲醇(5ml)溶液。过滤后，干燥沉淀，得到0.49g(56％)标题化合物，熔点161-164℃。
22．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(1-甲基哌啶-3-基甲基-磺酰基)丙基磺酰基]吡啶-2-基甲基}胺
将5g(14mmol)2-氯甲基-3-甲基-4-[3-(1-甲基哌啶-3-基甲基磺酰基)丙基磺酰基]吡啶盐酸盐溶解在大约50ml二氯甲烷中，并加入饱和的碳酸氢钠水溶液释放出游离碱。分离出有机相并浓缩。将残余物转移至75ml乙腈中，并以2.43g(15.4mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶处理。将此混合物回流20小时。真空汽提乙腈和将残余物转移至250ml水中。用饱和碳酸钠溶液调节至pH8。乙酸乙酯(4×50ml)萃取混合物。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以乙酸异丙酯/甲醇/浓氨=6/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到2.62g(40％)标题化合物，为晶型固体，熔点92-94℃。
23．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(4-吡啶-4-基甲基哌嗪-1基)丙基磺酰基]吡啶-2-基甲基}胺盐酸盐
将1g(2.37mmol)(5-氯2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基丙基磺酰基)吡啶-2-基甲基]胺与0.4g(2.37mmol)4-氯甲基吡啶盐酸盐、0.75g(7.11mmol)碳酸钠和催化量的碘化钠在60ml丙酮中回流20小时。真空汽提丙酮和将残余物转移至100ml水中。二氯甲烷(3×25ml)萃取混合物。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以乙酸乙酯/甲醇=10/1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到l.33g(73％)标题化合物，为晶型固体，熔点166-168℃。
24．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-丙基磺酰基]吡啶-2-基甲基}胺
将1.5g(4.04mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺和2.0g(8.4mmol)2-吡啶-4-基甲基异硫脲鎓氯化物悬浮于30ml乙醇中。在30分钟内，滴加入2ml(12mmol)的6N NaOH水溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟和在60℃加热3小时。冷却后，以100ml水稀释和以乙酸乙酯(3×30ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以乙酸乙酯/甲醇/浓氨=15/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到1.48g(80％)标题化合物，为晶型固体，熔点124-125℃。
25．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(3-(哌嗪-1-基丙基磺酰基)-吡啶-2-基甲基)]胺
将2g(5.38mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺与0.36g(4.04mmol)哌嗪、1.71g(16.14mmol)碳酸钠和0.08g(0.54mmol)碘化钠一起在40ml乙腈中回流20小时。真空汽提乙腈和将残余物转移至150ml水中，并以2M乙酸调节至pH8。以氯仿/甲醇=10/1(4×25ml)萃取混合物。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以氯仿/甲醇/三乙胺=10/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到0.24g(12％)标题化合物，为晶型固体，熔点144-145℃。
26．1,4-双{3-[(3-甲基-4-基磺酰基吡啶-2-基甲基)-5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基-氨基]丙基}哌嗪
将2g(5.38mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺与0.36g(4.04mmol)哌嗪、1.71g(16.14mmol)碳酸钠和0.08g(0.54mmol)碘化钠在40ml乙腈中回流20小时。真空汽提乙腈和将残余物转移至150ml水中，并以2M乙酸调节至pH8。以氯仿/甲醇=10/1(4×25ml)萃取混合物。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以氯仿/甲醇/三乙胺=10/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到0.63g(31％)标题化合物，为晶型固体，熔点234-237℃。
27．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-乙基磺酰基]丙基磺酰基}吡啶-2-基甲基)胺
将1g(2.69mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺和1.72g(6.74mmol)2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基]异硫脲鎓氯化物悬浮于20ml乙醇中。在20分钟内，滴加入1.73ml(10.38mmol)的6N NaOH水溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟和在60℃加热3小时。冷却后，以50ml水稀释和以二氯甲烷(3×25ml)萃取。浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚浸提，得到0.97g(69％)标题化合物，为晶型固体，熔点145-147℃。
28．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(2-{2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基磺酰基]-乙氧基}-吡啶-2-基甲基)-胺
在氮气气氛下，将(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺(1.2g,3.11mmol)和2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-异硫脲盐酸盐(1.84g,6.92mmol)悬浮在25ml甲醇中。在30分钟内加入1.6ml(9.6mmol)的6N NaOH。将此悬浮液在室温搅拌30分钟，然后在60℃加热6小时。将混合物倾倒入150ml水中，和以50ml二氯甲烷萃取三次。真空浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05洗脱。粗产物以乙醚研制，得到0.39g(23％)粗产物，熔点102-105℃。
29．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-乙氧基]-乙氧基}-吡啶-2-基甲基)-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺(1.2g,3.11mmol)和2-吡啶-4-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.05g,4.37mmol)制得标题化合物。产率：1.13g(77％)，熔点：103-105℃。
30．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(2-氯-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺(1.5g,4.39mmol)和2-吡啶-4-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.26g,5.25mmol)制得标题化合物。产率：1.56g(83％)，熔点：140-142℃。
31．2-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基}-丙基磺酰基)-乙醇
在氮气气氛下，将(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-甲基]-胺(1.5g,4.03mmol)和2-巯基乙醇(0.5g,6.41mmol)悬浮于30ml乙醇中。加入6N NaOH(2ml,12mmol)。将此混合物在60℃搅拌2小时。将混合物倾倒入150ml水中和以50ml二氯甲烷萃取三次。真空浓缩合并的有机相。晶状粗产物以乙醚研制，得到1.5g(90％)标题化合物，熔点134-137℃。
32．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基磺酰基]-乙氧基}-吡啶-2-基甲基)-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(2-氯-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺(1.5g,4.39mmol)和2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基]-异硫脲-盐酸盐(3.23g,12.16mmol)制得标题化合物。产率：0.99g(46％)，熔点：139-144℃。
33．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基磺酰基]-丙氧基}-吡啶-2-基甲基)-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺(1.3g,3.65mmol)和2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基]-异硫脲-盐酸盐(1.94g,7.31mmol)制得标题化合物。产率：1.23g(67％)，熔点：169-171℃。
34．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-丙氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺(1.3g,3.65mmol)和2-吡啶-4-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.32g,5.48mmol)制得标题化合物。产率：1.19g(73％)，熔点：111-113℃。
35．2-[2-(2-{2-[(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-乙氧基)-乙基磺酰基]-乙醇
以类似实施例31的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺(1.0g,2.59mmol)和2-巯基乙醇(0.32g,4.10mmol)制得标题化合物。产率：0.89g(80％)，熔点：114-116℃。
36．2-(4-{2-[(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-丁基磺酰基)-乙醇
以类似实施例31的方法，从[4-(4-氯-丁氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-胺(1.5g,4.06mmol)和2-巯基乙醇(0.50g,6.41mmol)制得标题化合物。产率：1.37g(82％)，熔点：116-118℃。
37．2-(4-{2-[(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基}-丁基磺酰基)-乙醇
以类似实施例31的方法，从[4-(4-氯-丁基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-胺(1.5g,3.89mmol)和2-巯基乙醇(0.48g,6.15mmol)制得标题化合物。产率：1.29g(78％)，熔点：142-143℃。
38．5-[4-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基}-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3-吡啶-4-基甲基-噁唑烷-2-酮
将(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-胺(1.5g,4.03mmol)和5-哌嗪-1-基甲基-3-吡啶-4-基甲基-噁唑烷-2-酮(2.23g,8.04mmol)与碳酸钾(1.1g,8.08mmol)和催化量的碘化钠在30ml乙腈中回流12小时。将混合物倾倒入150ml水中，并以25ml二氯甲烷萃取混合物四次。真空浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/浓氨=6/3/1/0.05洗脱。粗产物以乙醚研制，得到0.46g(19％)标题化合物，熔点123-126℃。
39．2-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基-磺酰基}-丙基磺酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
将(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺(1.5g,4.03mmol)和1-硫代-β-D-葡萄糖钠盐(0.88g,4.04mmol)悬浮于30ml异丙醇中10小时。将混合物倾倒入150ml水中，以50ml二氯甲烷萃取三次。将得到的悬浮液以50ml氯仿/甲醇=9/1萃取。真空浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱提纯，以二氯甲烷/甲醇=9/1洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：1.03g(48％)，熔点：168-172℃。
40．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(3-硝基-噻吩-2-基磺酰基)-丙基磺酰基]-吡啶-2-基甲基}-胺
将氢化钠(0.14g,6.00mmol)悬浮于5ml DMF中。缓慢加入4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶(1.32g,8.2mmol)的DMF(15ml)溶液。将溶液搅拌1小时。将(2-氯甲基-3-甲基-4-[3-(3-硝基-噻吩-2-基磺酰基)-丙基磺酰基]-吡啶-盐酸盐(2.25g,5.47mmol)悬浮于20ml水中。加入碳酸氢钠的水溶液(20ml)。以20ml二氯甲烷萃取混合物。硫酸镁干燥有机相和真空浓缩。将残余物溶解在5ml DMF中，并缓慢加到上面制备的4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶钠盐溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时和真空浓缩。将残余物悬浮于100ml水中和以25ml二氯甲烷萃取四次。真空浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.6/0.4/0.05洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：1.52g(56％)，熔点：174-180℃。
41．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{3-[2-(嘧啶-2-基磺酰基)-乙基磺酰基]-丙基磺酰基}-吡啶-2-基甲基)-胺
将(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[3-(2-氯-乙基磺酰基)-丙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺-盐酸盐(1.5g,3.20mmol)和2-巯基嘧啶(0.39g,3.37mmol)和碳酸钠(1.0g,9.6mmol)在30ml乙腈中回流12小时。真空浓缩混合物。将残余物悬浮于100ml水中和以25ml二氯甲烷萃取四次。真空浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇=6/3.5/0.5洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：0.92g(57％)，熔点：112-115℃。
42．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-乙氧基]-乙基磺酰基}-吡啶-2-基甲基)-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺(1.5g,3.73mmol)和2-吡啶-4-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.35g,5.62mmol)制得标题化合物。产率：1.34g(74％)，熔点：68-71℃。
43．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(2-{2-[2-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基磺酰基)-吡啶-2-基甲基]-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(4-{2-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-乙基磺酰基}-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(2.0g,4.49mmol)和2-吡啶-4-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.62g,6.73mmol)制得标题化合物。产率：1.50g(63％)，熔点：84-86℃。
44．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基-磺酰基)-吡啶-2-基甲基]-胺
以类似实施例40的方法，从4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶(1.55g,9.63mmol)和2-氯甲基-3-甲基-4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基磺酰基)-吡啶-盐酸盐(3.0g,9.63mmol)制备标题化合物。在0℃进行偶合反应(两小时反应时间)。以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05色谱提纯。粗产物以乙醚研制，产率：2.23g(57％)，熔点：148-149℃。
45．(5-氯-嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙基磺酰基]-吡啶-2-基甲基}-胺
将(5-氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-丙基磺酰基)-吡啶-2-基甲基]-胺(1.0g,2.54mmol)和4-氯甲基吡啶盐酸盐(0.57g,3.51mmol)和碳酸钠(1g,9.43mmol)和催化量的碘化钠在25ml丙酮中回流8小时。真空浓缩混合物。将残余物悬浮于150ml水中和以25ml二氯甲烷萃取四次。真空浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱提纯，以二氯甲烷/甲醇/三乙胺=10/1/0.1洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：0.74g(60％)，熔点：149-151℃。
46．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(吡啶-4-基甲基磺酰基)吡啶-2-基甲基]-胺
在80℃下，将(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(4-氯-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(1.0g,3.36mmol)和2-吡啶-4-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.21g,5.04mmol)和碳酸钾(1.4g,10.06mmol)在15ml DMF中搅拌三天。将混合物倾倒入100ml水中和以25ml二氯甲烷萃取三次。真空浓缩合并的有机相。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.01洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：0.46g(36％)，熔点：188-190℃。
47．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(吡啶-3-基甲基磺酰基)-丙基磺酰基]-吡啶-2-基甲基}-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺(1.5g,4.04mmol)和2-吡啶-3-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.46g,6.08mmol)制得标题化合物。产率：1.48g(80％)，熔点：104-105℃。
48．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(吡啶-2-基甲基磺酰基)-丙基磺酰基]-吡啶-2-基甲基}-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺(1.5g,4.04mmol)和2-吡啶-2-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.46g,6.08mmol)制得标题化合物。产率：1.57g(85％)，熔点：100-101℃。
49．(5-氯-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基磺酰基]-乙氧基}-吡啶-2-基甲基)-胺
以类似实施例28的方法，从[4-(2-氯-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-嘧啶-4-基)-胺(1.5g,4.78mmol)和2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-异硫脲-盐酸盐(1.90g,7.18mmol)制得标题化合物。产率：0.45g(20％)，熔点：145-147℃。
50．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)-丁氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
以类似实施例28的方法，从[4-(4-氯-丁氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-胺(1.5g,4.06mmol)和2-吡啶-3-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.46g,6.08mmol)制得标题化合物。产率：1.38g(80％)，熔点：94-95℃。
51．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)-丁氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
以类似实施例28的方法，从[4-(4-氯-丁氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-胺(1.5g,4.06mmol)和2-吡啶-2-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.46g,6.08mmol)制得标题化合物。产率：1.63g(88％)，熔点：113-114℃。
52．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(吡啶-3-基甲基磺酰基)-乙氧基]-乙基磺酰基}吡啶-2-基甲基)-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺(2.0g,4.98mmol)和2-吡啶-3-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.79g,7.46mmol)制得标题化合物。产率：1.75g(72％)，熔点：90-92℃。
53．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(吡啶-2-基甲基磺酰基)-乙氧基]-乙基磺酰基}吡啶-2-基甲基)-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺(2.0g,4.98mmol)和2-吡啶-2-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.79g,7.46mmol)制得标题化合物。产率：2.07g(85％)，熔点：70-72℃。
54．(5-氯-嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-乙氧基]-吡啶-2-甲基}-胺
以类似实施例28的方法，从[4-(2-氯-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-嘧啶-4-基)-胺(1.3g,4.15mmol)和2吡啶-4-基甲基-异硫脲-二盐酸盐(1.50g,6.25mmol)制得标题化合物。产率：1.3g(78％)，熔点：119-121℃。
55．2-({3-氯-2-[(5-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡啶-4-基}-甲基-氨基)-乙醇
以类似实施例2的方法，从2-[(3-氯-2-氯甲基-吡啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇(4.7g,20mmol)和4-氨基-5-氯-嘧啶(2.6g,20mmol)制得标题化合物。产率：2.64g(29％)，熔点：158-161℃。
56．(5-氯-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基磺酰基]-丙氧基}-吡啶-2-基甲基)-胺
以类似实施例28的方法，从(5-氯-嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺(2.0g,6.11mmol)和2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]-异硫脲-盐酸盐(2.43g,9.17mmol)制得标题化合物。产率：0.9g(31％)，熔点：143-146℃。
57．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙氧基]-乙基磺酰基}-吡啶-2-基甲基)-胺
将(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4[2-(2-氯-乙氧基)乙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺(2.0g,4.98mmol)、2-甲基-5-硝基-咪唑(0.76g,5.98mmol)和碳酸钾(2.07g,14.94mmol)和催化量的碘化钠悬浮于25ml乙腈中并在80℃下搅拌20小时。将混合物倾倒入100ml水中和以30ml二氯甲烷萃取三次。以水洗涤合并的有机相和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3/1/0.01洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：0.19g(8％)，熔点：160-163℃。
58．(5-氯-嘧啶-4-基)-{4-[2-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-乙氧基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺
将甲磺酸2-{2-[(5-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基}-乙酯(1.5g,4.0mmol)和糠基硫醇(0.7g,12mmol)溶解在15ml DMF中。加入在1.5ml中的氢氧化锂(0.29g,12mmol)。在60℃下搅拌此混合物1小时。将混合物倾倒入100ml水中和以30ml二氯甲烷萃取三次。以水洗涤合并的有机相和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.6/0.4/0.01洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：1.11g(71％)，熔点：129-130℃。
59．(5-氯-嘧啶-4-基)-[4-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺
以类似实施例40的方法，从4-氨基-5-氯-嘧啶(1.34g,10.33mmol)和2-氯甲基-4-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-3-甲基-吡啶-盐酸盐(3.0g,10.33mmol)制得标题化合物。通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.01洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：1.77g(49％)，熔点：169-170℃。
60．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺
以类似实施例40的方法，从4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶(1.63g,10.33mmol)和2-氯甲基-4-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-3-甲基-吡啶-盐酸盐(3.0g,10.33mmol)制得标题化合物。通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.01洗脱。粗产物以乙醚研制。产率：2.17g(56％)，熔点：159-160℃。起始化合物
A．[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
将1.04g(26.07mmol)氢化钠(在石蜡中浓度为60％)加到10ml二甲基甲酰胺中。滴加入在30ml二甲基甲酰胺中的5.6g(34.75mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶。将此混合物在室温下搅拌1小时。然后将5g(17.38mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐悬浮于100ml二氯甲烷中，并以饱和碳酸氢钠水溶液处理使释放出游离碱。硫酸镁干燥有机相和浓缩。残余物转移至10ml二甲基甲酰胺中，并滴加预先制备的溶液。将此混合物在室温下搅拌2小时。高真空下汽提二甲基甲酰胺，并将残余物转移至150ml水中。以每次30ml二氯甲烷萃取四次。以水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=5/4/1/0.1洗脱。得到3.49g(54％)标题化合物，为晶型固体，无须进一步提纯，直接使用。
B．(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基丙基磺酰基)-吡啶-2-基甲基]-胺
将(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-胺(3g,8.08mmol)和哌嗪(4.18g,48.47mmol)、碳酸钠(2.57g,24.24mmol)和催化量的碘化钠在60ml乙腈中回流20小时。真空下汽提乙腈，并将残余物转移至75ml水中。以每次30ml氯仿/甲醇=10/1萃取溶液四次。以水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，以氯仿/甲醇/三乙胺=10/2/0.1洗脱，得到标题化合物，为晶型固体。熔点：144-145℃。
C．2-氯甲基-3-甲基-4-[3-(1-甲基哌啶-3-基甲基磺酰基)丙基磺酰基]-吡啶盐酸盐
C1．2-羟甲基-3-甲基-4-[3-(1-甲基哌啶-3-基甲基磺酰基)丙基磺酰基]-吡啶盐酸盐
将10g(37.6mmol)[4-(3-巯基丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基]甲醇盐酸盐和6.58g(35.73mmol)3-氯甲基-N-甲基哌啶盐酸盐和26g(188mmol)碳酸钾混合在70ml二甲基甲酰胺中，在50℃下搅拌5小时。在高真空下汽提二甲基甲酰胺。以200ml水稀释混合物并用50ml乙酸乙酯提取5次。用水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，以乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/1/0.1洗脱，得到标题化合物(8g,63％)，为黄色油状物，无须进一步提纯，直接使用。
C2．2-氯甲基-3-甲基-4-[3-(1-甲基哌啶-3-基甲基磺酰基)丙基磺酰基]-吡啶盐酸盐
将2-羟甲基-3-甲基-4-[3-(1-甲基哌啶-3-基甲基磺酰基)丙基磺酰基]-吡啶盐酸盐(3g,8.83mmol)溶解在50ml二氯甲烷中，并用1.26g(10.6mmol)亚硫酰氯的二氯甲烷溶液(10ml)处理。将此混合物在室温下搅拌2小时。然后真空浓缩和以每次30ml甲苯共蒸发两次。真空干燥残余物，得到3.5g(100％)标题化合物，为绿色油状物，无须进一步提纯，直接使用。
D．[4-(4-溴丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
D1．[4-(4-溴丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-3-基]甲醇
在氮气气氛下，将50g(185mmol)2-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基)异硫脲鎓氯化物溶解在270ml乙醇和130ml水的混合物中。加入160g(740mmol)1,4-二溴丁烷。在45分钟中滴加入126.5ml 6N氢氧化钠溶液。50℃下搅拌混合物24小时。真空浓缩和残余物以400ml水稀释。以二氯甲烷(3×50ml)萃取此混合物。以水洗涤合并的有机相和浓缩。将残余物再转移至400ml水中。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。以甲苯(3×300ml)萃取此混合物。以水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，以乙酸乙酯/甲醇/浓氨=19/1/0.1洗脱，得到标题化合物(11.67g,22％)，为黄色油状物，无须进一步提纯，直接使用。
D2．4-(4-溴丁基磺酰基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐
将[4-(4-溴丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基]甲醇(11.5g,39.62mmol)溶解在75ml二氯甲烷中，在20分钟内，用7.07g(59.43mmol)亚硫酰氯的二氯甲烷溶液(20ml)处理。将此混合物在室温下搅拌2小时。然后真空浓缩和以每次50ml甲苯共蒸发两次。粗产物以乙醚浸提，得到11.97g(88％)标题化合物，为晶型固体，无须进一步提纯，直接使用。
D3．[4-(4-溴丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
将0.76g(19.1mmol)氢化钠(在石蜡中浓度为60％)加到5ml二甲基甲酰胺中。滴加入在25ml二甲基甲酰胺中的4.2g(26.07mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶。将此混合物在室温下搅拌1小时。然后将6g(17.38mmol)4-(4-溴丁基磺酰基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐悬浮于100ml二氯甲烷中，并以饱和碳酸氢钠水溶液处理使释放出游离碱。硫酸镁干燥有机相和浓缩。残余物转移至5ml二甲基甲酰胺中，并滴加预先制备的溶液。将此混合物在室温下搅拌12小时。高真空下汽提二甲基甲酰胺，并将残余物转移至150ml水中。以每次50ml二氯甲烷萃取两次。以水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05洗脱。得到2.27g(30％)标题化合物，为晶型固体，熔点：127-128℃。
E．[4-(4-氯丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
E1．2-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基)异硫脲鎓氯化物
将40g(206mmol)4-氯-2-羟甲基-3-甲基吡啶盐酸盐和18.9g(248mmol)硫脲混合，在400ml丙酮中回流14小时。然后将混合物冷却至0℃，抽吸过滤沉淀的固体。将固体在200ml冷乙醇中搅拌，抽吸过滤和真空干燥，得到53.5g(96％)标题化合物，为晶型固体，无须进一步提纯，直接使用。熔点：142℃。
E2．4-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丁-1-醇
在氮气气氛下，将50g(185mmol)2-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基)异硫脲鎓氯化物溶解在200ml乙醇和100ml水的混合物中。加入83g(740mmol)4-氯-1-丁醇。在45分钟中滴加入126.5ml 6N氢氧化钠溶液。室温下搅拌混合物3天。真空浓缩和残余物以500ml水稀释。以二氯甲烷(3×50ml)萃取此混合物。以水洗涤合并的有机相和浓缩。将残余物再转移至400ml水中。用HCl调节pH至约1。以乙酸乙酯(2×50ml)萃取此混合物以除去过量的4-氯-1-丁醇。用NaOH调节水相的pH约为10。以二氯甲烷(3×100ml)萃取此混合物。以水洗涤合并有机相，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，以甲苯/二噁烷/浓氨=1/1/0.05洗脱，得到标题化合物(21.8g，52％)，为晶型固体，熔点：61-63℃。
E3．4-(4-氯丁基磺酰基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐
将15g(49.9mmol)4-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丁-1-醇溶解在200ml二氯甲烷中。缓慢滴加19.8g(166.5mmol)亚硫酰氯。将此混合物在室温下搅拌24小时。浓缩和以100ml甲苯共蒸发三次。以乙醚浸提结晶残余物，得到19.8g(99％)标题化合物，为晶型固体，无须进一步提纯，直接使用。熔点：154-157℃。
E4．[4-(4-丁基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
将2.2g(54.87mmol)氢化钠(在石蜡中，浓度为60％)导入10ml二甲基甲酰胺中。滴加入在60ml二甲基甲酰胺中的12g(74.83mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶。将此混合物在室温下搅拌1小时。然后将15g(49.88mmol)4-(4-氯丁基磺酰基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐悬浮于100ml二氯甲烷中，和以饱和碳酸氢钠水溶液使释放出游离碱。硫酸镁干燥有机相和浓缩。将残余物转移至15ml二甲基甲酰胺中，并滴加到预先制备的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2小时。高真空汽提二甲基甲酰胺并将残余物转移至350ml水中。以每次50ml二氯甲烷萃取两次。以水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥和浓缩。残余物经硅胶色谱，以甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05洗脱。以乙醚浸提粗产物，得到14.16g(76％)标题化合物，为晶型固体，无需进一步提纯可直接用于下步。
F．[4-(4-氯丁氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
以类似于起始物A、D和E，从15g(52.7mmol)4-(4-氯丁氧基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐、12.71g(79mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶和2.32g(57.97mmol)氢化钠(在石蜡中浓度为60％)制备标题化合物，得到13.35g(69％)标题化合物，为晶型固体，无须进一步提纯，直接使用。
G．{3-氯-4-[(2-氯乙基)甲基氨基]吡啶-2-基甲基}-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
在氮气气氛下，将0.75g(4.76mmol)4-氨基5-氯-2,6-二甲基嘧啶溶解在20ml二甲基甲酰胺中。在激烈搅拌下，分批加入0.42g氢化钠(在石蜡中浓度为60％)。将此悬浮液在室温搅拌30分钟。然后在30分钟内，滴加入1.0g(4.59mmol)(3-氯-2-氯甲基吡啶-4-基)-(2-氯乙基)甲胺的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，和将此混合物在室温下再搅拌30分钟。将此混合物冷却至0℃和在激烈搅拌下以水(100ml)小心处理。然后以3×50ml乙酸乙酯萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物经硅胶色谱提纯(洗脱剂：甲苯/二噁烷=2/1)。浓缩Rf=0.5的馏分，分离得到0.6g(41％)标题化合物，为无色固体，无须进一步提纯，直接使用。
H．2-[(3-氯-2-氯甲基吡啶-4-基)甲基氨基]乙醇
在20分钟内，将冰冷却的2.6ml(35.4mmol)亚磺酰氯的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到3.5g(16.1mmol)2-[(3-氯-2-羟甲基吡啶-4-基)甲基氨基]乙醇的无水二氯甲烷(50ml)溶液中。将此混合物温热至室温并搅拌30分钟。然后在激烈搅拌下，以100ml水处理此溶液并以固体碳酸氢钠中和。以3×20ml二氯甲烷萃取水相。硫酸镁干燥有机萃取物和浓缩。得到3.32g(88％)标题化合物。此产物无须另外提纯，直接用于下一步反应。
I．2-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]-3-甲基吡啶-4-基磺酰基}丙基)异硫脲鎓氯化物
I1．[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
在氮气气氛下，将4.6g氢化钠(在石蜡中浓度为60％)悬浮于20ml二甲基甲酰胺中，并在40分钟内，滴加入20.1g(125.1mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶的100ml二甲基甲酰胺溶液。然后将此悬浮液在室温下搅拌1小时。然后在激烈搅拌下，将30g(104.3mmol)2-氯甲基-4-(3-氯丙基硫基)-3-甲基吡啶盐酸盐溶解在100ml碳酸氢钠和50ml二氯甲烷中。分离水相并以2×50ml二氯甲烷萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。将得到的挥发油溶解在15ml二甲基甲酰胺中并在45分钟内滴加到预先制备的中。将此混合物在室温下搅拌过夜。激烈搅拌下以水(150ml)小心处理。然后以3×50ml二氯甲烷萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.6/0.4/0.05)。浓缩合并的馏分后，得到的结晶以乙醚浸提。过滤和干燥沉淀物，分离得到16.5g(43％)标题化合物，为无色固体，无须进一步提纯，直接使用。
I2．2-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]-3-甲基吡啶-4-基磺酰基}-丙基)异硫脲鎓氯化物
将16.5g(44.4mmol)[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺和10.2g(133.3mmol)硫脲悬浮于160ml正丙醇中并回流26小时。然后过滤此悬浮液，并以正丙醇洗涤沉淀。沉淀干燥后，得到17.4g(88％)标题化合物。此产物无须另外提纯，直接用于下一步反应。
J．2-氯甲基-3-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基}吡啶
J1．2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)乙基甲苯-4-磺酰氯
将3.2g(16.8mmol)甲苯-4-磺酰氯分批加到在15ml吡啶中的3.0g(1 5.9mmol)2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)乙醇溶液中。将此混合物在40℃搅拌1小时。然后浓缩和将残余物转移至乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。以3×50ml乙酸乙酯萃取水相。硫酸镁干燥有机萃取物和浓缩。得到4.0g(76％)标题化合物，为淡黄色油状物，无须另外提纯，直接用于下一步反应。
J2．(3-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基}吡啶-2-基)甲醇
在氮气气氛下，在30分钟内，将5ml(12mmol)6N氢氧化钠溶液滴加到1.3g(3.8mmol)2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)乙基甲苯-4-磺酰氯和1.1g(4.70mmol)2-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基)异硫脲鎓氯化物的乙醇(10ml)悬浮液中。将此悬浮液在室温下搅拌1小时。然后浓缩和将残余物转移至30ml水和30ml乙酸乙酯中。以3×30ml乙酸乙酯萃取水相。以20ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯=1/1)。浓缩Rf=0.46的馏分，分离得到0.85g(64％)标题化合物，为无色固体，无须进一步提纯，直接使用。
J3．2-氯甲基-3-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基}吡啶
在20分钟内，将冰冷却的0.4g(3.42mmol)亚硫酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到0.8g(2.46mmol)(3-甲基-4-{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙基磺酰基}吡啶-2-基)甲醇的10ml无水二氯甲烷溶液中。然后将此混合物温热至室温和搅拌30分钟。然后在激烈搅拌下以水处理溶液和以碳酸氢钠固体中和。以3×20ml二氯甲烷萃取水相。硫酸镁干燥有机萃取物和浓缩。得到0.84g(99％)标题化合物。产物无须另外提纯，直接用于下一步反应。
K．[4-(4-氯丁氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
K1．4-(4-羟基丁氧基)-2,3-二甲基吡啶N-氧化物
在氮气气氛下，将24.4g(609.1mmol)氢化钠(在石蜡中浓度60％)分批加到320.2g(3.55mol)丁二醇中。将此混合物在室温下搅拌过周末。然后将混合物加热至100℃，并加入80g(507.6mmol)4-氯-2,3-二甲基吡啶N-氧化物。将此混合物在100℃先搅拌2小时，然后在120℃再搅拌2小时。然后高真空浓缩。将残余物悬浮于600ml乙醇中并加热。抽吸过滤除去无机盐后，浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。浓缩洗脱液。以乙醚浸提残余物。过滤和干燥沉淀，得到67.4g(63％)标题化合物，为无色固体，无须进一步提纯，直接使用。
K2．4-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基氧基)丁-1-醇
在1小时内，50℃下，将30g(0.14mol)4-(4-羟基丁氧基)-2,3-二甲基吡啶N-氧化物分批加到174g(1.7mol)乙酸酐中。加完后，将此混合物在90℃搅拌8小时。然后浓缩混合物。获得的残余物溶解在150ml甲醇中和加入38.3g(0.71mol)甲醇钠溶液(在甲醇中浓度为30％)。将此混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残余物在激烈搅拌下转移至半饱和的氯化钠和二氯甲烷溶液中。以3×50ml二氯甲烷萃取水相。硫酸镁干燥有机萃取物和浓缩。以乙醚浸提残余物。过滤后和干燥沉淀，得到21.6g(72％)标题化合物。产物无须另外提纯，直接用于下一步反应。
K3．4-(4-氯丁氧基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐
在30分钟内，将冰冷却的33.8g(284mmol)亚硫酰氯的二氯甲烷(25ml)溶液滴加到15g(71mmol)4-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基氧基)丁-1-醇的无水二氯甲烷(200ml)溶液中。然后将此混合物温热至室温和搅拌20小时。然后浓缩此混合物和以3×20ml甲苯共蒸发。以乙醚浸提得到的沉淀物。过滤和干燥，得到20.8g(100％)标题化合物，为无色固体。产物无须另外提纯，直接用于下一步反应。
K4．[4-(4-氯丁氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
在氮气气氛下，将2.3g氢化钠(在石蜡中浓度60％)悬浮于10ml二甲基甲酰胺(10ml)中，然后在40分钟内，滴加入12.7g(79mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶的二甲基甲酰胺(70ml)溶液。然后将此悬浮液在室温下搅拌2小时。然后将15g(52.7mmol)4-(4-氯丁氧基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐悬浮于100ml二氯甲烷中，并以饱和碳酸氢钠水溶液使释放出游离碱。硫酸镁干燥有机相和浓缩。残余物转移至100ml二甲基甲酰胺中和滴加到预先制备的悬浮液中。45分钟后，高真空浓缩混合物。激烈搅拌下以水(100ml)小心处理残余物，以3×50ml二氯甲烷萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05)，浓缩洗脱液。分离得到13.5g(69％)标题化合物，产物无须另外提纯，直接使用。
L．[4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基甲基]-(5-氯嘧啶-4-基)胺
将2.7g(20.85mmol)4-氨基-5-氯嘧啶的二甲基甲酰胺(20ml)溶液滴加到0.75g(18.25mmol)氢化钠(在石蜡中浓度为60％)的二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中。将此混合物在室温下搅拌20分钟。然后在30分钟内，滴加入5g(17.38mmol)2-氯甲基-4-(3-氯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，然后将此混合物在室温下搅拌4小时。高真空浓缩和在激烈搅拌下，将残余物转移至150ml水和100ml二氯甲烷中。以3×50ml二氯甲烷萃取水相。硫酸镁干燥有机萃取物和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨=6/3.5/0.5/0.05)，浓缩洗脱液和将残余物以乙醚浸提。过滤和干燥沉淀，得到2.8g(47％)标题化合物，为无色固体，产物无须另外提纯，直接使用。
M．5-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-甲基噁唑烷-2-酮
M1．5-氯甲基-3-甲基恶唑烷-2-酮
在氮气气氛下，将3.2g(81.2mmol)氢化钠(在石蜡中浓度为60％)悬浮于150ml N-甲基吡咯烷酮中。然后在30分钟内，滴加入10g(73.7mmol)5-氯甲基恶唑烷-2-酮的N-甲基吡咯烷酮(40ml)溶液。将此悬浮液在室温下搅拌1小时。然后滴加11.6g(81.2mmol)碘甲烷的N-甲基吡咯烷酮(10ml)溶液。然后将此混合物在室温下搅拌4小时。高真空浓缩此混合物。激烈搅拌下以水(100ml)小心处理残余物。然后以3×50ml二氯甲烷萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。得到7.5g(68％)标题化合物，为油状物，产物无须另外提纯，直接使用。
M2．5[3-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-甲基恶唑烷-2-酮
在氮气气氛下，将7.5g(28.2mmol)[4-(3-巯丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基]甲醇盐酸盐和11.7g(84.72mmol)碳酸钾悬浮于100ml二甲基甲酰胺中。30分钟后，加入7.7g(31.1mmol)5-氯甲基-3-甲基噁唑烷-2-酮。然后将此混合物在60℃搅拌3小时。允许冷却至室温和过滤，高真空浓缩滤液。残余物转移至100ml水中，以3×30ml二氯甲烷萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：甲苯/二噁烷/甲醇/浓氨=5/4/1/0.05)，浓缩Rf=0.5的馏分，得到8.1g(84％)标题化合物，为无色油状物，产物无须另外提纯，直接使用。
M3．5-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-甲基噁唑烷-2-酮
在20分钟内，将冰冷却的3.1g(25.6mmol)亚硫酰氯的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到8g(23.3mmol)5-[3-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-甲基噁唑烷-2-酮的无水二氯甲烷(80ml)溶液中。然后将此混合物温热至室温和搅拌1小时。然后在激烈搅拌下以100ml水处理溶液和用碳酸氢钠固体中和。以3×50ml二氯甲烷萃取水相。硫酸镁干燥有机萃取物和浓缩，得到5.0g(59％)标题化合物，为黄色油状物。产物无须另外提纯，直接用于下一步反应。
N．{3-氯-4-[(3-氯丙基)甲基氨基]吡啶-2-基甲基}-(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺
N1．(3-氯-2-氯甲基吡啶-4-基)-(3-氯丙基)甲基胺盐酸盐
在20分钟内，将冰冷却的23ml(317mmol)亚硫酰氯的二氯甲烷(80ml)溶液滴加到35.3g(l53mmol)(3-氯-2-羟甲基吡啶-4-基)甲基氨基丙醇的无水二氯甲烷(300ml)溶液中。然后将此混合物温热至室温和搅拌1小时。然后浓缩和将残余物转移至200ml 2N NaOH溶液中。以3×150ml二氯甲烷萃取水相。硫酸镁干燥有机萃取物和浓缩，将得到的油状物溶解在甲醇中。以乙醚HCl沉淀。过滤和干燥沉淀，得到27.4g(67％)标题化合物。产物无须另外提纯，直接用于下一步反应。
N2．{3-氯-4-[(3-氯丙基)甲基氨基]吡啶-2-基甲基}-(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)胺
在氮气气氛下，将1.0g(6.3mmol)4-氨基-5-氯-2,6-二甲基嘧啶溶解在20ml二甲基甲酰胺中。将0.21g氢化钠(在石蜡中浓度为80％)在激烈搅拌下分批加入。然后将此悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后在30分钟内，滴加入2.1g(6.1mmol)(3-氯-2-氯甲基吡啶-4-基)-(3-氯丙基)甲胺的二甲基甲酰胺(10ml)溶液并在室温搅拌1小时。将此混合物冷却至0℃和在激烈搅拌下以水(100ml)小心处理残余物。然后以3×50ml乙酸乙酯萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。通过硅胶色谱提纯残余物(洗脱剂：甲苯/二噁烷=4/1)。浓缩Rf=0.53的馏分，得到1.2g(49％)标题化合物，为无色固体，产物无须另外提纯，直接使用。
O．5-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)噁唑烷-2-酮
O1．5-[3-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气气氛下，将1.27g(5.0mmol)[4-(3-巯基丙基磺酰基)-3-甲基吡啶-2-基]甲醇溶解在10ml二甲基甲酰胺中，和在激烈搅拌下分批加入0.16g氢化钠(在石蜡中浓度为80％)。然后将此悬浮液在室温下搅拌1小时。在30分钟内，加入1.0g(4.1mmol)5-氯甲基-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后将此混合物在室温下搅拌1小时。将此混合物冷却至0℃和在激烈搅拌下以水(100ml)小心处理。然后以3×50ml乙酸乙酯萃取。以50ml水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥和浓缩。通过硅胶色谱提纯残余物(洗脱剂：乙酸乙酯)，浓缩Rf=0.23的馏分，从异丙醇中结晶后得到0.81g(49％)标题化合物，为无色固体，产物无须另外提纯，直接使用。
O2．5-[3-(2-氯甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)噁唑烷-2-酮
在室温下，在20分钟内，将0.25g(2.0mmol)亚硫酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到0.74g(1.7mmol)5-[3-(2-羟甲基-3-甲基吡啶-4-基磺酰基)丙基磺酰基甲基]-3-(4-甲氧基苯基)恶唑烷-2-酮的无水二氯甲烷(5ml)溶液中，并搅拌过夜。然后以碳酸氢钠溶液在激烈搅拌下中和此溶液。将此混合物浓缩至半体积，形成沉淀物。过滤后和干燥沉淀物，得到0.75g(97％)标题化合物。产物无须另外提纯，直接用于下一步反应。
P．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺
以类似于实施例K的方法，以二甘醇和4-氯-2,3-二甲基-吡啶-N-氧化物为起始物制备标题化合物。
Q．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(2-氯-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺
以类似于实施例K的方法，以二甘醇和4-氯-2,3-二甲基-吡啶-N-氧化物为起始物制备标题化合物。
R．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺
以类似于实施例K的方法，以1,3-丙二醇和4-氯-2,3-二甲基-吡啶-N-氧化物为起始物制备标题化合物。
S．5-哌嗪-1-基甲基-3-吡啶-4-基甲基-噁唑烷-2-酮
S1．5-氯甲基-3-吡啶-4-基甲基-恶唑烷-2-酮
在氮气气氛下，将氢化钠(5.8g,0.242mol)悬浮于200ml NMP(N-甲基吡咯烷酮)中。在45分钟内，缓慢加入(±)-5-氯甲基-2-噁唑烷酮(15g,0.110mol)的60ml NMP溶液。将此混合物在室温下搅拌1小时。在1小时内，分批加入4-吡啶甲基氯-盐酸盐(20.46g,0.121mol)。将此混合物在室温下搅拌18小时。真空蒸发NMP。以250ml水稀释残余物和以50ml二氯甲烷萃取四次。以水洗涤合并的有机相和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯(乙酸乙酯/甲醇=15/1)，得到标题化合物，为黄色油状物(24g,96％)。
S2．5-哌嗪-1-基甲基-3-吡啶-4-基甲基-噁唑烷-2-酮
5-氯甲基-3-吡啶-4-基甲基-噁唑烷-2-酮(18g,79.41mmol)、哌嗪(35g,397mmol)和碳酸钾(55g,397mmol)与催化量的碘化钠在350ml乙腈中回流24小时。过滤混合物和真空蒸发乙腈。残余物通过硅胶色谱提纯(乙酸乙酯/甲醇=15/1)，得到标题化合物，为黄色油状物(24g,96％)。
T．(2-氯甲基-3-甲基-4-[3-(3-硝基-噻吩-2-基磺酰基)-丙基磺酰基]-吡啶-盐酸盐
T1．(2-羟甲基-3-甲基-4-[3-(3-硝基-噻吩-2-基磺酰基)-丙基磺酰基]-吡啶
将[4-(3-巯基-丙基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-基]-甲醇-盐酸盐(10g,37.69mmol)、2-氯-3-硝基噻吩(6.47g,39.57mmol)和碳酸钾(15.63g,113.07mmol)的100ml DFM溶液在室温下搅拌3小时。过滤混合物并真空蒸发DMF。以150ml水稀释残余物，并以30ml氯仿/甲醇=10/1混合物萃取五次。以水洗涤合并的有机相和真空浓缩。乙醚研磨粗产物，得到标题化合物(5.1g,38％)，熔点：134-138℃。
T2．(2-氯甲基-3-甲基-4-[3-(3-硝基-噻吩-2-基磺酰基)-丙基磺酰基]-吡啶-盐酸盐
将(2-羟甲基-3-甲基-4-[3-(3-硝基-噻吩-2-基磺酰基)-丙基磺酰基]-吡啶(4g,10.94mmol)悬浮于60ml二氯甲烷中。在20分钟内，缓慢加入亚硫酰氯(1.69g,14.23mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将此混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，得到标题化合物，产物无须另外提纯，直接使用。
U．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[3-(2-氯-乙基磺酰基)-丙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺-盐酸盐
将2-(3-{2-[(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基}-丙基磺酰基)-乙醇(12.3g,29.78mmol)悬浮于125ml二氯甲烷中。缓慢加入亚硫酰氯(4.6g,38.71mmol)。将此混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩此混合物和以20ml甲苯共蒸发两次。乙醚研制粗产物，得到标题化合物(14.74g,100％)。
V．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺
V1．{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基}-甲醇
以类似于实施例28的方法，从2-(2-羟甲基-3-甲基-吡啶-4-基)-异硫脲-盐酸盐(75g,0.277mol)和2,2’-二氯乙醚(158.8g,1.11mol)制得标题化合物(40.36g,56％)。
V2．4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-2-氯甲基-3-甲基-吡啶-盐酸盐
在1小时内，将{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基}-甲醇(35g,0.133mol)缓慢加到103g亚硫酰氯中。将此混合物在室温下搅拌2小时并真空蒸发。以30ml甲苯共蒸发残余物三次和真空干燥。乙醚研制粗产物，得到标题化合物(40.17g,95％)。
V3．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-{4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-3-甲基-吡啶-2-基甲基}-胺
以类似于实施例E的方法，从4-[2-(2-氯-乙氧基)-乙基磺酰基]-2-氯甲基-3-甲基-吡啶-盐酸盐(25g,78.94mmol)和4-氨基-5-氯-2,6-二甲基-嘧啶(19g,118.41mmol)制得标题化合物(23.1g,73％)。
W．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(4-{2-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-乙基磺酰基}-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺
W1．2-{2-[2-(2-羟甲基-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇
以类似于实施例28的方法，从2-(2-羟甲基-3-甲基-吡啶-4-基)-异硫脲-盐酸盐(15g,55.5mmol)和2-[2-(2-氯乙氧基)-乙氧基]-乙醇(19.1g,111mmol)制得标题化合物(15.9g,100％)。
W2．4-{2-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-乙基磺酰基}-2-氯甲基-3-甲基-吡啶-盐酸盐
以类似于实施例V2的方法，从2-{2-[2-(2-羟甲基-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基)-乙氧基}-乙氧基}-乙醇(15.9g,55.5mmol)和亚硫酰氯(30g,0.252mol)制得标题化合物(20.0g,100％)。
W3．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(4-{2-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-乙基磺酰基}-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺
以类似于实施例E的方法，从4-{2-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-乙基磺酰基}-2-氯甲基-3-甲基-吡啶-盐酸盐(15g,41.58mmol)和4-氨基-5-氯-2,6-二甲基-嘧啶(10g,62.37mmol)制得标题化合物(7.52g,41％)。
X．2-氯甲基-3-甲基-4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基磺酰基)-吡啶-盐酸盐
X1．[3-甲基-4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基磺酰基)-吡啶-2-基]-甲醇
以类似于实施例28的方法，从2-(2-羟甲基-3-甲基-吡啶-4-基)-异硫脲-盐酸盐(15g,55.5mmol)和3-氯甲基-N-甲基哌啶(11.5g,61.07mmol)制得标题化合物(2.86g,20％)。
X2．2-氯甲基-3-甲基-4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基磺酰基)-吡啶-盐酸盐
以类似于实施例V2的方法，从[3-甲基-4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基磺酰基)-吡啶-2-基]-甲醇(2.8g,10.92mmol)和亚硫酰氯(2g,16.38mol)制得标题化合物(3.39g,100％)。
Y．(5-氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(3-哌嗪-1-基-丙基磺酰基)-吡啶-2-基甲基]-胺
以类似于实施例B的方法，从[4-(3-氯-丙基磺酰基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-嘧啶-4-基)-胺(2.5g,7.28mmol)和哌嗪(3.8g,43.69mmol)制得标题化合物(2.8g,98％)。
Z．(5-氯-2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-(4-氯-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺
以类似于实施例E的方法，从4-氯-2-氯甲基-3-甲基-吡啶-盐酸盐(30g,141.16mmol)和4-氨基-5-氯-2,6-二甲基-嘧啶(34g,211.7mmol)制得标题化合物(26.9g,64％)。
AA．[4-(2-氯-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-(5-氯-嘧啶-4-基)-胺
以类似于实施例K的方法，以1,2-亚乙基二醇和4-氯-2,3-二甲基-吡啶-N-氧化物为起始物，在最后步骤中以4-氨基-5-氯-嘧啶与4-(2-氯-乙氧基)-2-氯甲基-3-甲基-吡啶反应制备标题化合物。
AB．(5-氯-嘧啶-4-基)-[4-(3-氯-丙氧基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-胺
以类似于实施例K的方法，以1,3-丙二醇和4-氯-2,3-二甲基-吡啶-N-氧化物为起始物，在最后步骤中以4-氨基-5-氯-嘧啶与4-(3-氯-丙氧基)-2-氯甲基-3-甲基-吡啶反应制备标题化合物。
AC．甲磺酸的2-{2-[(5-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基磺酰基}-乙酯
将2-{2-[(5-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-乙醇(3g,10.11mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)和吡啶(1.2g,15.17mmol)的混合物中。将甲磺酸酐(2.64g,15.17mmol)加到此混合物中，并搅拌1小时，然后倾倒入100ml水中。加入碳酸氢钠溶液调节pH值为8。以30ml二氯甲烷萃取混合物三次。以水(5×20ml)洗涤合并的有机相和真空浓缩。以乙醚研制粗产物，得到标题化合物(3.31g,88％)。
AD．2-氯甲基-4-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-3-甲基-吡啶-盐酸盐
AD1．4-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-2,3-二甲基-吡啶-N-氧化物
在氮气气氛下，将4-氯-2,3-二甲基-吡啶-N-氧化物(1200g,7.61mol)、糠基硫醇(790ml,7.58mol)和氢氧化钠(365g,9.12mol)溶解在8升水中。将此混合物在65℃搅拌8小时。冷却至室温后，将此粗产物过滤和真空干燥，得到标题化合物(1493g,83％)。
AD2．2-氯甲基-4-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-3-甲基-吡啶-盐酸盐
以类似于实施例K2和K3的方法，以4-(呋喃-2-基甲基磺酰基)-2,3-二甲基-吡啶-N-氧化物为起始物制备标题化合物。工业实用性
通式Ⅰ化合物及其盐的抗螺旋杆菌的优异活性允许它们在人药中用作治疗基于螺旋杆菌的疾病的活性化合物。
因此，本发明还涉及哺乳动物的治疗方法，特别是患有螺旋杆菌引起的疾病的人们。该方法包括给予患者治疗有效和药理上允许量的一种或多种通式Ⅰ化合物和/或其药理上允许的盐。
本发明还涉及通式Ⅰ化合物和它们的药理上允许的盐在治疗螺旋杆菌引起的疾病方面的用途。
本发明也包括通式Ⅰ化合物和它们的药理上允许的盐在生产用于控制螺旋杆菌引起的疾病的药物中的应用。
本发明进一步涉及控制螺旋杆菌的药物，其含有一种或多种通式Ⅰ化合物和/或其药理上允许的盐。
通式Ⅰ化合物具有抗螺旋杆菌菌株活性，特别是幽门螺旋杆菌。
这样的药物可经已知方法制备，这是本技术领域的人所熟悉的。作为药物，通式Ⅰ的药理活性化合物及其盐(=活性化合物)都可以原样使用，或优选与适合的药用助剂合用，例如在片剂、包覆片剂、胶囊、乳剂、悬浮液、凝胶或溶液的形式中，活性化合物含量一般是0.1％-95％。
适合于所需药物制剂的助剂是熟悉本技术领域的人熟知的。除了溶剂、成凝胶剂、片剂助剂和其它活性化合物载体外，还可用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、止泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或促渗剂和复合剂(如环糊精)。
活性化合物可以通过例如胃肠外(例如静脉内)或特别是口服给药。
一般，在人用药中活性化合物给药为，每日剂量约0.2-50mg/kg体重，优选1-30mg/kg体重，如果合适，优选2-6次给药可获得所要结果。
本发明化合物也可以配以或不配以中和胃酸和/或抑制胃酸分泌的物质和/或与适于常规控制幽门螺旋杆菌的物质一起合用给药。
中和胃酸的物质可提及例如碳酸氢钠或其它抗酸剂(例如氢氧化铝、铝酸镁或镁加铝)。抑制胃酸分泌的物质可提及例如H2阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)，H+/K+三磷酸腺苷酶抑制剂(如蓝索拉唑、奥美拉唑、腊伯拉唑，或特别是泮托拉唑)和所谓的末梢抗胆碱能剂(如哌仑西平、替仑西平)。
适合常规控制幽门螺旋杆菌的物质特别提及例如抗菌活性物质，例如青霉素G、庆大霉素、红霉素、克红霉素、阿齐红霉素、呋喃西林、替硝唑、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝唑或阿莫西林，或另外有铋盐，如柠檬酸铋。生物学研究
关于通式Ⅰ化合物抗幽门螺旋杆菌活性的研究，以Tomoyukilwahi等人的方法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1991,490-496)用哥伦比亚琼脂培养基(Oxoid)和4天生长期进行。所研究化合物的大约MIC50值列于下面表A中(化合物号与说明书中
实施例号一致)。
表A
 化合物号 大约MIC50(μg/ml)
 4  ≤0.1
 5  ≤0.1
 6  ≤0.1
 7  ≤0.1
 8  ≤0.1
 9  ≤0.1
 10  ≤0.1
 12  ≤0.1
 15  ≤0.1
 16  ≤0.1
 17  ≤0.1
 18  ≤0.1
 19  ≤0.1
 20  ≤0.1
 22  ≤0.1
 23  ≤0.1
 24  ≤0.1
 27  ≤0.1
 28  ≤0.1
 29  ≤0.1
 30  ≤0.1
 31  ≤0.1
 32  ≤0.1
 33  ≤0.1
 34  ≤0.1
化合物号 大约MIC 50(μg/ml)
35  ≤01
36  ≤0.1
37 ≤0.1
38  ≤0.1
39  ≤0.1
40  ≤0.1
41  ≤0.1
42  ≤0.1
43  ≤0.1
44  ≤0.1
45  ≤0.1
46  ≤0.1
47  ≤0.1
48  ≤0.1
49  ≤0.1
50  ≤0.1
51  ≤0.1
52  ≤0.1
53  ≤0.1
54  ≤0.1
55  ≤0.1
56  ≤0.1
57  ≤0.1
58  ≤0.1
59  ≤0.1
60  ≤0.1

Claims (10)

1．通式Ⅰ的化合物或其盐，
Figure A9980653000021
其中
R1、R2和R3可以相同或不同，并且是氢、C1-4烷基或卤素，
R4是氢或C1-4烷基，
R5是氢或C1-4烷基，
R6是氢或C1-4烷基，
R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
R8是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
R9是氢或C1-4烷基，
A是C1-7亚烷基、C2-7亚链烯基、C3-7亚环烷基或亚苯基，
G是氢、羟基、C1-7烷基、被氟完全或部分取代的C1-4烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基、N-C1-4烷基-N’-氰基脒基、1-N-C1-4烷基氨基-2-硝基乙烯基、N-2-丙炔基-N’-氰基脒基、氨基磺酰脒基、-N(R10)R11，上述通式Ⅰ化合物与A键合的部分(包括和借助X)，吡喃葡糖苷基或环体系或二环体系，其是未取代的或由R12和R13取代的，并选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁唑啉、噁唑烷酮、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑 1-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、卤代嘧啶、哌啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉和咪唑并哒嗪，其中
R10是C1-7烷基、C3-7环烷基或Ar-C1-4烷基，和
R11是C1-7烷基、C3-7环烷基或Ar-C1-4烷基，其中
Ar是苯基、呋喃基、萘基、四氢化萘基或苯基，其可被R14、R15和R16取代，或其中
R10和R11一起和连接它们的氮原子一起形成5-或6-元未取代或取代的杂(二)环体系，该杂环体系选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氢吲哚、1,2,3,4-四氢喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉，其中
-取代的吡咯烷基，其可以被一个或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羟基-C1-4烷基、羟基和羧基，
-取代的哌啶基，其可以被一个、两个或三个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C1-4烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，其被R14、R15和R16取代，苯甲酰基、被卤素或羧基取代的苯甲酰基，
-取代的哌嗪基，其可以在2-、3-、5-或6-位被C1-4烷基取代，和由选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基和氨基甲酰基的取代基在4-位取代，
-由一个或两个相同或不同的C1-4烷基取代的取代吗啉代基，
-由一个或两个相同或不同的C1-4烷基或羧基取代的取代硫代吗啉代基，
-由羧基或由一个或两个相同或不同C1-4烷基在2-和/或3-位取代的，和可以由一个或两个相同或不同选自C1-4烷基、卤素和硝基在苯并部分取代的取代二氢吲哚-1-基，
-由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基和卤素的取代基取代的取代1,2,3,4-四氢喹啉，
-由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、羧基和苯基的取代基取代的取代1,2,3,4-四氢异喹啉，
R12是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧基、C1-4烷氧基羰基、R17取代的C1-4烷基、R14、R15和R16取代的苯基或-N(R18)R19，
R13是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素或三氟甲基，
R14是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷基氨基或硝基，
R15是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素或硝基，和
R16是羟基或三氟甲基，
R17是羟基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、吡啶基或-N(R18)R19，其中
R18是氢、C1-4烷基或-CO-R20和
R19是氢或C1-4烷基或其中
R18和R19和连接它们的氮原子一起形成哌啶子基或吗啉代基，
R20是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
X是氧、N-C1-4烷基、NH或S，
Y是氧、N-C1-4烷基、NH、S、1,4-亚哌嗪基或1,4-亚哌啶基，
Z是氧、N-C1-4烷基、NH或S或CO，
m是1-7，
n是0-4，
t是0、1或2和
u是0或1。
2、权利要求1的通式Ⅰ化合物或其盐，其中
R1、R2和R3可以相同或不同，并且是氢、C1-4烷基或卤素，
R4是氢或C1-4烷基，
R5是氢或C1-4烷基，
R6是氢或C1-4烷基，
R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
R8是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，
R9是氢或C1-4烷基，
A是C1-7亚烷基、C2-7亚链烯基、C3-7亚环烷基或亚苯基，
G是氢、C1-7烷基、被氟完全或部分取代的C1-4烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基、N-C1-4烷基-N’-氰基脒基、1-N-C1-4烷基氨基-2-硝基乙烯基、N-2-丙炔基-N’-氰基脒基、氨基磺酰脒基、-N(R10)R11，上述通式Ⅰ化合物与A键合的部分(包括和借助X)，或环体系或二环体系，其是未取代的或通过R12和R13取代，R12和R13选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁唑啉、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑 1-氧化物、恶二唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、卤代嘧啶、哌啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉和咪唑并哒嗪，其中
R10是C1-7烷基、C3-7环烷基或Ar-C1-4烷基和
R11是C1-7烷基、C3-7环烷基或Ar-C1-4烷基其中
Ar是苯基、呋喃基、萘基、四氢化萘基或苯基，其可被R14、R15和R16取代，或其中
R10和R11和连接它们的氮原子一起形成5-或6-元未取代或取代的杂(二)环体系，其中杂环体系选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氢吲哚、1,2,3,4-四氢喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉，其中
-取代的吡咯烷基，其可以被一个或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羟基-C1-4烷基、羟基和羧基，
-取代的哌啶基，其可以被一个、两个或三个相同或不同取代基取代，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C1-4烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，其被R14、R15和R16取代，苯甲酰基、被卤素或羧基取代的苯甲酰基，
-取代的哌嗪基，其可以在2-、3-、5-或6-位被C1-4烷基取代，和由选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基和氨基甲酰基的取代基在4-位取代，
-由一个或两个相同或不同的C1-4烷基取代的取代吗啉代基，
-由一个或两个相同或不同的C1-4烷基或羧基取代的取代硫代吗啉代基，
-由羧基或由一个或两个相同或不同C1-4烷基在2-和/或3-位取代的，和可以由一个或两个相同或不同选自C1-4烷基、卤素和硝基在苯并部分取代的取代二氢吲哚-1-基，
-由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基和卤素的取代基取代的取代1,2,3,4-四氢喹啉，
-由一个或两个相同或不同的选自C1-4烷基、羧基和苯基的取代基取代的取代1,2,3,4-四氢异喹啉，
R12是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧基、C1-4烷氧基羰基、R17取代的C1-4烷基、R14、R15和R16取代的苯基或-N(R18)R19，
R13是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素或三氟甲基，
R14是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷基氨基或硝基，
R15是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素或硝基，和
R16是羟基或三氟甲基，
R17是羟基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基或-N(R18)R19，其中
R18是氢、C1-4烷基或-CO-R20和
R19是氢或C1-4烷基
或其中
R18和R19和连接它们的氮原子一起形成哌啶子基或吗啉代基，
R20是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
X是氧、N-C1-4烷基、NH或S，
Y是氧、N-C1-4烷基、NH、S、1,4-亚哌嗪基或1,4-亚哌啶基，
Z是氧、N-C1-4烷基、NH或S或CO，
m是1-7，
n是0-4，
t是0或1和
u是0或1。
3．权利要求1的通式Ⅰ化合物或其盐，其中
R1是氢或C1-4烷基，
R2是氢或C1-4烷基，
R3是卤素，
R4是氢，
R5是氢，
R6是氢，
R7是C1-4烷基或卤素，
R8是氢，
R9是氢，
A是C1-7亚烷基，
G是氢、羟基、完全或部分被氟取代的C1-4烷基、-N(R10)R11，吡喃葡糖苷基或未取代的或由R12和R13取代的环体系，R12和R13选自苯、呋喃、噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷酮、噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、卤代嘧啶、哌啶、咪唑并哒嗪，其中
R10和R11一起和连接它们的氮原子一起形成5-或6-元未取代的或取代的杂(二)环体系，其中杂环体系选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、1,2,3,4-四氢喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉，其中
-取代的哌嗪子基可以由选自C1-4烷基和氨基甲酰基在4-位取代，
R12是氢、C1-4烷基、羟基、卤素、硝基、羧基，R14、R15和R16取代的苯基，R17取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基，
R13是氢或C1-4烷基，
R14是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基，
R15是氢，和
R16是氢，
R17是吡啶基，
X是O(氧)、N-C1-4烷基或S，
Y是O(氧)、S或1,4-亚哌嗪基，
Z是O(氧)、NH或S，
m是1-4，
n是0-2，
t是0、1或2和
u是0或1。
4．权利要求1的通式Ⅰ化合物或其盐，其中
R1是氢或C1-4烷基，
R2是氢或C1-4烷基，
R3是氯，
R4是氢，
R5是氢，
R6是氢，
R7是C1-4烷基或氯，
R8是氢，
R9是氢，
A是C1-4亚烷基，
G是氢、完全或部分被氟取代的C1-4烷基、-N(R10)R11或未取代的或由R12和R13取代的环体系，R12和R13选自呋喃、噻吩、噁唑啉、噁唑烷酮、咪唑、吡啶、嘧啶、卤代嘧啶和哌啶基，其中
R10和R11一起和连接它们的氮原子一起形成哌嗪或1,2,3,4-四氢异喹啉基，
R12是氢、C1-4烷基、硝基，R14、R15和R16取代的苯基或R17取代的C1-4烷基，
R13是氢或C1-4烷基，
R14是氢或C1-4烷氧基，
R15是氢，和
R16是氢，
R17是吡啶基，
X是O(氧)、N-C1-4烷基或S，
Y是O(氧)、S或1,4-亚哌嗪基，
Z是O(氧)、NH或S，
m是1-4，
n是0-2，
t是0或1和
u是0或1。
5．权利要求1的通式Ⅰ化合物或其盐，其中A是C2-7亚烷基，X是S和Y是S,t是1和u是0。
6．权利要求1的通式Ⅰ化合物或其盐，其中A是C2-7亚烷基，X是S和Y是1,4-哌嗪亚基，t是1和u是0。
7．权利要求1的通式Ⅰ化合物或其盐，其中A是C2-7亚烷基，X是O和Y是S,t是1和u是0。
8．权利要求1的通式Ⅰ化合物或其盐，选自
(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲基磺酰[sulfanyl])乙氧基]吡啶-2-基甲基}-胺，
(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基磺酰基]-乙氧基}吡啶-2-基甲基)-胺，
(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基磺酰基]丙氧基}吡啶-2-基甲基)-胺，
(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(吡啶-4-基甲基磺酰基)-乙氧基]乙基磺酰基}吡啶-2-基甲基)-胺，
(5-氯-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-{3-甲基-4-[3-(吡啶-2-基甲基磺酰基)丙基磺酰基]-吡啶-2-基甲基}-胺和
(5-氯嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基磺酰基]乙氧基}吡啶-2-基甲基)-胺，或它们的盐。
9．一种药物，它含有权利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其药物学上可接受的盐和常用辅剂。
10．权利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其药学上可接受的盐在控制螺旋杆菌方面的用途。
CN99806530A 1998-05-23 1999-05-20 嘧啶－氨甲基－吡啶衍生物、其制剂和其在控制螺旋杆菌中的用途 Pending CN1302297A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98109408.9 1998-05-23
EP98109408 1998-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1302297A true CN1302297A (zh) 2001-07-04

Family

ID=8231991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99806530A Pending CN1302297A (zh) 1998-05-23 1999-05-20 嘧啶－氨甲基－吡啶衍生物、其制剂和其在控制螺旋杆菌中的用途

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6395732B1 (zh)
EP (1) EP1091957B1 (zh)
JP (1) JP2002516324A (zh)
KR (1) KR20010025095A (zh)
CN (1) CN1302297A (zh)
AT (1) ATE284880T1 (zh)
AU (1) AU759629B2 (zh)
BR (1) BR9910674A (zh)
CA (1) CA2332932A1 (zh)
DE (1) DE69922655T2 (zh)
DK (1) DK1091957T3 (zh)
EA (1) EA003553B1 (zh)
ES (1) ES2234261T3 (zh)
HK (1) HK1036067A1 (zh)
HU (1) HUP0102409A3 (zh)
IL (1) IL139530A0 (zh)
NZ (1) NZ508170A (zh)
PL (1) PL345271A1 (zh)
PT (1) PT1091957E (zh)
SI (1) SI1091957T1 (zh)
TR (1) TR200003451T2 (zh)
WO (1) WO1999061439A1 (zh)
ZA (1) ZA200006633B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2332928A1 (en) 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
AR035967A1 (es) * 2001-05-18 2004-07-28 Altana Pharma Ag Un compuesto de piridilmetilaminopirimidina, un medicamento que lo comprende y el uso del mismo
AR035966A1 (es) * 2001-05-18 2004-07-28 Altana Pharma Ag Un compuesto de bencilaminopirimidina, un medicamento que lo comprende y el uso del mismo
WO2003077656A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
US7910592B2 (en) * 2005-12-30 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
US8931778B2 (en) * 2013-03-15 2015-01-13 Critsuccess Llc Functional jewelry

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
JPH0812671A (ja) 1994-06-30 1996-01-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物
CA2195444A1 (en) 1994-07-20 1996-02-01 Bernhard Kohl Thiopyridyl compounds for controlling helicobacter bacteria
DE69724941T2 (de) 1996-03-21 2004-07-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE69922655T2 (de) 2006-03-02
EP1091957A1 (en) 2001-04-18
ATE284880T1 (de) 2005-01-15
AU4364599A (en) 1999-12-13
EP1091957B1 (en) 2004-12-15
EA200001230A1 (ru) 2001-06-25
NZ508170A (en) 2003-07-25
JP2002516324A (ja) 2002-06-04
AU759629B2 (en) 2003-04-17
HUP0102409A3 (en) 2003-01-28
PL345271A1 (en) 2001-12-03
EA003553B1 (ru) 2003-06-26
ES2234261T3 (es) 2005-06-16
ZA200006633B (en) 2001-08-23
BR9910674A (pt) 2001-01-30
TR200003451T2 (tr) 2001-04-20
KR20010025095A (ko) 2001-03-26
DE69922655D1 (de) 2005-01-20
SI1091957T1 (en) 2005-06-30
CA2332932A1 (en) 1999-12-02
HK1036067A1 (en) 2001-12-21
US6395732B1 (en) 2002-05-28
HUP0102409A2 (hu) 2001-12-28
IL139530A0 (en) 2001-11-25
PT1091957E (pt) 2005-05-31
WO1999061439A1 (en) 1999-12-02
DK1091957T3 (da) 2005-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1075070C (zh) 取代的氮－及二氮杂环庚烷及－环辛烷化合物及其用途
CN1229349C (zh) 吡啶－3－羧酸衍生物
CN1098263C (zh) 吡啶－2－基－甲胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1151147C (zh) 作为5-ht受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1267430C (zh) 与多巴胺d3受体具有亲和力的三唑化合物
CN1144791C (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用
CN1207283C (zh) 4－氨基哌啶衍生物和它们作为药物的用途
CN1063748C (zh) 萘的衍生物及其制备方法和中间体
CN1264843C (zh) 具有pde7抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物
CN1665787A (zh) 7－取代－3－喹啉和3－喹诺－4－酮甲腈的制备方法
CN1245402C (zh) 吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途
CN1494541A (zh) Erk2的杂环抑制剂及其应用
CN1524079A (zh) 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
CN1018923B (zh) 制备具有抗溃疡活性的吡啶衍生物的方法
CN1889951A (zh) 取代的苯并唑及其用作raf激酶抑制剂的应用
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN87100928A (zh) 哌啶衍生物及其药物组合物
CN1310705A (zh) 吲哚衍生物及其用于治疗恶性肿瘤和其它基于病理细胞增生的疾病的用途
CN1340049A (zh) 作为内皮素受体拮抗剂的4－(杂环基磺酰氨基)－5－甲氧基－6－(2－甲氧基苯氧基)－2－苯基－或－吡啶基嘧啶
CN1662498A (zh) 作为高血压蛋白原酶抑制剂的新型四氢吡啶衍生物
CN1976927A (zh) 新型喹啉噻唑啉酮化合物
CN1681788A (zh) 抑制cox－2的吡啶衍生物
CN1886397A (zh) 作为糖原合酶激酶3(gsk3)抑制剂的3－杂环基－吲哚衍生物
CN1157610A (zh) 抗螺杆菌的吡啶基硫基化合物
CN1516695A (zh) 用作抗病毒剂的芳基磺酰胺类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication