DE69724941T2 - Aminopyridin-derivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung ist brauchbar auf dem pharmazeutischen Gebiet. Mehr im Besonderen sind die neuen Aminopyridin-Derivate der vorliegenden Erfindung brauchbar als Antagonisten für Neuropeptid Y-Rezeptoren für verschiedene Behandlungsmittel für, zum Beispiel, Kreislauferkrankungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems oder Metabolismus-Erkrankungen.
  • Stand der Technik
  • WO-A 9200744 offenbart die Verwendung von Inositmonophosphat als einen Neuropeptid Y-Antagonisten.
  • Neuropeptid Y (im Folgenden als NPY bezeichnet), ist ein aus 36 Aminosäureresten zusammengesetztes Peptid und es wurde zuerst von Tatemoto et al. aus Schweinehirn isoliert [Nature, Band 296, 659 (1992)]. NPY ist im Zentralnervensystem weit verbreitet und reguliert verschiedene Funktionen in vivo als eines der am meisten im Nervensystem vorkommenden Peptide. So wirkt NPY als eine Appetit anregende Substanz im Gehirn und steht auch in Beziehung zur Emotionskontrolle oder einer Funktion des autonomen Zentralnervensystems. Weiter koexistiert NPY an der Peripherie mit Norepinephrin am sympathetischen Nervenende und steht in Beziehung zum Tonus des sympathetischen Nervensystems. Es ist bekannt, dass die periphere Verabreichung von NPY zur Vasokonstriktion führt und die Wirkung anderer Vasopressor-Substanzen, einschliesslich Norepinephrin, verstärkt.
  • Die Wirkungen von NPY werden durch seine Bindung an im zentralen oder peripheren Nervensystem vorhandene NPY-Rezeptoren erzeugt. Demgemäss ist es möglich, die Wirkung von NPY dadurch zu verhindern, dass man die Bindung von NPY an seine Rezeptoren hemmt. Folglich ist zu erwarten, dass Substanzen, die Antagonisten der Bindung von NPY an seine Rezeptoren sind, brauchbar sind zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener mit NPY verbundener Erkrankungen, zum Beispiel, Erkrankungen im Kreislaufsystem, wie Hochdruck, Nierenerkrankungen, Herzerkrankungen oder Vasospasmen, zentralen Erkrankungen, wie übersteigertes Essbedürfnis (Hyperphagie), Depression, Epilepsie oder Demenz, Metabolismus-Erkrankungen, wie Fettleibigkeit, Diabetes oder Hormon-Ungleichgewicht oder Glaukom [Trends in Pharmacological Sciences, Band 15, 153 (1994)].
  • Das Europäische Patent Nr. 355794, das Dänische Patent Nr. 3811193 und J. Med. Chem., Band 37, 811 (1994) u. s. w. offenbaren, dass sich einige verwandte Derivate von NPY an NPY-Rezeptoren binden und so die Wirkungen von NPY verhindern. Weiter schienen kürzlich gewisse Peptide das Binden von NPY an seine Rezeptoren zu hemmen (siehe Internationale Veröffentlichung WO94/00486 oder JP-A-6-116284).
  • Es gibt jedoch beträchtliche Probleme, diese Peptidverbindungen als Pharmazeutika zu entwickeln. Solche Peptide hohen Molekulargewichtes sind allgemein instabil und kurzlebig in vivo. Weiter gehören diese Verbindungen zu einer Gruppe von Verbindungen, bei denen keine beträchtliche orale Absorption oder ein Eindringen in das Gehirn erwartet werden kann.
  • Andererseits schienen kürzlich gewisse Nichtpeptid-Verbindungen das Binden von NPY an NPY-Rezeptoren zu hemmen und so den Aktivitäten von NPY entgegen zu wirken (siehe JP-A-6-293794 oder Deutsches Patent DE 43 01 452 A1 ).
  • Diese Nichtpeptid-Antagonisten von NPY unterscheiden sich jedoch völlig von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung und legen die vorliegende Erfindung nicht nahe.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Nichtpeptid-Verbindung geringen Molekulargewichtes bereitzustellen, die eine antagonistische Wirkung gegen NPY zeigt und ausgezeichnet in der Stabilität und Beständigkeit in vivo ist und die oral verabreicht werden kann.
  • Die Erfinder haben festgestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00020001
    [worin Ar1 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkylengruppe und einer durch -NRaRb repräsentierten Gruppe ausgewählt ist; Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind; R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine niedere Alkylgruppe sind, oder R2 und R3 sind miteinander verbunden und bilden eine Alkylengruppe, in die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom eingebaut sein kann, wobei besagte Alkylengruppe eine Gruppe ist, die durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann; R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, die substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe und einer niederen Alkoxycarbonylgruppe; Ar2 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe ausgewählt ist; Rc ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; Rd ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine durch -CO-Rh oder -SO2-Ri repräsentierte Gruppe, oder eine heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt ist; Re und Rf, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind; Rg ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, oder eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt ist; Rh eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxy-niedere Alkyloxygruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, oder eine durch -O-(CH2)n-Het repräsentierte Gruppe ist; R1 eine niedere Alkylgruppe, oder eine niedere Alkenylgruppe ist; Het eine heterocyclische Gruppe ist; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist; W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -CHRj- or -NRk- repräsentierte Gruppe ist; und Rj und Rk, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind] gegen NPY antagonistische Wirkungen hat und sie haben die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung hat antagonistische Wirkungen gegen NPY und ist demgemäss brauchbar als ein Behandlungsmittel für verschiedene mit NPY verbundene Erkrankungen, zum Beispiel, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Hochdruck, Nierenerkrankungen, Herzerkrankungen oder Vasospasmen, zentrale Erkrankungen, wie übersteigertes Essbedürfnis (Hyperphagie), Depression, Epilepsie oder Demenz, Metabolismus-Erkrankungen, wie Fettleibigkeit, Diabetes oder Hormon-Ungleichgewicht oder Glaukom.
  • Insbesondere ist die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung brauchbar als ein Behandlungsmittel für, zum Beispiel, Hyperphagie, Fettleibigkeit oder Diabetes.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und deren Verwendung.
  • In dieser Beschreibung benutzte Symbole und Begriffe werden im Folgenden erklärt.
  • Die niedere Alkylgruppe bedeutet eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-7-Alkylgruppe und kann zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tert-Pentylgruppe, eine 1-Methylbutylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine 1,2-Dimethylpropylgruppe, eine 1-Ethylpropylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine 1-Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3-Methylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethylbutylgruppe, eine 1,2-Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutylgruppe, eine 1-Ethylbutylgruppe, eine 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1,2,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1-Ethyl-2-methylpropylgruppe, eine 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine 1-Cyclopropylethylgruppe, eine 2-Cyclopropylethylgruppe, eine 1-Cyclopropyl propylgruppe, eine 2-Cyclopropylpropylgruppe, eine 3-Cyclopropylpropylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine 2-Cyclopentylethylgruppe oder eine Cyclohexylmethylgruppe sein.
  • Die niedere Hydroxylalkylgruppe bedeutet die oben genannte niedere Alkylgruppe, die eine Hydroxylgruppe aufweist, und kann zum Beispiel eine Hydroxymethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 1-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe oder eine Hydroxypropylgruppe sein.
  • Die niedere Alkylengruppe bedeutet eine C2-6-Alkylengruppe und kann zum Beispiel eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Pentamethylengruppe oder eine Hexamethylengruppe sein.
  • Die Arylgruppe bedeutet eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylgruppe, und eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe sind bevorzugt.
  • Die aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere, bevorzugt ein bis drei, Heteroatome besitzt, die die gleichen oder unterschiedliche sein können, die aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählt sind, oder eine kondensierte aromatische heterocyclische Gruppe, bei der eine solche monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit der oben genannten Arylgruppe kondensiert ist oder bei der die gleiche oder verschiedene monocyclische aromatische heterocyclische Gruppen miteinander kondensiert sind, und es können zum Beispiel eine Pyrrolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Oxadiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzisoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzisothiazolylgruppe, eine Indazolylgruppe, eine Purinylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Naphthylidinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe oder eine Pteridinylgruppe.
  • Die Alkylengruppe, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darin aufweisen kann, bedeutet eine C2-6-Alkylengruppe, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darin aufweisen kann, and eine solche Alkylengruppe bildet zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom zum Beispiel eine Pyrrolidinylgruppe, eine Oxazolydinylgruppe, eine Isoxazolydinylgruppe, eine Thiazolydinylgruppe, eine Isothiazolydinylgruppe, eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiamorpholinogruppe oder eine Hexahydro-1H-azepinylgruppe.
  • Das Halogenatom bedeutet ein Floratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom.
  • Die niedere Halogenalkylgruppe bedeutet die oben genannte niedere Alkylgruppe, die das oben genannte Halogenatom aufweist, und es kann zum Beispiel eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine 1-Fluorethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2,2,2-Tri fluorethylgruppe, eine Pentafluorethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine 1-Chlorethylgruppe oder eine 2-Chlorethylgruppe sein.
  • Die niedere Alkoxygruppe bedeutet eine Alkoxygruppe, die die oben genannte niedere Alkylgruppe aufweist, d. h. eine C1-7-Alkoxygruppe, und es kann zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propyloxygruppe, eine Isopropyloxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutyloxygruppe, eine tert-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe, eine Cyclopropyloxygruppe, eine Cyclobutyloxygruppe, eine Cyclopentyloxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe, eine Cycloheptyloxygruppe, eine Cyclopropylmethyloxygruppe, eine 1-Cyclopropylethyloxygruppe, eine 2-Cyclopropylethyloxygruppe, eine 1-Cyclopropylpropyloxygruppe, eine 2-Cyclopropylpropyloxygruppe, eine 3-Cyclopropylpropyloxygruppe, eine Cyclopentylmethyloxygruppe, eine 2-Cyclopentylethyloxygruppe oder eine Cyclohexylmethyloxygruppe sein.
  • Die niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe, die die oben genannte niedere Alkoxygruppe aufweist, d. h. eine C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, und es kann zum Beispiel eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propyloxycarbonylgruppe, eine Isopropyloxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe, eine Isobutyloxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Pentyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopropyloxycarbonylgruppe, eine Cyclobutyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopentyloxycarbonylgruppe, eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe, eine Cycloheptyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopropylmethyloxycarbonylgruppe, eine 1-Cyclopropylethyloxycarbonylgruppe, eine 2-Cyclopropylethyloxycarbonylgruppe, eine 1-Cyclopropylpropyloxycarbonylgruppe, eine 2-Cyclopropylpropyloxycarbonylgruppe, eine 3-Cyclopropylpropyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopentylmethyloxycarbonylgruppe, eine 2-Cyclopentylethyloxycarbonylgruppe oder eine Cyclohexylmethyloxycarbonylgruppe sein.
  • Die niedere Alkylthiogruppe bedeutet eine Alkylthiogruppe, die die oben genannte niedere Alkylgruppe aufweist, d. h. eine C1-7-Alkylthiogruppe, und es kann zum Beispiel eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine Isobutylthiogruppe, eine tert-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe, eine Cyclopropylthiogruppe, eine Cyclobutylthiogruppe, eine Cyclopentylthiogruppe, eine Cyclohexylthiogruppe, eine Cycloheptylthiogruppe, eine Cyclopropylmethylthiogruppe, eine 1-Cyclopropylethylthiogruppe, eine 2-Cyclopropylethylthiogruppe, eine 1-Cyclopropylpropylthiogruppe, eine 2-Cyclopropylpropylthiogruppe, eine 3-Cyclopropylpropylthiogruppe, eine Cyclopentylmethylthiogruppe, eine 2-Cyclopentylethylthiogruppe oder eine Cyclohexylmethylthiogruppe sein.
  • Die niedere Alkoxy-niedere Alkylgruppe bedeutet die oben genannte Alkylgruppe, die die oben genannte niedere Alkoxygruppe aufweist, und es kann zum Beispiel eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe, eine Propyloxymethylgruppe, eine Isopropyloxymethylgruppe, Cyclopropyloxymethylgruppe, eine Cyclopropylmethyloxymethylgruppe, eine 1-Methoxyethylgruppe, eine 2-Methoxyethylgruppe, eine 1-Ethoxyethylgruppe, eine 2-Ethoxyethylgruppe, eine 2-Propyloxyethylgruppe, eine 2-Isopropyloxyethylgruppe, eine 2-Cyclopropyloxyethylgruppe, eine 2-Cyclopropylmethyloxyethylgruppe oder eine 3-Methoxypropylgruppe sein.
  • Die niedere Alkoxy-niedere Alkyloxygruppe bedeutet eine Alkoxyalkyloxygruppe, die die oben genannte niedere Alkylgruppe, substituiert durch die oben genannte niedere Alkoxygruppe, aufweist, und es kann zum Beispiel eine Methoxymethyloxygruppe, eine Ethoxymethyloxygruppe, eine Propyloxymethyloxygruppe, eine Isopropyloxymethyloxygruppe, eine Cyclopropyloxymethyloxygruppe, eine Cyclopropylmethyloxymethyloxygruppe, eine 1-Methoxyethyloxygruppe, eine 2-Methoxyethyloxygruppe, eine 1-Ethoxyethyloxygruppe, eine 2-Ethoxyethyloxygruppe, eine 2-Propyloxyethyloxygruppe, eine 2-Isopropyloxyethyloxygruppe, eine 2-Cyclopropyloxyethyloxygruppe, eine 2-Cyclopropylmethyloxyethyloxygruppe oder eine 3-Methoxypropyloxygruppe sein.
  • Die heterocyclische Gruppe bedeutet die oben genannte aromatische heterocyclische Gruppe, oder eine aliphatische heterocyclische Gruppe, die die oben genannte aromatische heterocyclische Gruppe, vollständig oder unvollständig hydrolysiert, aufweist, und es kann zum Beispiel eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Furylgroup, eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Thiazolinylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Oxadiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Piperidylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzisoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzisothiazolylgruppe, eine Indazolylgruppe, eine Purinylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Naphthylidinylgruppe, eine Quinoxalinylgruppe, eine Quinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe oder eine Pteridinylgruppe sein.
  • Die niedere Alkenylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte C2-7-Alkenylgruppe, und es kann zum Beispiel eine Vinylgruppe, eine 2-Propenylgruppe, eine Isopropenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 1-Butenylgruppe, eine 1-Methyl-2-propenylgruppe, eine 1-Methyl-1-propenylgruppe, eine 1-Ethyl-1-ethenylgruppe, eine 2-Methyl-2-propenylgruppe, eine 2-Methyl-1-propenylgruppe, eine 3-Methyl-2-butenylgruppe oder eine 4-Pentenylgruppe sein.
  • Die niedere Alkenyloxygruppe bedeutet eine Alkenyloxygruppe, die die oben genannte niedere Alkenylgruppe aufweist, d. h. eine C2-7-Alkenyloxygruppe, und es kann zum Beispiel eine 2-Propenyloxygruppe, eine 2-Methyl-2-propenyloxygruppe, eine 2-Butenyloxygruppe, eine 3-Butenyloxygruppe, eine 2-Pentenyloxygruppe, eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, eine 3-Methyl-3-butenyloxygruppe oder eine 2-Hexenyloxygruppe sein.
  • Die niedere Alkinyloxygruppe bedeutet eine Alkinyloxygruppe, die eine lineare oder verzweigte C2-7-Alkinylgruppe aufweist, und es kann zum Beispiel eine 2-Propinyloxygruppe, eine 1-Methyl-2-propinyloxygruppe, eine 2-Butinyloxygruppe, eine 1-Methyl-2-butinyloxygruppe oder eine 2-Pentinyloxygruppe sein.
  • Das pharmazeutisch akzeptable Salz der durch die generelle Formel (I) repräsentierten Verbindung bedeutet ein im pharmazeutischen Bereich allgemein gebräuchliches, wie das Salz eines durch Säurezugabe erhaltenen Salzes, das auf einer basischen heterocyclischen Gruppe, wie einem Pyridinring oder einer basischen Gruppe, wie einem Aminosubstituenten in der Formel (I), basiert.
  • Das durch Säurezugabe erhaltene Salz kann zum Beispiel ein anorganisches Säuresalz wie ein Hydrochlorid, ein Sulfat, ein Nitrat, ein Phosphat oder ein Perchlorat; ein organisches Säuresalz wie ein Maleat, ein Fumarat, ein Tartrat, ein Citrat, ein Ascorbat oder ein Trifluoroacetat; oder ein Sulfonat wie ein Methansulfonat, ein Isethionat, ein Benzolsulfonat oder ein p-Toluolsulfonat.
  • Um die durch die allgemeine Formel (I) repräsentierte Verbindung der vorliegenden Erfindung näher zu beschreiben, werden im Folgenden verschiedene in der Formel (I) benutzte Symbole unter Bezugnahme auf ihre bevorzugten speziellen Ausführungen genauer erläutert.
  • Ar1 bedeutet eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die durch eine aus der aus einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkylengruppe und einer durch -NRaRb repräsentierten Gruppe bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann.
  • Die Arylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe, die durch eine aus der aus einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkylengruppe und einer durch -NRaRb repräsentierten Gruppe bestehenden Gruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, bedeutet eine unsubstituierte oben genannte Aryl- oder oben genannte aromatische heterocyclische Gruppe, oder die oben genannte Aryl- oder oben genannte aromatische heterocyclische Gruppe, die an zur Substituierung möglichen Positionen) Substituent(en) aufweist, und die Substituent(en) können ein oder mehrere sein, bevorzugt ein oder zwei, die die gleichen oder verschiedene sind, und die aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkylengruppe und einer durch -NRaRb repräsentierten Gruppe ausgewählt sind.
  • Als niedere Alkylgruppe für den Substituenten wird zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Cyclopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe oder eine Pentylgruppe bevorzugt, bevorzugter eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe.
  • Als niedere Hydroxyalkylgruppe für den Substituenten wird zum Beispiel eine Hydroxymethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe oder eine 2-Hydroxyethylgruppe bevorzugt, bevorzugter eine Hydroxymethylgruppe oder eine 1-Hydroxyethylgruppe.
  • Als niedere Alkylengruppe für den Substituenten wird zum Beispiel eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe bevorzugt, bevorzugter eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe.
  • In der durch -NRaRb repräsentierten Gruppe für den Substituenten sind jeweils Ra und Rb entweder gleich oder verschieden und stehen für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe. Als niedere Alkylgruppe für Ra oder Rb wird zum Beispiel eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bevorzugt. Infolgedessen wird als durch -NRaRb repräsentierte Gruppe eine Gruppe bevorzugt, in der jeweils Ra und Rb verschieden sind, und sie ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, oder ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe darstellen, oder eine Gruppe, in der Ra und Rb gleich sind, und eine Methylgruppe darstellen.
  • Als Substituenten werden eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkylengruppe bevorzugt.
  • Die Arylgruppe für Ar1 kann zum Beispiel eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe sein.
  • Die aromatische heterocyclische Gruppe für Ar1 ist zum Beispiel bevorzugt eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Oxadiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe oder eine Benzothiazolylgruppe, bevorzugter eine Thiazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe oder eine Thiadiazolylgruppe.
  • Infolgedessen kann Ar1 zum Beispiel eine 5-Methylphenylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine 5-Ethyl-2-furylgruppe, eine 5-Ethyl-2-thienylgruppe, eine 4-Methyl-2-thiazolylgruppe, eine 4-Ethyl-2-thiazolylgruppe, eine 4-Propyl-2-thiazolylgruppe, eine 4-Isopropyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Isopropyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Methyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Ethyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Propyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Butyl-2-thiazolylgruppe, eine 4,5-Dimethyl-2-thiazolylgruppe, eine 4-Ethyl-5-methyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Ethyl-4-methyl-2-thiazolylgruppe, eine 4,5-Diethyl-2-thiazolylgruppe, eine 4-Methyl-5-propyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Methyl-4-propyl-2-thiazolylgruppe, eine 2-Cyclohexen[d]thiazolylgruppe, eine 2-Cyclopenten[d]thiazolylgruppe, eine 4-Hydroxymethyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-(1-Hydroxyethyl)-2-thiazolylgruppe, eine 4-Ethyl-2-oxazolylgruppe, eine 5-Ethyl-2-oxazolylgruppe, eine 5-Propyl-2-oxazolylgruppe, eine 5-Ethyl-4-methyl-2-oxazolylgruppe, eine 5-Ethyl-1,2,4-triazol-3-ylgruppe, eine 5-Propyl-1,2,4-triazol-3-ylgruppe, eine 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-ylgruppe, eine 5-Ethyl-4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylgruppe, eine 4-Methyl-5-propyl-1,2,4-triazol-3-ylgruppe, eine 5-Butyl-4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylgruppe, eine 4,5-Diethyl-1,2,4-triazol-3-ylgruppe, eine 5-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylgruppe, eine 5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylgruppe, eine 5-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylgruppe, eine 5-Dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylgruppe, eine 5-Ethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylgruppe, eine 5-Propyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylgruppe, eine 5-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylgruppe, eine 2-Pyridylgruppe, eine 2-Pyrimidinylgruppe oder eine 2-Benzothiazolylgruppe, und von diesen bevorzugt werden zum Beispiel eine 4-Methyl-2-thiazolylgruppe, eine 4-Ethyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Ethyl-2-thiazolylgruppe, eine 4,5-Dimethyl-2-thiazolylgruppe, eine 4-Ethyl-5-methyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Ethyl-4-methyl-2-thiazolylgruppe, eine 4,5-Diethyl-2-thiazolylgruppe, eine 4-Methyl-5-propyl-2-thiazolylgruppe, eine 5-Methyl-4-propyl-2-thiazolylgruppe, eine 2-Cyclohexen[d]thiazolylgruppe, eine 2-Cyclopenten[d]thiazolylgruppe, eine 5-(1-Hydroxyethyl)-2-thiazolylgruppe, eine 4-Ethyl-2-oxazolylgruppe, eine 5-Ethyl-2-oxazolylgruppe, eine 5-Propyl-2-oxazolylgruppe, eine 5-Ethyl-4-methyl-2-oxazolylgruppe, oder eine 5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylgruppe.
  • R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.
  • R1 ist bevorzugt zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe, bevorzugter ein Wasserstoffatom.
  • Jedes von R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, ist eine niedere Alkylgruppe, oder R2 und R3 sind beide miteinander verbunden und bilden eine Alkylengruppe, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom dazwischengestellt haben kann, wobei besagte Alkylengruppe eine Gruppe ist, die mit ein oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert sein kann.
  • Die niedere Alkylgruppe für R2 und R3 ist bevorzugt zum Beispiel eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
  • Die Alkylengruppe, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darin aufweisen kann, wobei besagte Alkylengruppe eine Gruppe ist, die mit ein oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet eine unsubstituierte oben genannte Alkylengruppe, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darin aufweisen kann, oder eine Gruppe, die an zur Substitution der oben genannten Alkylengruppe, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darin aufweisen kann, geeigneten Positionen) eine oder zwei oben genannte niedere Alkylgruppen aufweist, die gleich oder verschieden sind, und besagte niedere Alkylgruppe(n) ist bevorzugt zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe, bevorzugter eine Methylgruppe.
  • Die Alkylengruppe, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darin aufweisen kann, ist bevorzugt eine Gruppe, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom zum Beispiel eine Piperidingruppe, eine Morpholingruppe oder eine Thiomorpholingruppe, bevorzugter eine Morpholingruppe bildet.
  • R2 und R3 sind bevorzugt so, dass R2 und R3 beide miteinander verbunden sind und eine Alkylengruppe bilden, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom dazwischengestellt haben kann, wobei besagte Alkylengruppe eine Gruppe ist, die mit ein oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert sein kann.
  • R4 ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, die durch eine aus der aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe und einer niederen Alkoxycarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählten Gruppe substituiert sein kann.
  • Die niedere Alkylgruppe, die durch eine aus der aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe und einer niederen Alkoxycarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählten Gruppe substituiert sein kann, bedeutet eine unsubstituierte oben genannte niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die an zur Substitution möglichen Punkt(en) Substituent(en) aufweist, und besagte Substituent(en) können ein oder mehrere, bevorzugt ein oder zwei, sein, die gleich oder verschieden sein können, die aus der aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe und einer niederen Alkoxycarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Die niedere Alkylgruppe für R4 ist bevorzugt zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe.
  • Infolgedessen kann R4 zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine Aminomethylgruppe, eine 1-Aminoethylgruppe, eine 2-Aminoethylgruppe, eine 3-Aminopropylgruppe, eine Carbamoylmethylgruppe, eine 1-Carbamoylethylgruppe, eine 2-Carbamoylethylgruppe, eine 3-Carbamoylpropylgruppe, eine Methoxycarbonylmethylgruppe, eine 1-Methoxycarbonylethylgruppe, eine 2-Methoxycarbonylethylgruppe, eine 3-Methoxycarbonylpropylgruppe, eine Ethoxycarbonylmethylgruppe, eine 1-Ethoxycarbonylethylgruppe, eine 2-Ethoxycarbonylethylgruppe oder eine 3-Ethoxycarbonylpropylgruppe sein, und von diesen sind zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine 3-Aminopropylgruppe bevorzugt.
  • Ar2 ist eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die durch eine aus der aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe bestehenden Gruppe ausgewählten Gruppe substituiert sein kann.
  • Die Arylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe, die durch eine aus der aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Haloalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe bestehenden Gruppe ausgewählten Gruppe substituiert sein kann, bedeutet eine unsubstituierte oben genannte Aryl- oder oben genannte aromatische heterocyclische Gruppe, oder die oben genannte Aryl- oder oben genannte aromatische heterocyclische Gruppe, die an zur Substituierung möglichen Positionen) Substituent(en) aufweist, und besagte Substituent(en) können ein oder mehrere, bevorzugt ein oder zwei, sein, die gleich oder verschieden sein können, die aus der aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Haloalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch - NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Als Halogenatom für den Substituenten ist zum Beispiel ein Floratom oder ein Chloratom bevorzugt.
  • Als niedere Alkylgruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe und eine Butylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
  • Als niedere Halogenalkylgruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Fluormethylgruppe oder Trifluormethylgruppe bevorzugt.
  • Als niedere Alkoxygruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Propyloxygruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methoxygruppe.
  • Als niedere Alkylthiogruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe oder eine Propylthiogruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methylthiogruppe.
  • Als niedere Hydroxyalkylgruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Hydroxymethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Hydroxymethylgruppe.
  • Als die niedere Alkoxy-niedere Alkylgruppe für den Substituenten wird zum Beispiel eine Methoxymethylgruppe, eine 1-Methoxyethylgruppe, eine 2-Methoxyethylgruppe, eine 3-Methoxypropylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe, eine 1-Ethoxyethylgruppe, eine 2-Ethoxyethylgruppe, eine 3-Ethoxypropylgruppe oder eine Propyloxymethylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methoxymethylgruppe.
  • In der durch -NRcRd repräsentierten Gruppe für den Substituenten, ist Rc ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; Rd ist ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine durch -CO-Rh oder -SO2-R1 repräsentierte Gruppe, oder eine heterocyclische Gruppe die durch eine aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann.
  • In der durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe für den Substituenten sind jeweils Re und Rf, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; Rg ist ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, oder eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die durch eine aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann.
  • Der Substituent ist bevorzugt eine aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Haloalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, einer niederen Alkoxy-niedere Alkylgruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRc-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe ausgewählte Gruppe.
  • Als Rc werden zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel ein Wasserstoffatom.
  • Als die niedere Alkylgruppe für Rd werden zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methylgruppe.
  • In der durch -CO-Rh repräsentierten Gruppe für Rd ist Rh eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxy-niedere Alkyloxygruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, oder eine durch -O-(CH2)n-Het repräsentierte Gruppe.
  • In der durch -SO2-R1 repräsentierten Gruppe für Rd ist Ri eine niedere Alkylgruppe, oder eine niedere Alkenylgruppe.
  • Die heterocyclische Gruppe für Rd, die durch eine aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, bedeutet eine unsubstituierte oben genannte heterocyclische Gruppe oder die oben genannte heterocyclische Gruppe, die an zur Substituierung möglichen Positionen) Substituenten) aufweist, und besagte Substituenten) können ein oder mehrere, bevorzugt ein oder zwei, sein, die gleich oder verschieden sein können, und sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt.
  • Als Halogenatom für den Substituenten ist zum Beispiel ein Fluoratom oder ein Chloratom bevorzugt.
  • Als die niedere Alkylgruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methylgruppe.
  • Als die niedere Alkoxygruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Propyloxygruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methoxygruppe.
  • Als besagte Substituent(en) ist eine niedere Alkylgruppe bevorzugt.
  • Als die heterocyclische Gruppe für Rd ist zum Beispiel eine Oxazolylgruppe oder eine Thiazolinylgruppe bevorzugt.
  • Infolgedessen ist als die heterocyclische Gruppe, die durch eine aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, zum Beispiel eine 4-Methyl-2-oxazolylgruppe oder eine 5-Methyl-2-thiazolin-2-ylgruppe bevorzugt.
  • Als Rd ist eine durch -CO-Rh repräsentierte Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe, die durch eine aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, bevorzugt.
  • Infolgedessen ist als die durch -NRcRd repräsentierte Gruppe eine Gruppe bevorzugt, in der Rc ein Wasserstoffatom ist und Rd eine durch -CO-Rh repräsentierte Gruppe, oder eine Gruppe, in der Rc ein Wasserstoffatom ist und die heterocyclische Gruppe für Rd eine Oxazolylgruppe oder eine Thiazolinylgruppe ist.
  • Als die niedere Alkylgruppe für Re und Rf ist zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methylgruppe.
  • Als Re und Rf wird zum Beispiel ein Wasserstoffatom bevorzugt.
  • Als die niedere Alkylgruppe für Rg ist zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Cyclopropylgruppe.
  • Als die niedere Alkenylgruppe für Rg ist zum Beispiel eine 2-Propenylgruppe, eine Isopropenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe oder eine 3-Methyl-2-butenylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine 2-Propenylgruppe.
  • Die Arylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe, die durch eine aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählte Gruppe substituiert sein kann für Rg bedeutet eine unsubstituierte oben genannte Aryl- oder oben genannte aromatische heterocyclische Gruppe, oder die oben genannte aromatische heterocyclische Gruppe, die an zur Substituierung möglichen Positionen) Substituenten) aufweist, und besagte Substituenten) können ein oder mehrere, bevorzugt ein oder zwei, sein, die gleich oder verschieden sein können, und sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt.
  • Als Halogenatom für den Substituenten ist zum Beispiel ein Floratom oder ein Chloratom bevorzugt.
  • Als die niedere Alkylgruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methylgruppe.
  • Als die niedere Alkoxygruppe für den Substituenten ist zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Propyloxygruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methoxygruppe.
  • Als besagter Substituent ist eine Hydroxylgruppe bevorzugt.
  • Als die Arylgruppe für Rg ist zum Beispiel eine Phenylgruppe bevorzugt.
  • Als Rg ist eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkenylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist eine niedere Alkenylgruppe.
  • Infolgedessen ist als durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierte Gruppe eine Gruppe bevorzugt, in der Re und Rf gleich sind und Wasserstoffatome sind und in der Rg eine niedere Alkenylgruppe ist.
  • Als die niedere Alkylgruppe für Rh ist zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methylgruppe.
  • Als die niedere Alkoxygruppe für Rh ist zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propyloxygruppe, eine Isopropyloxygruppe, eine Isobutyloxygruppe, eine Pentyloxygruppe oder eine Cyclopropylmethyloxygruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Propyloxygruppe, eine Isobutyloxygruppe oder eine Cyclopropylmethyloxygruppe.
  • Als die niedere Alkoxy-niedere Alkyloxygruppe für Rh ist zum Beispiel eine Methoxymethyloxygruppe, eine Propyloxymethyloxygruppe, eine Cyclopropyloxymethyloxygruppe, eine Cyclopropylmethyloxymethyloxygruppe, eine 2-Methoxyethyloxygruppe, eine 2-Ethoxyethyloxygruppe, eine 2-Cyclopropyloxyethyloxygruppe oder eine 2-Cyclopropylmethyloxyethyloxygruppe bevorzugt.
  • Als die niedere Alkenyloxygruppe für Rh ist zum Beispiel eine 2-Propenyloxygruppe oder eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe bevorzugt.
  • Als die niedere Alkinyloxygruppe für Rh ist zum Beispiel eine 2-Propinyloxygruppe bevorzugt.
  • In der durch -O-(CH2)n-Het repräsentierten Gruppe für Rh ist Het eine heterocyclische Gruppe; und n ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 3.
  • Als Het ist zum Beispiel eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Tetrahydrofuranylgruppe bevorzugt, und als n ist 1 bevorzugt.
  • Als Rh ist zum Beispiel eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe oder eine niedere Alkinyloxygruppe bevorzugt.
  • Als die niedere Alkylgruppe für Ri ist zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel eine Methylgruppe.
  • Als die niedere Alkylgruppe für Ri ist zum Beispiel eine 2-Propenylgruppe bevorzugt.
  • Als Ri ist eine niedere Alkylgruppe bevorzugt.
  • Als die Arylgruppe für Ar2 ist zum Beispiel eine Phenylgruppe bevorzugt.
  • Als die aromatische heterocyclische Gruppe für Ar2 ist zum Beispiel eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe bevorzugt.
  • Infolgedessen kann Ar2 zum Beispiel eine Phenylgruppe, eine 3-Hydroxyphenylgruppe, eine 3-Methylphenylgruppe, eine 3-Methoxyphenylgruppe, eine 3-Aminophenylgruppe, eine 3-Methylsulfonylaminophenylgruppe, eine 3-(2-Propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(2-Propenylaminocarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Propyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Methoxycarbanylaminophenylgruppe, eine 3-Isopropyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Pentyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-(3-Methyl-2-butenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 2-Acetamidophenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-(2-Furylmethyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(2-Thienylmethyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(Cyclopropylaminocarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(3-Furylmethyloxycarbanylamino)phenylgruppe, eine 3-(5-Methyl-2-thiazolin-2-yl-amino)phenylgruppe, eine 3-Ethoxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-(4-Methyl-2-oxazolylamino)phenylgruppe, eine 2-Methyl-3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Ethoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Amino-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 2-Fluor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 2-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 4-Fluor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 4-Chlor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Fluor-5-(2- propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Dimethylamino-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(2-Propenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylphenylgruppe, eine 3-Methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Ethyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(2-Propenyloxycarbonylamino)-5-propylphenylgruppe, eine 3-Isopropyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Cyclopropyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Isobutyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(2-Propenyloxycarbonylamino)-5-propyloxyphenylgruppe, eine 3-Isopropyloxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Cyclopropyloxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methylthio-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Hydroxymethyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methoxymethyl-5-(2-propenyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Chlor-5-cyclopropylmethyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-methylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-ethylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-propylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-isopropylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-trifluormethylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-methoxyphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-ethoxyphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-hydroxymethylphenylgruppe, eine 3-Chlor-5-isobutyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-methylphenylgruppe, eine 3-Ethyl-5-isobutyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-propylphenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-isopropylphenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-trifluormethylphenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-methoxyphenylgruppe, eine 3-Ethoxy-5-isobutyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 5-(2-Propenyloxycarbonylamino)-2-thienylgruppe, eine 6-(2-Propenyloxycarbonylamino)-2-pyridylgruppe, eine 2-(2-Propenyloxycarbonylamino)-4-pyridylgruppe, eine 3-Chlor-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methoxy-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methyl-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, oder eine 3-(3-Methyl-2-butenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylphenylgruppe, und von diesen bevorzugt ist eine 3-(2-Propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(2-Propenylaminocarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Propyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-(3-Methyl-2-butenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Ethoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 4-Fluor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Fluor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Ethyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(2-Propenyloxycarbonylamino)-5-propylphenylgruppe, eine 3-Isopropyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-(2-Propenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylphenylgruppe, eine 3-Methylthio-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Hydroxymethyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methoxymethyl-5- (2-propenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Chlor-5-cyclopropylmethyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-methylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-ethylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-propylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-isopropylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-trifluormethylphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-methoxyphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-ethoxyphenylgruppe, eine 3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-hydroxymethylphenylgruppe, eine 3-Chlor-5-isobutyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-methylphenylgruppe, eine 3-Ethyl-5-isobutyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-propylphenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-isopropylphenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-trifluormethylphenylgruppe, eine 3-Isobutyloxycarbonylamino-5-methoxyphenylgruppe, eine 3-Ethoxy-5-isobutyloxycarbonylaminophenylgruppe, eine 3-Chlor-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methoxy-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, eine 3-Methyl-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonylamino)phenylgruppe, oder eine 3-(3-Methyl-2-butenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylphenylgruppe.
  • W ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -CHRj- or -NRk- repräsentierte Gruppe.
  • Eine Verbindung, in der W ein Schwefelatom oder eine durch -CHRj- repräsentierte Gruppe ist, ist bevorzugt.
  • Rj und Rk, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.
  • Als Rj und Rk ist zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe bevorzugt, und bevorzugter ist zum Beispiel ein Wasserstoffatom.
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-a) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00160001
    [worin Ar1aa eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe und einer durch -NRaRb repräsentierten Gruppe ausgewählt ist; Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind; R1 und R4aa, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine niedere Alkylgruppe sind, oder R2 und R3 sind miteinander verbun den und bilden eine Alkylengruppe, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom eingebaut sein kann, wobei besagte Alkylengruppe eine Gruppe ist, die durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann; Ar2aa eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe ausgewählt ist; Rc ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; Rd ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine durch -CO-Rh oder -SO2-Ri repräsentierte Gruppe, oder eine heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt ist; Re und Rf die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind; Rg ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, oder eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt ist; Rh eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxy-niedere Alkyloxygruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, oder eine durch -O-(CH2)n-Het repräsentierte Gruppe ist; Ri eine niedere Alkylgruppe, oder eine niedere Alkenylgruppe ist; Het eine heterocyclische Gruppe ist; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist; W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -CHRj- or -NRk- repräsentierte Gruppe ist; und Rj und Rk, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind] ist in die Verbindung nach der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Weiterhin kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung abhängig von der Form ihrer Substituenten Stereoisomere wie optische Isomere, Diastereomere oder geometrische Isomere aufweisen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung schliesst alle diese Stereoisomeren und ihre Mischungen ein.
  • Im Folgenden werden Prozesse zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch die folgenden Prozesse oder die in den Beispielen gezeigten Methoden hergestellt werden. Gleichwohl ist die Herstellung der Verbindung (I) nicht auf diese Reaktionsbeispiele begrenzt.
  • Prozess 1
  • Eine durch die allgemeine Formel (I) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (II) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00180001
    [worin Ar1p eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe, die geschützt sein kann, einer niederen Alkylengruppe und einer durch -NRapRbp repräsentierten Gruppe ausgewählt ist; Rap und Rbp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Aminoschutzgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind; R5a ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist; W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -CHRj- or -NRkp- repräsentierte Gruppe ist; Rkp eine Aminoschutzgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; und R1, R2, R3 und Rj wie oben definiert sind] mit einer durch die allgemeine Formel (III) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00180002
    [worin R4p ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkoxacarbonylgruppe und aus einer Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe und einer Carbamoylgruppe, die geschützt sein kann, ausgewählt ist; Ar2p eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Haloalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe, einer durch -NRcpRdp repräsentierten Gruppe und einer durch -NRep-CO-NRfpRgp repräsentierten Gruppe, genauso wie aus einer Hydroxylgruppe oder einer niederen Hydroxyalkylgruppe, die geschützt sein kann, ausgewählt ist; Rcp eine Aminoschutzgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; Rdp eine Aminoschutzgruppe, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine durch -CO-Rh oder -SO2-Ri repräsentierte Gruppe, oder eine heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt ist; Rep und Rfp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Aminoschutzgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind; Rgp eine Aminoschutzgruppe, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, oder eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt ist; Z eine abspaltbare Gruppe ist; und Rh und Ri wie oben definiert sind] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (IV) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00190001
    [worin Ar1p, Ar2p, R1, R2, R3, R4p, R5a und Wp wie oben definiert sind], und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Als durch Z repräsentierte abspaltbare Gruppe kann zum Beispiel ein Halogenatom wie ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, eine organische Sulfonylgruppe wie eine Methansulfonylgruppe, eine Ethansulfonylgruppe oder eine Benzolsulfonylgruppe, oder eine organische Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe genannt werden.
  • Falls in der obigen Reaktion eine Aminogruppe (oder eine Iminogruppe), eine Hydroxyl- oder ähnliche Gruppe, die nicht an der Reaktion beteiligt ist, in den Reagenzien vorhanden ist, wird bevorzugt, dass eine solche Aminogruppe (oder eine Iminogruppe), oder eine Hydroxylgruppe mit einer passenden Aminoschutzgruppe oder Hydroxylschutzgruppe geschützt wird, dann die Reaktion ausgeführt wird, und dass eine solche Schutzgruppe nach der Reaktion entfernt wird.
  • Weiterhin ist es besonders bevorzugt, für die Reaktion eine Verbindung zu verwenden, in der R5a eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist, und eine solche Schutzgruppe nach der Reaktion zu entfernen.
  • Als Aminoschutzgruppe kann zum Beispiel eine Aralkylgruppe wie eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, ein o-Nitrobenzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Tritylgruppe; eine niedere Alkanoylgruppe wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe oder eine Pivaloylgruppe; eine Benzoylgruppe; eine Arylalkanoylgruppe wie eine Phenylacetylgruppe oder eine Phenoxyacetylgruppe; eine niedere Alkoxycarbonylgruppe wie eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propyloxycarbonylgruppe oder eine tert-Butoxycarbonylgruppe; eine Aralkyloxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder eine Phenetyloxycarbonylgruppe; eine niedere Alkylsilylgruppe wie eine Trimethylsilylgruppe oder eine tert-Butyldimethylsilylgruppe; eine Phthaloylgruppe, die zum Beispiel Rcp und Rdp, oder Rfp und Rgp, zusammengesetzt aufweist; oder eine Aralkylidengruppe wie eine Benzylidengruppe, eine p-Chlorbenzylidengruppe oder eine o-Nitrobenzylidengruppe, genannt werden, und eine Acetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe oder eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist zum Beispiel besonders bevorzugt.
  • Als Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe kann zum Beispiel eine niedere Alkylsilylgruppe wie eine Trimethylsilylgruppe oder eine tert-Butyldimethylsilylgruppe; eine niedere Alkoxymethylgruppe wie eine Methoxymethylgruppe oder eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe; eine Tetrahydropyranylgruppe; eine Trimethylsilylethoxymethylgruppe; eine Aralkylgruppe wie eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine 2,3-Dimethoxybenzylgruppe, eine o-Nitrobenzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine Tritylgruppe; oder eine Acylgruppe wie eine Formylgruppe oder eine Acetylgruppe genannt werden, und eine Methoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Trimethylsilylethoxymethylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilylgruppe oder eine Acetylgruppe ist zum Beispiel besonders bevorzugt.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (II) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (III) repräsentierten Verbindung wird normalerweise ausgeführt, indem man beide Verbindungen (II) und (III) in äquimolarer Menge oder eine Verbindung von beiden in leichtem molarem Überschuss verwendet und findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, das die Reaktion nicht gegenteilig beeinflusst.
  • Als solches inertes Lösungsmittel ist zum Beispiel ein Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Acetonitril bevorzugt.
  • Weiterhin wird die obige Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base ausgeführt, und als solche Base wird für den Fall, dass R5a ein Wasserstoffatom ist, zum Beispiel eine organische Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, oder eine anorganische Base wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumwasserstoffcarbonat bevorzugt, und für den Fall, dass R5a eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist, eine starke Base wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid bevorzugt.
  • Die Menge der Base ist 1 mol oder ein molarer Mengenüberschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 2 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (II) repräsentierten Verbindung.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise zwischen –78°C und 100°C, bevorzugt zwischen 0°C und 70°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
  • Nach Abschluss der Reaktion wird eine konventionelle Behandlung ausgeführt, um ein Rohprodukt der durch die allgemeine Formel (IV) repräsentierten Verbindung zu erhalten. Die so erhaltene, durch die allgemeine Formel (IV) repräsentierte Verbindung kann, muss aber nicht in Übereinstimmung mit einer konventionellen Methode gereinigt werden, und falls erforderlich können Reaktionen zum Entfernen von Amino- oder Hydroxylschutzgruppen genauso wie von Schutzgruppen für den Fall, dass R5a eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist, in geeigneter Kombination ausgeführt werden, um eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
  • Die Entfernung von Schutzgruppen kann in Abhängigkeit von ihren Arten auf verschiedene Weise erfolgen, kann aber in Übereinstimmung mit den in der Literatur [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)] beschriebenen Methoden oder Methoden, die diesen ähnlich sind, durchgeführt werden, z. B. durch Solvolyse unter Anwendung einer Säure oder Base, d. h. einer Methode, bei der zwischen 0,01 mol und einem deutlichen Mengenüberschuss einer Säure, bevorzugt Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder ähnliches, oder zwischen einer äquimolaren Menge und einem deutlichen Mengenüberschuss einer Base, bevorzugt Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder ähnliches, zur Reaktion gebracht wird; durch chemische Reduktion unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes oder ähnliches, oder durch eine katalytische Reaktion unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators, eines Raney-Nickel-Katalysators oder ähnliches.
  • Prozess 2
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-1) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00210001
    [worin W1 ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -NRk- repräsentierte Gruppe ist; und Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 und Rk wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (V) repräsentierte Verbindung: Ar1p-W1a-H (V)[worin W1a ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -NRka- repräsentierte Gruppe ist; Rka ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist; und Ar1p wie oben definiert ist] mit einer durch die allgemeine Formel (VI) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00210002
    [worin R5p eine Aminoschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom ist; und Ar2p, R1, R2, R3, R4p und Z wie oben definiert sind] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (VII) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00220001
    [worin Ar1p, Ar2p, R1, R2, R3, R4p, R5p und W1a wie oben definiert sind] und falls erforderlich alle Schutzgruppen entfernt.
  • Prozess 2 ist ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der W1 ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -NRk- repräsentierte Gruppe ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-1) repräsentiert ist.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (V) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (VI) repräsentierten Verbindung findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, das die Reaktion nicht gegenteilig beeinflusst, und wird normalerweise ausgeführt, indem man beide Verbindungen (V) und (VI) in äquimolarer Menge oder eine Verbindung von beiden in leichtem molarem Überschuss verwendet. Weiterhin kann diese Reaktion in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, um die Reaktion glatt ablaufen zu lassen.
  • Als solches inertes Lösungsmittel ist zum Beispiel ein Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Acetonitril bevorzugt.
  • Als Base wird ein anorganisches Salz wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumwasserstoffcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin bevorzugt, und eine solche Base wird üblicherweise in äquimolarer Menge oder mit molarem Mengenüberschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 5 mol pro mol der Verbindung (V) oder der Verbindung (VI), verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise zwischen –70°C und 100°C, bevorzugt zwischen –20°C und 50°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 1 und 24 Stunden.
  • Nach Abschluss der Reaktion kann eine konventionelle Behandlung ausgeführt werden, wie sie ausgeführt wird, falls keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung aller Schutzgruppen, falls solche Schutzgruppen in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1) zu erhalten.
  • Zur Entfernung von Schutzgruppen und zur Nachbehandlung etc. können die unter Prozess 1 aufgeführten Methoden wie beschrieben angewandt werden.
  • Prozess 3
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-2) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00230001
    [worin Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 und Rj wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (VIII) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00230002
    [worin T eine Triphenylphosphoniogruppe, eine Dimethoxyphosphorylgruppe oder eine Diethoxyphosphorylgruppe ist; und Ar1p und Rj wie oben definiert sind] mit einer durch die allgemeine Formel (IX) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00230003
    [worin Ar2p, R1, R2, R3, R4p und R5p wie oben definiert sind] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (X) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00230004
    [worin Ar2p, R1, R2, R3, R4p und R5p wie oben definiert sind], und dann die Verbindung (X) reduziert und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Prozess 3 ist ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der W eine durch -CHR repräsentierte Gruppe ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-2) repräsentiert ist.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (VIII) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (IX) repräsentierten Verbindung wird normalerweise ausgeführt, indem man beide Verbindungen (V) und (VI) in äquimolarer Menge oder eine Verbindung von beiden in leichtem molarem Überschuss verwendet.
  • Die Reaktion findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, und als solches inertes Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Äther wie Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol oder ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Ethylacetat, Hexamethylphosphortriamid, oder eine Mischung dieser Lösungsmittel genannt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –100°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel, bevorzugt zwischen –70°C und 50°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 10 Minuten und 24 Stunden.
  • Weiterhin wird diese Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, und als solche Base können zum Beispiel Natriumhydrid, n-Butyllithium, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, genannt werden.
  • Die Menge der Base ist von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 5 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (VIII) repräsentierten Verbindung.
  • Dann wird die Reaktion zur Reduzierung der durch den obigen Prozess erhaltenen Verbindung (X) bevorzugt durch eine katalytische Reaktion unter Anwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators, eines Raney-Nickel-Katalysators oder eines Platin-Katalysators ausgeführt, normalerweise in einem inerten Lösungsmittel.
  • Als inertes Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Essigsäure genannt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –20°C bis 100°C, bevorzugt zwischen 0°C und Raumtemperatur.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 10 Minuten und 24 Stunden.
  • Der Wasserstoffdruck in der katalytischen Reduktionsreaktion ist normalerweise bevorzugt von atmosphärischem Druck bis zu 5 atm, und die Menge des Katalysators ist normalerweise zwischen 0,01 bis 1 mol, bevorzugt von 0,05 bis 0,2 mol pro mol der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung (X).
  • Nach Abschluss der Reaktion wird eine konventionelle Behandlung ausgeführt, wie sie ausgeführt wird, falls keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung aller Schutzgruppen, falls solche Schutzgruppen in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-2) zu erhalten.
  • Zur Entfernung von Schutzgruppen und zur Nachbehandlung etc. können die unter Prozess 1 aufgeführten Methoden wie beschrieben angewandt werden.
  • Prozess 4
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-2) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00250001
    [worin Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 und Rj wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XI) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00250002
    [worin Ar1p und Rj wie oben definiert sind] mit einer durch die allgemeine Formel (XII) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00250003
    [worin Ar2p, R1, R2, R3, R4p, R5p und T wie oben definiert sind] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (X) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00250004
    [worin Ar1p, Ar2p, R1, R2, R3, R4p und R5p wie oben definiert sind], und dann die Verbindung (X) reduziert und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Wie der oben beschriebene Prozess 3 ist Prozess 4 ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der W eine durch -CHRj- repräsentierte Gruppe ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-2) repräsentiert ist.
  • Prozess 4 gleicht einer Reaktion, in der die Verbindungen (VIII) und (IX) als die Ausgangsverbindungen von Prozess 3 durch die Verbindungen (XII) bzw. (XI) ersetzt werden. Insoweit können die Reaktionsmethoden und -bedingungen etc. alle übereinstimmen mit denen von Prozess 3.
  • Prozess 5
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-3) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00260001
    [worin Ar2a eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe ausgewählt ist; und Ar1, R1, R2, R3, R4, Rc, Rm und W wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00260002
    [worin Ar2ap eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe genauso wie einer Hydroxylgruppe und einer niederen Hydroxyalkylgruppe, die geschützt sein kann, ausgewählt ist; Rea ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist; und Ar1p, R1, R2, R3, R4p, R5p und Wp wie oben definiert sind] mit einer durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierten Verbindung: X-COORm (XIV)[worin Rm eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe, oder eine durch -O-(CH2)n-Het repräsentierte Gruppe ist; X ein Halogenatom oder eine durch RmO- repräsentierte Gruppe ist; und Het und n wie oben definiert sind] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (XV) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00270001
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rca, Rm und Wp wie oben definiert sind] und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Prozess 5 ist ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der Ar2 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die eine durch -NRc-COORm (worin Rc und Rm wie oben definiert sind) repräsentierte Gruppe aufweist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe ausgewählt ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-3) repräsentiert ist.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierten Verbindung wird normalerweise ausgeführt, indem man die durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierten Verbindung in einer Menge von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 2 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung verwendet.
  • Die Reaktion findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, und als solches inertes Lösungsmittel wird zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylether, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, oder eine Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –78°C bis 100°C, bevorzugt zwischen –20°C und 50°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
  • Weiterhin wird diese Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, und als solche Base wird für den Fall, dass Rca ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, zum Beispiel eine organische Base wie Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, oder eine anorganische Base wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumwasserstoffcarbonat bevorzugt, und für den Fall, dass Rca eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist, eine starke Base wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid bevorzugt.
  • Die Menge der Base ist von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 2 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung.
  • Weiterhin kann die Reaktion für den Fall, dass Rca eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist, in einem Zwei-Phasensystem bestehend aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Toluol unter Verwendung einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat sowie eine Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumwasserstoffsulfat ausgeführt werden.
  • Nach Abschluss der Reaktion wird eine konventionelle Behandlung ausgeführt, wie es der Fall ist, falls keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung einer Schutzgruppe, falls eine Amino- oder eine Hydroxylschutzgruppe oder eine Schutzgruppe wie eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe als Rca in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-3) zu erhalten.
  • Die Entfernung einer solchen Schutzgruppe kann normalerweise durch eine in der organischen Chemie gut bekannte Methode erfolgen, wie die Methode einer Reaktion von zwischen 0,01 mol und einem deutlichen Mengenüberschuss einer Säure, oder von zwischen einer äquimolaren Menge und einem deutlichen Mengenüberschuss einer Base.
  • Als solche Säure kann zum Beispiel Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Salzsäure bevorzugt werden, und als Base kann zum Beispiel Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid bevorzugt werden.
  • Prozess 6
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-3) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00280001
    [worin Ar1, Ar2a, R1, R2, R3, R4, Rc, Rm und W wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00280002
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rca und Wp wie oben definiert sind] mit einer durch die allgemeine Formel (XVI) repräsentierten Verbindung: X1-CO-X2 (XVI) [worin X1 und X2, die gleich oder verschieden sind, ein Halogenatom, eine 1-Imidazolylgruppe oder eine Phenoxygruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, sind] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (XVII) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00290001
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rca, Wp und X1 wie oben definiert sind] und dann die Verbindung (XVII) mit einer durch die allgemeine Formel (XVIII) repräsentierte Verbindung zur Reaktion bringt: RmOH (XVIII)[worin Rm wie oben definiert ist], um eine durch die allgemeine Formel (XV) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00290002
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rca, Rm und Wp wie oben definiert sind] und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Wie der oben beschriebene Prozess 5 ist Prozess 6 ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der Ar2 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die eine durch -NRc-COORm (worin Rc und Rm wie oben definiert sind) repräsentierte Gruppe aufweist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe ausgewählt ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-3) repräsentiert ist.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XVI) repräsentierten Verbindung kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierten Verbindung im obigen Prozess 5 ausgeführt werden. Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XVII) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XVIII) wird üblicherweise mit oder ohne Isolierung der aus der obigen Reaktion erhaltenen durch die allgemeine Formel (XVII) repräsentierten Verbindung ausgeführt, indem man die durch die allgemeine Formel (XVIII) repräsentierten Verbindung in einer Menge von 1 mol bis zu einem deutlichen molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 und einem deutlichen molaren Überschuss von mindestens 5 mol pro mol der Verbindung (XVII) verwendet.
  • Die Reaktion findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, oder unter Verwendung der durch die allgemeine Formel (XVIII) repräsentierten Verbindung als Lösungsmittel und Reagenz, und als solches inertes Lösungsmittel wird zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, oder eine Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –30°C bis 200°C, bevorzugt zwischen –20°C und 100°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
  • Weiterhin wird diese Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, und als solche Base wird zum Beispiel Natriumhydrid, Lithiumhydrid, ein Natriumalkoxid der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung (XVIII), Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin bevorzugt.
  • Die Menge der Base ist von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 5 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (XVII) repräsentierten Verbindung.
  • Nach Abschluss der Reaktion kann eine konventionelle Behandlung ausgeführt werden, wie in dem Falle, bei dem keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung aller Schutzgruppen, falls solche Schutzgruppen in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-3) zu erhalten.
  • Zur Entfernung von Schutzgruppen und zur Nachbehandlung etc. können die unter obigem Prozess 5 aufgeführten Methoden wie beschrieben angewandt werden.
  • Prozess 7
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-4) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00300001
    [worin Ar1, Ar2a, R1, R2, R3, R4, Re, Rf, Rg und W wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XVII') repräsentierte Verbindung:
    Figure 00310001
    [worin Rea ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist; und Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Wp und X1 wie oben definiert sind] mit einer durch die allgemeine Formel (XIX) repräsentierten Verbindung: RfRgpaNH (XIX)[worin Rgpa ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt ist; und Rf wie oben definiert ist] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (XX) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00310002
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rea, Rf, Rgpa und Wp wie oben definiert sind] und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Prozess 7 ist ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der Ar2 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die eine durch NRe-CO-NRfRg (worin Re, Rf und Rg wie oben definiert sind) repräsentierte Gruppe aufweist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Haloalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe ausgewählt ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-4) repräsentiert ist.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XVII') repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XIX) repräsentierten Verbindung wird normalerweise ausgeführt, indem man die durch die allgemeine Formel (XIX) repräsentierten Verbindung in einer Menge von 1 mol bis zu einem hohen molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 10 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (XVII') repräsentierten Verbindung verwendet.
  • Die Reaktion findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, und als solches inertes Lösungsmittel wird zum Beispiel Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –30°C bis 100°C, bevorzugt zwischen –20°C und 50°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
  • Weiterhin kann diese Reaktion in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, um die Reaktion glatt ablaufen zu lassen, und als solche Base wird zum Beispiel eine anorganische Base wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, bevorzugt.
  • Die Menge der Base ist von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 10 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (XVII') repräsentierten Verbindung.
  • Weiterhin ist es möglich, anstelle einer Base einen grossen Mengenüberschuss des Amins (XIX) als Ausgangsmaterial zu verwenden.
  • Nach Abschluss der Reaktion kann eine konventionelle Behandlung ausgeführt werden, wie dies der Fall ist, falls keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung einer Schutzgruppe, falls eine Amino- oder eine Hydroxylschutzgruppe oder eine Schutzgruppe wie eine niedere Alkanoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe als Rea in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-4) zu erhalten.
  • Zur Entfernung von Schutzgruppen und zur Nachbehandlung etc. können die unter obigem Prozess 5 aufgeführten Methoden wie beschrieben angewandt werden.
  • Prozess 8
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-5) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00320001
    [worin Ar1, Ar2a, R1, R2, R3, R4, Re, rga und W wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XXI) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00330001
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Re und Wp wie oben definiert sind) mit einer durch die allgemeine Formel (XXII) repräsentierten Verbindung: Rgap-NCO (XXII)[worin Rgap eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, oder eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe ausgewählt ist] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (XXIII) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00330002
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Re, Rgap und Wp wie oben definiert sind] und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Prozess 8 ist ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der Ar2 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die eine durch -NRe-CO-NHRgap (worin Re und Rgap wie oben definiert sind) repräsentierte Gruppe aufweist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe ausgewählt ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-5) repräsentiert ist.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XXI) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XXII) repräsentierten Verbindung wird normalerweise ausgeführt, indem man die durch die allgemeine Formel (XXII) repräsentierte Verbindung in einer Menge von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 2 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (XXI) repräsentierten Verbindung verwendet.
  • Die Reaktion findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, und als solches inertes Lösungsmittel wird zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Dimethylformamid, oder eine Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –78°C bis 100°, bevorzugt zwischen –20°C und 50°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
  • Weiterhin kann diese Reaktion in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, um die Reaktion glatt ablaufen zu lassen, und als solche Base wird eine organische Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin bevorzugt.
  • Die Menge der Base reicht von einer katalytischen Menge bis zu einem molaren Überschuss pro mol der durch die allgemeine Formel (XXI) repräsentierten Verbindung.
  • Nach Abschluss der Reaktion kann eine konventionelle Behandlung ausgeführt werden, wie es der Fall ist, falls keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung aller Schutzgruppen, falls eine solche Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-5) zu erhalten.
  • Zur Entfernung von Schutzgruppen und zur Nachbehandlung etc. können die unter obigem Prozess 5 aufgeführten Methoden wie beschrieben angewandt werden.
  • Prozess 9
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-6) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00340001
    [worin Ar1, Ar2a, R1, R2, R3, R4, Re, Rfa, Rga und W wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XIII') repräsentierte Verbindung:
    Figure 00340002
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rea und Wp wie oben definiert sind] mit einer durch die allgemeine Formel (XXIV) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00340003
    [worin Rfa eine niedere Alkylgruppe ist; und Rgap und X wie oben definiert sind] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (XXV) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00350001
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rea, Rfa, Rgap und Wp wie oben definiert sind] und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Prozess 9 ist ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der Ar2 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die eine durch -NRe-CO-NRfaRga (worin Re, Rfa und Rga wie oben definiert sind) repräsentierte Gruppe aufweist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe ausgewählt ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-6) repräsentiert ist.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XIII') repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XXIV) repräsentierten Verbindung kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierten Verbindung im obigen Prozess 5 ausgeführt werden.
  • Nach Abschluss der Reaktion kann eine konventionelle Behandlung ausgeführt werden, wie es der Fall ist, falls keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung aller Schutzgruppen, falls eine solche Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-6) zu erhalten.
  • Zur Entfernung von Schutzgruppen und zur Nachbehandlung etc. können die unter obigem Prozess 5 aufgeführten Methoden wie beschrieben angewandt werden.
  • Prozess 10
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-7) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00350002
    [worin Ar1, Ar2a, R1, R2, R3, R4, Rc, Ri und W wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00360001
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rca und Wp wie oben definiert sind] mit einer durch die allgemeine Formel (XXVI) repräsentierten Verbindung: Ri-SO2-X (XXVI)[worin Ri und X wie oben definiert sind] zur Reaktion bringt, um eine durch die allgemeine Formel (XXVII) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00360002
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rca, Ri und Wp wie oben definiert sind] und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Prozess 10 ist ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der Ar2 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die eine durch -NRc-SO2-Ri (worin Rc und Ri wie oben definiert sind) repräsentierte Gruppe aufweist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe ausgewählt ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-7) repräsentiert ist.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XXVI) repräsentierten Verbindung kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierten Verbindung im obigen Prozess 5 ausgeführt werden.
  • Nach Abschluss der Reaktion kann eine konventionelle Behandlung ausgeführt werden, wie es der Fall ist, falls keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung aller Schutzgruppen, falls eine solche Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-7) zu erhalten.
  • Zur Entfernung von Schutzgruppen und zur Nachbehandlung etc. können die unter obigem Prozess 5 aufgeführten Methoden wie beschrieben angewandt werden.
  • Prozess 11
  • Eine durch die allgemeine Formel (I-3-1) repräsentierte Verbindung:
    Figure 00370001
    [worin Ar1, Ar2a, R1, R2, R3, R4, Rm und W wie oben definiert sind] kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XVIII) repräsentierte Carboxylsäure:
    Figure 00370002
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p und Wp wie oben definiert sind] oder ihre reaktiven Derivate mit Diphenylphosphorylazid oder Natriumazid zur Reaktion bringt, und nachfolgend einer Wärmebehandlung unterzieht, um eine durch die allgemeine Formel (XXIX) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00370003
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p und Wp wie oben definiert sind], dann die Verbindung (XXIX) mit einer durch die allgemeine Formel (XVIII) repräsentierten Verbindung zur Reaktion bringt: RmOH (XVIII)[worin Rm wie oben definiert ist], um eine durch die allgemeine Formel (XV-1) repräsentierte Verbindung zu erhalten:
    Figure 00370004
    [worin Ar1p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5p, Rm und Wp wie oben definiert sind] und, falls erforderlich, alle Schutzgruppen entfernt.
  • Prozess 11 ist ein Prozess zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung repräsentierten Verbindung, in der Ar2 eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die eine durch -NHCOORm (worin Rm wie oben definiert ist) repräsentierte Gruppe aufweist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Hydroxyalkylgruppe und einer niederen Alkoxy-niederen Alkylgruppe ausgewählt ist, d. h. eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-3-1) repräsentiert ist.
  • Als das reaktive Derivat der durch die allgemeine Formel (XXVIII) repräsentierten Carboxylsäure kann zum Beispiel ein Säurehalogenid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester oder ein aktives Amid verwendet werden.
  • Das Säurehalogenid der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann durch die Reaktion der Carboxylsäure der Formel (XXVIII) mit einem halogenliefernden Mittel nach einer konventionellen Methode erhalten werden. Als Halogen lieferndes Mittel kann zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Oxalylchlorid oder Phosgen benutzt werden.
  • Das gemischte Säureanhydrid der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann durch die Reaktion der Carboxylsäure der Formel (XXVIII) mit z. B. einem Alkylchlorcarbonat wie Ethylchlorcarbonat oder einem aliphatischen Carboxylchlorid wie Acetylchlorid nach einer konventionellen Methode erhalten werden.
  • Der aktive Ester der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann durch die Reaktion der Carboxylsäure der Formel (XXVIII) mit einer N-Hydroxy-Verbindung wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxybenzotriazol oder mit einer Phenolverbindung wie 4-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol oder Pentachlorphenol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid nach einer konventionellen Methode erhalten werden.
  • Das aktive Amid der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann durch die Reaktion der Carboxylsäure der Formel (XXVIII) mit z. B. 1,1'-Carbonyldiimidazol oder 1,1'-Carbonylbis(2-methylimidazol) nach einer konventionellen Methode erhalten werden.
  • Die Reaktion des reaktiven Derivates der durch die allgemeine Formel (XXVIII) repräsentierten Carboxylsäure mit Natriumazid wird ausgeführt, indem man Natriumazid in einer Menge von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt von 1 bis 5 mol pro mol des reaktiven Derivates der durch die allgemeine Formel (XXVIII) repräsentierten Carboxylsäure verwendet.
  • Die Reaktion findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, und als solches inertes Lösungsmittel kann zum Beispiel ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Carbontetrachlorid, Dichlorethan oder Trichlorethylen, ein Äther wie Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol, ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Ethylacetat oder Hexamethylphosphortriamid, oder eine Mischung dieser Lösungsmittel genannt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –70°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel, bevorzugt zwischen –20°C und 100°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 10 Minuten und 24 Stunden.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XXVIII) repräsentierten Carboxylsäure mit Diphenylphosphorylazid wird ausgeführt, indem man Diphenylphosphorylazid in einer Menge von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt von 1 bis 2 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (XXVIII) repräsentierten Carboxylsäure verwendet.
  • Die Reaktion findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, und als solches inertes Lösungsmittel kann zum Beispiel Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid, oder eine Mischung dieser Lösungsmittel genannt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise von –70°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel, bevorzugt zwischen –20°C und 100°C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise zwischen 5 Minuten und 7 Tagen, bevorzugt zwischen 10 Minuten und 24 Stunden.
  • Weiterhin wird diese Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base ausgeführt, um die Reaktion glatt ablaufen zu lassen, und als solche Base wird zur Ausführung dieser Erfindung die Anwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin bevorzugt.
  • Die Menge der Base reicht von 1 mol bis zu einem molaren Überschuss, bevorzugt 1 bis 2 mol pro mol des reaktiven Derivates der durch die allgemeine Formel (XXVIII) repräsentierten Carboxylsäure verwendet.
  • Die Reaktion der durch die allgemeine Formel (XXIX) repräsentierten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (XVIII) repräsentierten Verbindung wird mit oder ohne Isolierung der durch die obige Reaktion erhaltene Verbindung (XXIX) normalerweise ausgeführt, indem man die durch die allgemeine Formel (XVIII) repräsentierte Verbindung in einer Menge von 1 mol bis zu einem deutlichen molaren Überschuss, bevorzugt zwischen 1 bis 50 mol pro mol der durch die allgemeine Formel (XXIX) repräsentierten Verbindung verwendet.
  • Die Reaktion findet normalerweise in einem inerten Lösungsmittel statt, oder indem man die durch die allgemeine Formel (XVIII) repräsentierte Verbindung als Lösungsmittel und Reagenz verwendet, und als solches inertes Lösungsmittel wird zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid, oder eine Mischung dieser Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise bevorzugt zwischen –0°C und 100°C, und die Reaktionsdauer ist normalerweise bevorzugt zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
  • Nach Abschluss der Reaktion kann eine konventionelle Behandlung ausgeführt werden, wie es der Fall ist, falls keine Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden ist, oder nach der Entfernung aller Schutzgruppen, falls eine solche Schutzgruppe in dem Produkt vorhanden sind, um so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-3-1) zu erhalten.
  • Zur Entfernung von Schutzgruppen und zur Nachbehandlung etc. können die unter obigem Prozess 5 aufgeführten Methoden wie beschrieben angewandt werden.
  • Die Isolierung und Reinigung der durch die obige Methode erhaltenen, durch die allgemeinen Formeln (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3-1), (I-4), (I-5), (I-6) oder (I-7) beschriebenen Verbindungen kann durch die ausschliessliche Verwendung oder die geeignete Kombination konventioneller Trennverfahren wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel, adsorbierendem Harz oder ähnlichem, Flüssigkeitschromatographie, Lösemittelextraktion und Rekristallisation-Wiederausfällung erfolgen.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3-1), (I-4), (I-5), (I-6) oder (I-7) kann durch eine konventionelle Methode in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umgewandelt werden und umgekehrt kann die Umwandlung vom Salz in die freie Verbindung ebenfalls durch eine konventionelle Methode erfolgen.
  • Die durch die allgemeine Formel (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII), (XIII'), (XIV), (XVI), (XVII'), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXVI) oder (XXVIII) repräsentierte Verbindung kann als kommerzielles Produkt erhältlich sein, oder kann durch eine konventionelle oder eine dieser ähnlichen Methode, oder durch die folgenden Prozesse oder die in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden. Prozess A
    Figure 00410001
    Prozess B
    Figure 00410002
    Prozess C
    Figure 00420001
    Prozess D
    Figure 00430001
    Prozess E
    Figure 00440001
    [worin jeweils Rnp, Rop, und Rqp, die gleich oder verschieden sein können, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, oder eine durch -NRapRbp repräsentierte Gruppe ist, oder Rop und Rqp miteinander verbunden sind, um eine niedere Alkylengruppe zu bilden; Rp eine niedere Alkylgruppe ist; Q eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe ist; und Ar1p, Ar2p, Ar2ap, R1, R2, R3, R4p, R5a, Rap, Rbp, Rca, Rj, T, W1a, Wp und Z wie oben definiert sind].
  • In den Formeln (3) und (4) ist Q eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe, die normalerweise eine solche ist, die unter basischen Bedingungen stabil ist und die unter sauren Bedingungen oder in Anwesenheit von Fluorionen entfernt werden kann und es kann zum Beispiel bevorzugt eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylgruppe sein.
  • Prozess A ist ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung (II-1), in dem eine Verbindung (1) und eine Verbindung (V) zum Beispiel in der gleichen Weise wie in Prozess 2 kondensiert werden, und das Produkt mit einer Base wie Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Wasser enthaltendes Methanol oder Wasser enthaltendes Tetrahydrofuran behandelt wird, um die Estergruppen zu hydrolysieren; die gebildete Verbindung (2) wird in der gleichen Weise behandelt wie der Prozess der Umwandlung von Verbindung (XXVIII) in Verbindung (XV-1) in Prozess 11; und falls notwendig wird die gebildete Aminogruppe mit Säureanhydrid, Trifluorsäureanhydrid oder ähnlichem behandelt.
  • Prozess B ist ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung (VI-1), in dem eine Verbindung (3) zum Beispiel in gleicher Weise wie bei dem Umwandlungsprozess von Verbindung (2) in Verbindung (II-1) im obigen Prozess A behandelt wird; die erhaltene Verbindung (4) und eine Verbindung (II) werden unter den gleichen Bedingungen kondensiert wie in Prozess 1; die Schutzgruppe Q für eine Hydroxylgruppe wird unter schwach sauren Bedingungen oder in Anwesenheit von Fluorionen entfernt; und zum Schluss wird z. B. ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methansulfonyloxygruppe als abspaltbare Gruppe eingeführt.
  • Prozess C ist ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung (XIII-1), in dem eine Verbindung (II) und eine Verbindung (5) zum Beispiel in der gleichen Weise wie in Prozess 1 kondensiert werden; eine Nitrogruppe des Produktes (6) reduziert wird; und falls notwendig die gebildete Aminogruppe mit Säureanhydrid, Trifluorsäureanhydrid oder ähnlichem behandelt wird.
  • Die Reduktion einer Nitrogruppe kann zum Beispiel durch eine Behandlung mit Eisenpulver und Ammoniumchlorid unter Erhitzen in einem Lösungsmittel wie Wasser enthaltendes Ethanol oder Wasser enthaltendes Dioxan, durch eine Behandlung mit Zinnchlorid unter Erhitzen in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder durch eine katalytische Reduktion unter Anwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators oder ähnlichem in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol erfolgen.
  • Prozess D ist ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung (II-2), in dem die Schutzgruppe Q für eine Hydroxylgruppe einer Verbindung (4) unter schwach sauren Bedingungen oder in Anwesenheit von Fluorionen entfernt wird; der gebildete Alkohol wird mit einem Oxidationsmittel wie einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex oxidiert; die erhaltene Verbindung (11) und eine Verbindung (12) werden unter den gleichen Bedingungen wie in Prozess 3 behandelt; die erhaltene Verbindung (13) wird mit Hydrazin zur Reaktion gebracht, um ein Hydrazid zu erhalten; das Hydrazid wird durch eine Verbindung (14) acyliert; und z. B. Lawesson Reagenz wird mit der erhaltenen Verbindung (15) zur Reaktion gebracht.
  • Prozess E ist ein Prozess, der eine Behandlung der Verbindung (13) mit einer Base wie Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Wasser enthaltendes Methanol oder Wasser enthaltendes Tetrahydrofuran umfasst, um die Estergruppen zu hydrolysieren; eine Kondensation der gebildeten Verbindung und einer Verbindung (16) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Benzotriazol-1-yloxy-trispyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat; und eine Reaktion eines Dehydratationsmittels wie Thionylchlorid mit der erhaltenen Verbindung (17), um eine Verbindung (II-3) zu erhalten, oder eine Reaktion von Lawesson's Reagenz oder ähnlichem mit der Verbindung (17), um eine Verbindung (II-4) zu erhalten.
  • Die in den obigen Prozessen A bis E verwendeten Ausgangsmaterialien Verbindung (1) und (3) können zum Beispiel durch die folgenden Prozesse hergestellt und erhalten werden. Prozess a
    Figure 00460001
    Prozess b
    Figure 00460002
    Prozess c
    Figure 00470001
    Prozess d
    Figure 00470002
    [worin R1a eine niedere Alkylgruppe ist; und R2, R3, Z, Rp und Q wie oben definiert sind].
  • Der besondere Nutzen der Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Pharmazeutikum wird zum Beispiel durch die folgenden pharmakologischen Testbeispiele 1 oder 2 gezeigt.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 1 (NPY-Bindungshemmungs-Test)
  • Eine mit aus menschlichem Neuroblastom, in dem die Expression des NPY Y1-Rezeptors bekannt war, gewonnenen SK-N-MC-Zellen vorbereitete Membranprobe wurde 2 Stunden lang bei 25°C zusammen mit einer Testverbindung und 20,000 cpm [125I]-Peptid YY (hergestellt von Amersham Company) in einem Versuchspuffer (25 mM HEPES-Pufferlösung, die 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 0,1% Bacitracin und 0,5% BSA enthielt, pH 7,4) inkubiert, und dann einer Filtration durch einen Glasfilter GF/C unterzogen. Nach dem Waschen mit einer 50 mM Tris-Pufferlösung, die 0,3% BSA bei einem pH-Wert von 7,4 enthielt, wurde die Strahlungsaktivität auf dem Glasfilter mit einem Gammazähler gemessen. Die unspezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 1 μM Peptid YY gemessen und die 50%-Hemmkonzentration (IC50) der Testverbindung gegen spezifische [125I] Peptid YY-Bindung erhalten [Endocrinology, Band 131, 2090 (1992)]. Die Ergebnisse sind in der Tabelle gezeigt.
  • Figure 00480001
  • Wie oben gezeigt, hemmte die Verbindung der vorliegenden Erfindung die Bindung von Peptid YY (NPY-Homologes) an den NPY Y1-Rezeptor stark.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 2 (antagonistischer Test gegen durch NPY hervorgerufenes Fressverhalten in vivo)
  • Unter Pentobarbital-Anästhesie (einmalige intraperitoneale Verabreichung von 200 mg/kg) wurde eine stationäre Führungskanüle (Aussendurchmesser: 0,8 mm, Innendurchmesser: 0,5 mm, Länge 10 mm) stereotaktisch in das rechte laterale Cerebralventrikel einer männlichen SD-Ratte eingesetzt (7–8 Wochen alt, 200–300 g) und durch ein Dentalharz fixiert. Die Lage des vorderen Endes der Führungskanüle war 0,9 mm vor Bregma, 1,2 mm rechts von der Mittellinie und 1,5 mm ventral von der Hirnoberfläche, sodass bei Einschub einer inneren Nadel deren vorderes Ende ungefähr 2 mm über das vordere Ende der Führungskanüle vorstand und den Lateralventrikel erreichte. Nach einer Erholungsphase von ungefähr einer Woche wurde NPY (5 μg/Kopf/10 μl) in den Lateralventrikel verabreicht. Gleichzeitig wurde die Testverbindung als mit dem NPY vermischt verabreicht und die Nahrungsaufnahme während der zwei Stunden nach der Verabreichung wurde gemessen. Hinsichtlich des erhaltenen Ergebnisses wurde eine mehrfache Vergleichsbestimmung durch Duncan's Test durchgeführt, wobei p < 0,05 als signifikant betrachtet wurde.
  • Als Ergebnis der oben beschriebenen Versuchsoperation unterdrückte die Verbindung von Beispiel 4 (200 μg/Kopf) den Anstieg bei der Nahrungsaufnahme, der durch die gleichzeitige Verabreichung von NPY hervorgerufen wurde, signifikant.
  • Als Ergebnis des vorher Gesagten ist die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung als Behandlungsmittel für verschiedene Krankheiten in Verbindung mit NPY nutzbar, zum Beispiel cardiovasculäre Krankheiten, wie Bluthochdruck, Nierenkrankheiten, Herzkrankheiten oder Vasospasmus, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Hyperphagie, Depression, Epilepsie oder Demenz, Stoffwechselkrankheiten, wie Fettsucht, Diabetes oder Hormonstörungen, oder Glaukom (grünen Star), besonders als Behandlungsmittel für z. B. Hyperphagie, Fettsucht oder Diabetes.
  • Die durch die allgemeine Formel (I) repräsentierte Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden, und sie kann in eine für eine solche Verabreichung passende Form gebracht werden, sodass sie zur Behandlung von cardiovasculären Krankheiten, wie Bluthochdruck, Nierenkrankheiten, Herzkrankheiten oder Vasospasmus, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Hyperphagie, Depression, Epilepsie oder Demenz, Stoffwechselkrankheiten wie Fettsucht, Diabetes oder Hormonstörungen, oder grünem Star benutzt werden kann. Um die Verbindung der vorliegenden Erfindung für klinische Zwecke zu benutzen, kann er je nach Art der Verabreichung durch die Zufügung von pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen in verschiedene Formen gebracht werden und dann verabreicht werden. Als solche Zusätze können verschiedene Zusätze benutzt werden, die im Bereich der Herstellung von Medikamenten allgemein gebräuchlich sind, einschliesslich zum Beispiel Gelatine, Lactose, Saccharose, Titanoxid, Stärke, kristalline Zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, weisse Vaseline, Magnesiummetasilikataluminat, wasserfreies Calciumsulfat, Zitronensäure, Trinatriumcitrat, Hydroxypropylzellulose, Sorbit, Sorbitfettsäureester, Polysorbat, Saccharosefettsäureester, Polyoxyethylen-gehärtetes Rhizinusöl, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, leichtes Siliciumanhydrid, Talcum, Pflanzenöl, Benzylalkohol, Gummi arabicum, Propylenglykol, Polyalkylenglykol, Cyclodextrin und Hydroxypropylcyclodextrin etc.
  • Eine Medikamentenform, die als Mischung mit solchen Zusätzen hergestellt werden kann, kann zum Beispiel eine feste Darreichungsform wie eine Tablette, eine Kapsel, ein Granulat, ein Pulver oder ein Zäpfchen oder eine flüssige Darreichungsform wie ein Sirup, ein Elixier oder ein Injektionsmedikament sein. Diese Darreichungsformen können in Übereinstimmung mit konventionellen Methoden, die im Bereich der Herstellung von Medikamenten allgemein gebräuchlich sind, hergestellt werden. Weiterhin kann es im Falle einer flüssigen Darreichungform von der Art sein, die zum Zeitpunkt der Benutzung in Wasser oder einem anderen passenden Medium gelöst oder suspendiert wird. Insbesondere kann es im Falle eines Injektionsmedikamentes in einer physiologischen Salz- oder Glucoselösung gelöst oder suspendiert sein, und ein Puffermittel oder ein Konservierungsmittel kann ebenfalls hinzugefügt sein.
  • Diese Darreichungsformen können die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von 1,0 bis 100 Gew.-% enthalten, bevorzugt von 1,0 bis 60 Gew.-% der Gesamtmenge.
  • Falls die Verbindung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel im klinischen Bereich angewendet wird, variiert die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung abhängig von Geschlecht, Alter, Körpergewicht und Krankheitsgrad des Patienten und von Art und Umfang des gewünschten Behandlungserfolges. Gleichwohl ist es im Falle einer oralen Verabreichung bevorzugt, von 0,1 bis 100 mg/kg pro Tag für einen Erwachsenen entweder auf einmal oder auf mehrere Gaben verteilt zu verabreichen. Im Falle einer parenteralen Verabreichung ist es bevorzugt, von 0,01 bis 10 mg/kg pro Tag für einen Erwachsenen entweder auf einmal oder auf mehrere Gaben verteilt zu verabreichen.
  • EMPFOHLENE AUSFÜHRUNGSART DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf Beispiele genauer beschrieben. Gleichwohl sollte verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung in keinster Weise auf solche Beispiel beschränkt ist.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 2-Benzylamino-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von Dimethyl-4-morpholino-2,6-pyridindicarboxylat
  • 4-Chlor-2,6-pyridindicarboxylsäure (1,5 g) wurde in Morpholin (13 ml) suspendiert und unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Morpholin wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 10% Salzsäure-Methanol (20 ml) gelöst und unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und dann der Rückstand erneut in 10% Salzsäure-Methanol (20 ml) gelöst und bei 40°C 14 Stunden lang gerührt, gefolgt von am Rückfluss Erhitzen für 2 Stunden. Zu dem Rückstand wurden Ethylacetat und Wasser hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Dann wurde die organische Schicht getrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um die oben bezeichnete Verbindung (1,4 g) als gelblich weissen Feststoff zu erhalten.
  • (2) Herstellung von Ethyl-6-hydroxymethyl-4-morpholino-2-pyridincarboxylat
  • Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (1,3 g) und Calziumchlorid (283 mg) wurden in Ethanol (38 ml) suspendiert, und Natriumborhydrid (88 mg) wurde unter Kühlung auf eine Temperatur zwischen –10 bis –5°C hinzugefügt, und dann eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Überschüssiges Calziumborhydrid wurde durch Aceton zersetzt. Dann wurde Wasser hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50 : 1 → 10 : 1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (865 mg) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (3) Herstellung von Ethyl-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholin-2-pyridincarboxylat
  • Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (860 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst, und Thionylchlorid (1,6 ml) wurde unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und dann 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel und Thionylchlorid wurden unter reduziertem Druck abdestilliert und dann wurde der Rückstand in Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Unter Kühlung mit Eis wurden nacheinander Kaliumcarbonat (4,4 g) und 5-Ethyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol (567 mg) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert um die oben bezeichnete Verbindung (1,2 g) als gelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • (4) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-pyridincarboxylsäure
  • Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (1,2 g) wurde in Ethanol (9 ml) gelöst, und 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (9 ml) wurde hinzugefügt, und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. 1 N Salzsäure (6 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt. Die Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen, um die oben bezeichnete Verbindung (770 mg) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (5) Herstellung von tert-Butyl-N-[6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-pyridyl]carbamat
  • Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (770 mg), Diphenylphosphorylazid (0,498 ml) und Triethylamin (0,322 ml) wurden in einer tert-Butanol (20 ml) und Dimethylformamid (4 ml) enthaltenden Lösungsmittelmischung suspendiert und unter Erhitzen 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und dann nacheinander mit einer 10% wässrigen Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol rekristallisiert, um die oben bezeichnete Verbindung (560 mg) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (6) Herstellung von 2-(N-Benzyl-N-tert-butoxycarbonyl)amino-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (80 mg) wurde unter Kühlung mit Eis einer Suspension aus 60% Natriumhydrid (7,9 mg) in Dimethylformamid (1,5 ml) hinzugefügt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde unter Kühlung mit Eis Benzylbromid (24 μl) hinzugefügt, und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Dann wurde die organische Schicht nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert um die oben bezeichnete Verbindung (100 mg) als braune ölige Substanz zu erhalten.
  • (7) Herstellung von 2-Benzylamino-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Zu der bei der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung (100 mg) wurde Trifluoressigsäure (1,5 ml) unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und dann der Rückstand aufgeteilt zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat/Ethylacetat. Die organische Schicht wurde separiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Dünnschicht-Chromatographie zur Separation gereinigt (Silikagel 60F254, hergestellt von der Firma Merck, Hexan : Ethylacetat = 1 : 2), um die oben bezeichnete Verbindung (53 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 4.42–4.45 (4H, m), 5.00–5.10 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.28–7.37 (5H, m).
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(3-methoxybenzylamino)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als eine zinnoberrote ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6) und (7) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch 3-Methoxybenzylbromid ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.77 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.43 (2H, s), 4.93 (1H, brs), 5.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(3-hydroxybenzylamino)-4-morpholinopyridin
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (18,2 mg) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde Bortribromid (eine 1,0 M Methylenchloridlösung, 0,30 ml) bei –78°C hinzugefügt, und die Temperatur wurde über einen Zeitraum von 3,6 Stunden auf ungefähr 2°C erhöht. Dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Dünnschicht-Chromatographie zur Separation gereinigt (Silikagel 60F254, hergestellt von der Firma Merck, Chloroform : Methanol = 10 : 1), um die oben bezeichnete Verbindung (14,9 mg) als farblose ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 4.35 (2H, s), 4.30–4.43 (2H, m), 5.13–5.28 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, brs), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz).
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[ 3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(3-methoxycarbonylbenzyl)amino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinpyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als eine blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch Methyl-3-brommethylbenzoat ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(3-carboxybenzyl)amino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (763 mg) wurde in einer Methanol (2,0 ml) und Tetrahydrofuran (2,0 ml) enthaltenden Lösungsmittelmischung gelöst und 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (2,1 ml) wurde hinzugefügt, und dann 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10% wässriger Zitronensäurelösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert um die oben bezeichnete Verbindung (657 mg) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (657 mg), Diphenylphosphorylazid (0,30 ml) und Triethylamin (0,20 ml) wurden in Allylalkohol (8 ml) und Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter Erhitzen 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Chloroform wurde hinzugefügt, und nachfolgend mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetat-Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und weiterhin mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden zusammengefügt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/ Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (543 mg) als blassgelben Feststoff zu erhalten.
  • (4) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Unter Benutzung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als gelbe ölige Substanz in derselben Weise erhalten wie in Beispiel 1-(7).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.1 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.1 Hz), 4.42 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.66 (2H, dt, J = 5.7 Hz, 1.4 Hz), 4.95– 5.09 (1H, m), 5.26 (1H, dq, J = 10.4 Hz, 1.4 Hz), 5.36 (1H, dq, J = 17.2 Hz, 1.4 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.96 (1H, ddt, J = 10.4 Hz, 17.2 Hz, 5.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, 1 = 7.6 Hz), 7.39 (1H, s).
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(methylsulfonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-[N-(3-Aminobenzyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 4-(3) erhaltenen Verbindung (100 mg) in Chloroform (1,5 ml) wurden Wasser (57 μl), Tributyltinhydrid (86 μl) und Palladiumdichlorid-bis-Triphenylphosphin-Kom plex (6 mg) bei Raumtemperatur hinzugefügt, danach 3 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Dünnschicht-Chromatographie zur Separation gereinigt (Silikagel 60F254, hergestellt von der Firma Merck, Chloroform/ Methanol = 10 : 1), um die oben bezeichnete Verbindung (45 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 2-[3-[Bis(methylsulfonyl)amino]benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Zu einer Lösung der in obiger Reaktion erhaltenen Verbindung (15 mg) in Chloroform (1 ml) wurden unter Kühlung mit Eis Triethylamin (12 μl) und Methansulfonylchlorid (6 μl) hinzugefügt, und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt. Dann wurde die organische Schicht getrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Dünnschicht-Chromatographie zur Separation gereinigt (Silikagel 60F254, hergestellt von der Firma Merck, Chloroform/Methanol = 15 : 1), um eine blassgelbe ölige Substanz (13 mg) zu erhalten. Dann wurde diese blassgelbe ölige Substanz in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(7) behandelt, um die oben bezeichnete Verbindung (10,5 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(methylsulfonylamino)-benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Zu einer Methanol (0,3 ml)-Tetrahydrofuran (0,2 ml)-Lösung der bei der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung (9 mg) wurde unter Kühlung mit Eis 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (22 μl) hinzugefügt, und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Dünnschicht-Chromatographie zur Separation gereinigt (Silikagel 60F254, hergestellt von der Firma Merck, Chloroform/Methanol = 15 : 1), um die oben bezeichnete Verbindung (5,2 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 4.39 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.00– 5.12 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19–7.30 (3H, m)
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(3-methylbenzylamino)-4-thiomorpholinopyridin
  • (1) Herstellung von tert-Butyl-N-[6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-thiomorpholino-2-pyridyl]carbamat
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) bis (5) erhalten, ausser dass Morpholin durch Thiomorpholin ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(3-methylbenzylamino)-4-thiomorpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als eine orangefarbene ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6) und (7) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch 3-Methoxybenzylbromid ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.34 (3H, s), 2.56 (4H, dd, J = 5.0 Hz, 5.2 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.66 (4H, dd, J = 5.0 Hz, 5.2 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.41 (2H, s), 4.92– 5.04 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz).
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -4-morpholino-2-[3-(2-propenylaminocarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 5-(1) erhaltenen Verbindung (16 mg) in Chloroform (0,5 ml) wurde unter Kühlung mit Eis Allylisocyanat (26 μl) hinzugefügt, und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (2 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt, und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die flüchtige Komponente unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Dünnschicht-Chromatographie zur Separation gereinigt (Silikagel 60F254, hergestellt von der Firma Merck, Chloroform/Methanol = 95 : 5), um eine farblose ölige Substanz (16 mg) zu erhalten. Dann wurde diese blassgelbe ölige Substanz in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(7) behandelt, um die oben bezeichnete Verbindung (12,9 mg) als gelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.14 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 3.74 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.7 Hz), 3.85 (2H, tt, J = 1.5 Hz, 5.7 Hz), 4.34 (2H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.07 (1H, dq, J = 10.2 Hz, 1.5 Hz), 5.19 (1H, dq, J = 17.2 Hz, 1.5 Hz), 5.15–5.24 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.85 (1H, ddt, J = 10.2 Hz, 17.2 Hz, 5.7 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 GH, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, s).
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von 4-Morpholino-6-trimethylsilylethyloxymethyloxymethyl-2-pyridincarboxylsäure
  • Die in Beispiel 1-(2) erhaltene Verbindung (1,81 g) wurde in Methylenchlorid (6,8 ml) gelöst, und Trimethylsilylethyloxymethylchlorid (2,27 g) und Diisopropylethylamin (3,52 g) wurden hinzugefügt, und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dioxan (20 ml) und Methanol (20 ml) gelöst, und eine 4 N wässrige Natriumhydroxidlösung wurde hinzugefügt, und dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit Zitronensäure wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck abdestilliert, und Ethylacetat wurde dem Rückstand hinzugefügt, und danach mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um die oben bezeichnete Verbindung (2,15 g) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (2) Herstellung von tert-Butyl-N-(4-morpholino-6-trimethylsilylethyloxymethyloxymethyl-2-pyridyl)carbamat
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als weisser Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(5) erhalten.
  • (3) Herstellung von 2-(N-tert-butoxycarbonyl-3-nitrobenzylamino)-4-morpholino-6-trimethylsilylethyloxymethyloxymethylpyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch 3-Nitrobenzylchlorid ausgetauscht wurde.
  • (4) Herstellung von 2-[N-(3-Aminobenzyl)-N-tert-butoxycarbonylamino]-4-morpholino-6-trimethylsilylethyloxymethyloxymethylpyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (1,1 g) wurde in Methanol (120 ml) gelöst, und Palladiumkohle (110 mg) wurde hinzugefügt, und dann 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (bei Umgebungsdruck) kräftig gerührt. Palladiumkohle wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um die oben bezeichnete Verbindung (0,97 g) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (5) Herstellung von 2-[N-tert-butoxycarbonyl-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholino-6-trimethylsilylethyloxymethyloxymethylpyridin
  • Zu einer Lösung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung (0,97 g) in Chloroform (10 ml) wurden bei 0°C 4-Dimethylaminopyridin (260 mg) und Allylchlorformiat (0,23 ml) hinzugefügt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 0 : 1 → 1 : 1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (1,13 g) als farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • (6) Herstellung von 2-[N-tert-butoxycarbonyl-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-hydroxymethyl-4-morpholinopyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (1,03 g) wurde in 1 N Salzsäure-Methanol (15 ml) gelöst, und 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Methanol/Chloroform = 0 : 1 → 2 : 50) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (608 mg) zu erhalten.
  • (7) Herstellung von 2-[N-tert-butoxycarbonyl-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Zu einer Lösung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung (75 mg) in Tetrahydrofuran wurden bei 0°C Methansulfonylchlorid (0,019 ml) und Triethylamin (0,035 ml) hinzugefügt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ethylacetat hinzugefügt und dann nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (207 mg) und 5-Ethyl-3-mercapto-1,2,4-triazol (38,8 mg) wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt und dann nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um die oben bezeichnete Verbindung (96 mg) zu erhalten.
  • (8) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-4-morpholin-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(7) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.15–3.25 (4H, m), 3.70–3.85 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.20–5.40 (3H, m), 5.55–5.60 (1H, m), 5.85– 6.05 (1H, m), 6.10–6.20 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.20–7.30 (1H, m), 7.30– 7.45 (2H, m).
  • Die Beispiele 9 bis 21 wurden in der gleichen Weise erhalten wie in Beispiel 8-(7) und (8), ausser dass 5-Ethyl-3-mercapto-1,2,4-triazol durch das entsprechende Mercaptan ausgetauscht wurde.
  • BEISPIEL 9
  • 6-(1-Methylimidazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 3.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.03 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.85 (1H, br), 5.26 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.53 (2H, d, J = 2.0 Hz), 5.88 (2H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.80 (1H, br), 7.00– 7.10 (2H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.43 (1H, brs).
  • BEISPIEL 10
  • 6-(5-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00 (3H, s), 3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7 Hz), 4.19 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.93 (1H, ddd, J = 5.6 Hz, 10.3 Hz, 17.3 Hz), 6.26 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, 1 = 7.3 Hz).
  • BEISPIEL 11
  • 6-(5-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.40 (1H, sept, J = 6.9), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.42 (4H, s), 4.65 (2H, dt, J = 1.4 Hz, 5.6 Hz), 5.26 (1H, dq, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.39 (1H, dq, J = 1.4 Hz, 17.3 Hz), 5.55 GH, d, 1 = 2.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 10.4 Hz, 17.3 Hz), 6.77 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 GH, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.3 Hz).
  • BEISPIEL 12
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.18 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.34 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.63–4.67 (2H, m), 5.26 (1H, ddd, J = 1.3 Hz, 1.3 Hz, 10.4 Hz), 5.30 (1H, brs), 5.36 (1H, ddd, J = 1.5 Hz, 1.5 Hz, 17.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.89–6.00 (1H, m), 6.33 (1H, J = 2.0 Hz), 6.85 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, m), 7.39 (1H, brs).
  • BEISPIEL 13
  • 6-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.14 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.27 (2H, s), 4.40 (2H, d, J =), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.20–5.40 (1H, m), 5.27 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 15.1 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 15.91 Hz), 5.50 GH, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 15.1 Hz, 15.9 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, s), 7.38 (1H, s).
  • BEISPIEL 14
  • 6-(4-Methyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.11 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 5.0 Hz), 3.46 (3H, s), 3.74 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 5.0 Hz), 4.23 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.96–5.08 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.3 Hz, 17.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95–7.05 (1H, brs), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23–7.33 (2H, m), 7.40 (1H, s), 8.08 (1H, s).
  • BEISPIEL 15
  • 4-Morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-propyl-1,2, 4-triazol-3-ylthiomethyl)pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.76 (2H, tq, J = 7.4 Hz, 7.6 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.99 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 17.1 Hz), 5.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.55–5.75 (1H, m), 5.95 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.4 Hz, 17.1 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 1.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, brs), 7.26 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, s).
  • BEISPIEL 16
  • 6-(5-Ethyl-4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[ 3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.05–3.15 (4H, m), 3.34 (3H, m), 3.65– 3.75 (4H, m), 4.11 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.20–5.25 (1H, m), 5.30– 5.40 (1H, m), 5.40–5.55 (2H, m), 5.85–6.05 (1H, m), 6.05–6.10 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20– 7.30 (1H, m), 7.30–7.40 (2H, m), 7.40–7.60 (1H, m).
  • BEISPIEL 17
  • 6-(5-Dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (6H, s), 3.14 (4H, dd, J = 4.6 Hz, 4.9 Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.6 Hz, 4.9 Hz), 4.18 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.15–5.30 (1H, brs), 5.24 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 10.3 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 17.1 Hz), 5.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.3 Hz, 17.1 Hz), 6.22 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00– 7.12 (1H, brs), 7.25 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.9 Hz), 7.33 GH, s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz).
  • BEISPIEL 18
  • 6-(4-Methyl-5-propyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65–1.80 (2H, m), 2.60–2.80 (2H, m), 3.05–3.15 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.70–3.80 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.60–4.70 (2H, m), 5.20– 5.50 (3H, m), 5.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.85–6.00 (1H, m), 6.08 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20–7.30 (1H, m), 7.30–7.50 (2H, m).
  • BEISPIEL 19
  • 6-(4,5-Diethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (Aceton-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.05– 3.15 (4H, m), 3.60–3.70 (4H, m), 3.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.55– 4.65 (2H, m), 5.15–5.25 (1H, m), 5.30–5.40 (1H, m), 5.80–6.15 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, s), 8.89 (1H, s).
  • BEISPIEL 20
  • 6-(5-Ethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.6 Hz, 5.0 Hz), 3.31 (2H, brq, J = 7.2 Hz), 3.74 (4H, dd, J = 4.6 Hz, 5.0 Hz), 4.18 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.52 (1H, m), 5.55–5.75 (1H, brs), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.4 Hz, 17.0 Hz), 6.23 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 8.2 Hz), 7.34 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34–7.56 (1H, m).
  • BEISPIEL 21
  • 6-(5-Butyl-4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (Aceton-d6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30–1.50 (2H, m), 1.60–1.75 (2H, m), 2.60–2.70 (2H, m), 3.05–3.15 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.65–3.75 (4H, m), 4.04 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.55– 4.65 (2H, m), 5.15–5.40 (2H, m), 5.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.59–6.10 (2H, m), 6.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, s), 8.93 (1H, s).
  • BEISPIEL 22
  • Herstellung von 6[2-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von tert-Butyl-N-(6-hydroxymethyl-4-morpholino-2-pyridyl)carbamat
  • Unter Verwendung der in Beispiel 2-(8) erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als farblose ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 8-(6) erhalten.
  • (2) Herstellung von tert-Butyl-N-(6-formyl-4-morpholino-2-pyridyl)carbamat
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (1,12 g) wurde in Dimethylsulfoxid (45 ml) gelöst, und ein Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex-Salz (2,88 g) wurde hinzugefügt, und dann 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu Wasser hinzugefügt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um die oben bezeichnete Verbindung (1,2 g) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (3) Herstellung von tert-Butyl-N-(6-methoxycarbonylethyl-4-morpholino-2-pyridyl)carbamat
  • Zu einer Lösung von Methyldimethylphosphonacetat (0,7 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden bei –20°C 60% Natriumhydrid (202 mg) hinzugefügt, und dann 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde bei der gleichen Temperatur eine Lösung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung (1,11 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) hinzugefügt, und eine weitere Stunde lang bei gleicher Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und Wasser wurde dem Rückstand hinzugefügt. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Ethylacetat (10 ml), Tetrahydrofuran (25 ml) und Ethanol (25 ml) enthaltenden Lösungsmittelmischung gelöst, und Palladiumkohle wurde hinzugefügt, und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (bei Umgebungsdruck) kräftig gerührt. Palladiumkohle wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die oben bezeichnete Verbindung (1,33 g) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (4) Herstellung von tert-Butyl-N-(6-hydrazinocarbonylethyl-4-morpholino-2-pyridyl)carbamat
  • Zu einer Lösung der in obiger Reaktion erhaltenen Verbindung (350 mg) in Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1,16 ml) hinzugefügt, und dann 4,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die oben bezeichnete Verbindung (350 mg) als farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • (5) Herstellung von tert-Butyl-N-[4-morpholino-6-(2-propionohydrazino)carbonylethyl-2-pyridyl]carbamat
  • Zu einer Lösung der in obiger Reaktion erhaltenen Verbindung (350 mg) in Chloroform (2 ml) wurden bei 0°C Pyridin (0,5 ml) und Propionanhydrid (70 μl) hinzugefügt, und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt, und die Mischung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Methanol/Chloroform = 1/100 → 4/100) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (94 mg) als farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • (6) Herstellung von tert-Butyl-N-{6-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-pyridyl}carbamat
  • Zu einer Lösung der in obiger Reaktion erhaltenen Verbindung (94 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Lawesson Reagenz (135 mg) hinzugefügt, und dann 7,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Methanol/Chloroform = 2/100 → 4/100) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (68 mg) als farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • (7) Herstellung von 6-[2-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelber Feststoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(6) und (7) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch 3-(2-Propenyloxycarbonylamino)benzylbromid ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.26 (1H, dq, J = 1.3 Hz, 10.5 Hz), 5.37 (1H, dq, J = 1.3 Hz, 17.2 Hz), 5.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 10.5 Hz, 17.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (1H, s).
  • Beispiel 23 und 24 wurden in der gleichen Weise erhalten wie in Beispiel 22-(5) bis (7) erhalten, ausser dass Propionanhydrid durch das entsprechende Carboxylanhydrid ausgetauscht wurde.
  • BEISPIEL 23
  • 6-[2-(5-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, s), 1.40 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.40 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.95 (1H, brs), 5.26 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 9.0 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 15.9 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.8 Hz, 9.0 Hz, 15.9 Hz), 6.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.5 Hz, 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, s).
  • BEISPIEL 24
  • 4-Morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-[2-(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77 (2H, tq, J = 7.3 Hz, 7.6 Hz), 3.00 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.45 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 2.7 Hz), 4.95 (1H, brs), 5.26 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.3 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.2 Hz), 5.55 (1H, s), 5.97 (1H, ddt, J = 2.7 Hz, 10.3 Hz, 17.2 Hz), 6.00 GH, s), 6.90 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20–7.31 (2H, m), 7.38 (1H, s).
  • BEISPIEL 25
  • Herstellung von (±)-6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-(2-methylpiperidino)-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von Dimethyl-(±)-4-(2-methylpiperidino-2,6-pyridindicarboxylat
  • 4-Chlor-2,6-pyridindicarboxylsäure (3,5 g) wurde in 2-Methylpiperidin (25 ml) gelöst, und Kupfer(II)oxid (207 mg) wurde hinzugefügt, und dann 14 Stunden lang in einer abgedichteten Röhre auf 180°C erhitzt. Das Kupfer(II)oxid wurde abfiltriert, und 2-Methylpiperidin wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10% Salzsäure-Methanol (50 ml) gelöst, und dann 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und dann wurden dem Rückstand Chloroform und Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, dann wurde die organische Schicht getrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1 : 1 → 2 : 5) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (5,07 g) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (2) Herstellung von tert-Butyl-(±)-N-[6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-(2-methylpiperidino)pyridyl]carbamat
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als weisser Feststoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(2) und (5) erhalten.
  • (3) Herstellung von (±)-2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-(3-nitrobenzyl)amino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-(2-methylpiperidino)pyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelbe ölige Substanz in der gleichen Weise wie in Beispiel 8-(3) erhalten.
  • (4) Herstellung von (±)-2-[N-(3-aminobenzyl)-N-tert-butoxycarbonylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-(2-methylpiperidino)pyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (377 mg) wurde in Ethanol (6 ml) gelöst und Zinn(II)chlorid (489 mg) wurde hinzugefügt und dann eine Stunde lang bei 50°C und eine weitere Stunde lang bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und dem Rückstand eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt. Dann wurde der pH-Wert zwischen 7 und 8 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 2 : 3 → 1 : 1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (189 mg) zu erhalten.
  • (5) Herstellung von (±)-6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-(2-methylpiperidino)-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelber Feststoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 8-(5) und Beispiel 1-(7) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.58–1.80 (6H, m), 2.84 (1H, dt, J = 3.0 Hz, 12.5 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.45 (1H, dt, J = 3.0 Hz, 12.5 Hz), 4.05 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.13–5.27 (1H, m), 5.24 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 10.3 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 17.0 Hz), 5.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.3 Hz, 17.0 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 7.6 Hz), 7.34 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 6.3 Hz).
  • BEISPIEL 26
  • Herstellung von (±)-6-[1-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-formyl-4-morpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in Beispiel 8-(6) erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 22-(2) erhalten.
  • (2) Herstellung von (±)-2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-(2-propenyloxycarbonylamino}benzyl]amino}-6-(1-hydroxyethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (42 mg) wurde in Tetrahydrofuran (1,5 ml) gelöst, und Methylmagnesiumbromid (eine 0,95 N Tetrahydrofuran-Lösung, 0,15 ml) wurde bei –65°C hinzugefügt, und dann 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Hierzu wurde Ethylacetat hinzugefügt, und nachfolgend mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 2 : 3 → 2 : 1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (189 mg) zu erhalten.
  • (3) Herstellung von (±)-6-[1-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelber Feststoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 8-(7) und (8) erhalten, ausser dass 5-Ethyl-3-mercapto-1,2,4-triazol durch 5-Ethyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.77 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 5.0 Hz), 4.44 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.89 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.99–5.18 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.96 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.7 Hz, 17.1 Hz), 6.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.84 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 8.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, s).
  • BEISPIEL 27
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[6-(2-propenyloxycarbonylamino)-2-pyridylmethylamino]pyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als eine blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6), Beispiel 4-(2) und (3) und Beispiel 1-(7) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch Ethyl-6-chlormethylpyridin-2-carboxylat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.19 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.78 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 4.44 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.69 (2H, dt, J = 1.4 Hz, 5.6 Hz), 5.28 (1H, dt, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.38 (1H, dt, J = 1.4 Hz, 17.2 Hz), 5.40–5.50 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.96 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.45 (1H, brs), 7.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.7 Hz).
  • BEISPIEL 28
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[2-(2-propenyloxycarbonylamino)-4-pyridylmethylamino]pyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als eine weisser Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 27 erhalten, ausser dass Ethyl-6-chlormethylpyridin-2-carboxylat durch Ethyl-4-chlormethylpyridin-2-carboxylat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.77 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 4.41 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.69 (2H, dt, J = 1.4 Hz, 5.7 Hz), 4.90– 5.10 (1H, m), 5.28 (1H, dq, J = 1.4 Hz, 10.5 Hz), 5.37 (1H, dq, J = 1.4 Hz, 17.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.97 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.5 Hz, 17.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 5.3 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 5.3 Hz).
  • BEISPIEL 29
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-(3-propyloxycarbonylaminobenzylamino)pyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde unter Verwendung der aus Beispiel 5-(1) erhaltenen Verbindung als eine farblose ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 8-(5) und Beispiel 1-(7) erhalten, ausser dass Allylchloroformat durch Propylchlorformiat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.04 (1H, brd, J = 7.7 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, brd, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, brs).
  • Die Beispiele 30 bis 32 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 erhalten, ausser dass Propylchlorformiat durch das entsprechende Alkylchlorformiat ausgetauscht wurde.
  • BEISPIEL 30
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(3-methoxycarbonylaminobenzylamino)-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.97–5.10 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80 (1H, brs), 7.05 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, brs).
  • BEISPIEL 31
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(3-isopropyloxycarbonylaminobenzylamino)-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 4.42 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95– 5.05 (1H, m), 5.00 (1H, sept, J = 6.3 Hz), 5.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, brs), 7.04 (1H, brd, J = 7.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30 (1H, brd, J = 7.0 Hz), 7.39 (1H, brs).
  • BEISPIEL 32
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-(3-pentyloxycarbonylaminobenzylamino)pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88–0.95 (3H, m), 1.30–1.42 (4H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60–1.73 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.1 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.1 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.95–5.05 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, s), 7.04 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, brs).
  • BEISPIEL 33
  • Herstellung von 2-(3-Aminobenzylamino)-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde unter Verwendung der aus Beispiel 5-(1) erhaltenen Verbindung als eine farblose ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(7) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.19 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.0 Hz), 3.77 (4H, dd, J = 4.9 Hz, 5.6 Hz), 4.43 (2H, s), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.27–5.38 (1H, m), 5.56 (1H, d, 2.0 Hz), 5.55–5.70 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.30–6.50 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, s).
  • BEISPIEL 34
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(3-methyl-2-butenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Die in Beispiel 33 erhaltene Verbindung (17,4 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (5,8 mg) wurden in Chloroform (1,0 ml) gelöst, und eine Lösung von Phenylchlorcarbonat (7,4 mg) in Chloroform (0,5 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiter wurde eine Lösung von Triethylamin (32,2 mg) und 3-Methyl-2-buten-1-ol (28 mg) in Chloroform hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur, weitere 6 Stunden bei 55°C, weitere 3 Stunden bei 70°C und weitere 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Dünnschicht-Chromatographie zur Separation gereinigt (Silikagel 60F254, hergestellt von der Firma Merck, Chloroform : Methanol = 10 : 1), um die oben bezeichnete Verbindung (13,6 mg) als weissen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.78 (6H, s), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.16–3.21 (4H, m), 3.73– 3.78 (4H, m), 4.40 (2H, brs), 4.43 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.34–5.42 (1H, m), 5.53 (1H, d, 1 = 2.0 Hz), 6.12 (1H, brs), 6.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.22– 7.32 (2H, m), 7.39 (1H, brs).
  • BEISPIEL 35
  • Herstellung von (±)-6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(5-methyl-2-thiazolin-2-ylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-(2-propenylaminothiocarbonylamino)benzyl]amino}-6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die in Beispiel 5-(1) erhaltene Verbindung (27,1 mg) wurde in Chloroform (0,7 ml) gelöst, und eine Lösung von 2-Propenylthioisocyanat (7,5 mg) in Chloroform (0,3 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weiter wurde eine Lösung von 2-Propenylthioisocyanat (22,5 mg) in Chloroform (0,6 ml) hinzugefügt, und nachfolgend 3 Stunden bei 45°C, und weitere 3 Stunden bei 60°C gerührt. Ethylacetat wurde hierzu hinzugefügt, und nachfolgend nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Produkt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Dünnschicht-Chromatographie zur Separation gereinigt (Silikagel 60F254, hergestellt von der Firma Merck, Ethylacetat), um die oben bezeichnete Verbindung (30,1 mg) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (2) Herstellung von (±)-6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(5-methyl-2-thiazolin-2-ylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelbe ölige Substanz in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(7) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.14– 3.20 (4H, m), 3.40–3.50 (1H, m), 3.73–3.78 (4H, m), 3.80 (1H, brs), 3.81–3.93 (2H, m), 4.41 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, s), 5.24 (1H, brs), 5.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00– 7.12 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz).
  • BEISPIEL 36
  • Herstellung von 2-(2-Acetamidobenzylamino)-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[2-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten wie in Beispiel 1-(6) und Beispiel 4-(2) und (3), ausser dass Benzylbromid durch Methyl-2-brommethylbenzoat ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 2-[N-(2-aminobenzyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (39,1 mg), Palladium(II)acetat (0,2 mg) und Trinatrium-3,3',3''-phosphinidintris(benzolsulfonat) (1 mg) wurden in Acetonitril (0,6 ml) und Wasser (0,1 ml) gelöst, Diethylamin (32 μl) wurde hinzugefügt und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde hinzugefügt, danach mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um die oben bezeichnete Verbindung (30 mg) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 2-(2-Acetamidobenzylamino)-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (30 mg) wurde in Chloroform (1 ml) gelöst, und 4-Dimethylaminopyridin (8 mg) und Acetylbromid (4,8 μl) wurden hinzugefügt und nachfolgend 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Chloroform wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in gleicher Weise behandelt wie in Beispiel 1-(7) um die oben bezeichnete Verbindung (22 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.08 (3H, s), 3.05 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.19 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 4.9 Hz), 3.77 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 4.9 Hz), 4.49 (2H, s), 4.49–4.51 (2H, m), 5.10– 5.29 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 8.0 Hz), 7.23– 7.32 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.80 (1H, brs).
  • BEISPIEL 37
  • Herstellung von 2-[3-(Cyclopropylmethyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 5-(1) erhaltenen Verbindung (17 mg) in Chloroform (1 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (25 mg) hinzugefügt, und nachfolgend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden Triethylamin (41 μl) und Cyclopropanmethanol (25 μl) hinzugefügt und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in gleicher Weise behandelt wie in Beispiel 1-(7) um die oben bezeichnete Verbindung (6,4 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.32 (2H, q, J = 4.5 Hz), 0.58 (2H, q, J = 4.5 Hz), 1.16 (1H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.42 (4H, s), 5.15 (1H, brs), 5.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.] Hz), 7.03 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (1H, brs).
  • Unter Verwendung der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung wurden die Beispiele 38 bis 42 in gleicher Weise erhalten wie in Beispiel 37, ausser dass Cyclopropanmethanol durch den entsprechenden Alkohol ausgetauscht wurde.
  • BEISPIEL 38
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(2-furylmethyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.14 (2H, s), 5.17 (1H, brs), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 3.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.86 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21–7.33 (2H, m), 7.37 (1H, brs), 7.43(1H, d, J = 1.9 Hz).
  • BEISPIEL 39
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-thienylmethyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 3.9 Hz), 5.26 (1H, brs), 5.33 (2H, s), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.88 (1H, brs), 6.99 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 5.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.21–7.30 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.37 (1H, brs).
  • BEISPIEL 40
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(3-furylmethyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.06 (2H, s), 5.17 (1H, brs), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23–7.93 (3H, m), 7.51 (1H, brs).
  • BEISPIEL 41
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[ 3-(3-tetrahydrofuranylmethyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.63–1.71 (1H, m), 2.01–2.10 (1H, m), 2.57–2.68 (1H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 5.7 Hz, 8.9 Hz), 3.76 (5H, t, J = 5.0 Hz), 3.83– 3.89 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 11.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 11.0 Hz), 4.42 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.02 (1H, brt, J = 5.3 Hz), 5.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23–7.36 (3H, m).
  • BEISPIEL 42
  • 6-(5 Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-tetrahydrofuranylmethyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.63 (1H, m), 1.95 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.76 (6H, t, J = 5.5 Hz), 3.82 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.05 (1H, dd, j = 7.5 Hz, 11.1 Hz), 4.16 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 10.8 Hz), 4.41 (4H, s), 5.25 (1H, brs), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz), 7.22–7.34 (2H, m).
  • BEISPIEL 43
  • Herstellung von 2-[3-(Cyclopropylaminocarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in Beispiel 5-(1) erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 34 und Beispiel 1-(7) erhalten, ausser dass 3-Methyl-2-buten-1-ol durch Cyclopropylamin ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60–0.63 (2H, m), 0.76–0.83 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.57–2.62 (1H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.15 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz), 4.37 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.05–5.15 (1H, m), 5.25–5.35 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.8 Hz), 7.22 (1H, brs), 7.32 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz).
  • Die Beispiele 44 bis 46 wurden in der gleichen Weise erhalten wie in Beispiel 34, ausser dass Cyclopropylamin durch den entsprechenden Alkohol oder Anilin ausgetauscht wurde.
  • BEISPIEL 44
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propinyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.51 (1H, t, J = 2.5 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 4.41 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.77 (2H, d, J = 2.5 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, brs), 7.07 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, brs).
  • BEISPIEL 45
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(2-methoxyethyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.75 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.32 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.41 (4H, s), 5.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.78 (1H, brs), 7.07 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, s).
  • BEISPIEL 46
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(3-hydroxyphenylaminocarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.5 Hz, 5.0 Hz), 3.71 (4H, dd, J = 4.5 Hz, 5.0 Hz), 4.28 (2H, m), 4.32 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.78–6.02 (1H, brs), 6.25 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02–7.15 (5H, m), 7.47 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, brs), 8.23 (1H, brs).
  • BEISPIEL 47
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(3-ethyloxycarbonylaminobenzylamino)-4-morpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als eine farblose ölige Substanz in der gleichen Weise wie in Beispiel 8-(5) erhalten, ausser dass Allylchlorformiat durch Ethylchlorformiat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.95–5.15 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.68 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.22–7.29 (2H, m), 7.38 (1H, brs).
  • BEISPIEL 48
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-(3-isobutyloxycarbonylaminobenzylamino)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als eine blassgelbe ölige Substanz in der gleichen Weise wie in Beispiel 47 erhalten, ausser dass Ethylchlorformiat durch Isobutylchlorformiat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.96 (1H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.90–5.05 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.70 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23–7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s).
  • BEISPIEL 49
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-piperidino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von tert-Butyl-N-[6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-piperidino-2-pyridyl]carbamat
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten wie in Beispiel 1-(1) bis (5), ausser dass Morpholin durch Piperidin ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-piperidinopyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als weisser Feststoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 25-(3) bis (5) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49–1.67 (6H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.15–3.25 (4H, m), 4.40 (4H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.1 Hz), 5.45–5.61 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.93 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.4 Hz, 17.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.88 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz).
  • BEISPIEL 50
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3, 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl-2-[3-(4-methyloxazol-2-ylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelber Feststoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(6) und (7) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch 3-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(4-methyloxazol-2-yl)amino]benzylmethansulfonat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.10– 3.20 (4H, m), 3.70–3.80 (4H, m), 4.40–4.50 (4H, m), 5.00–5.10 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.90–7.00 (2H, m), 7.20–7.30 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.40–7.50 (1H, m), 7.50– 7.80 (1H, m).
  • BEISPIEL 51
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]ethylamino}pyridin
  • (1) Herstellung von 4-Morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl-2-pyridincarboxylsäure
  • Die in Beispiel 1-(2) erhaltene Verbindung (5,0 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (3,9 g) wurden in Chloroform (20 ml) gelöst, und Dihydropyran (9 g) wurde langsam bei Raumtemperatur hinzugefügt, und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfeiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol (40 ml) gelöst, und eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (20 ml) wurde hinzugefügt, und dann eine Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und Chloroform und 1 N Salzsäure wurden dem Rückstand hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde sechsmal mit Chloroform extrahiert, und die organischen Schichten wurden zusammengefügt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um die oben bezeichnete Verbindung (3,77 g) als weissen Feststoff zu erhalten.
  • (2) Herstellung von tert-Butyl-N-[4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-pyridyl]carbamat
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als weisser Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(5) erhalten, ausser dass Dimethylformamid durch 1,4-Dioxan ausgetauscht wurde.
  • (3) Herstellung von 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]ethyl}amino}-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6) und Beispiel 8-(4) und (5) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch 1-(3-Nitrophenyl)ethylmethansulfonat ausgetauscht wurde.
  • (4) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]ethyl}amino}-6-hydroxymethyl-4-morpholinopyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (162 mg) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (55 mg) wurden in Methanol (3 ml) gelöst, und 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach der natürlichen Abkühlung wurde Ethylacetat hinzugefügt, und die Mischung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 6/4 → 8/2) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (74,3 mg) als blassgelben Feststoff zu erhalten.
  • (5) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]ethylamino}pyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 26-(3) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.95–3.15 (6H, m), 3.60–3.80 (4H, m), 4.38 (2H, s), 4.50–4.70 (3H, m), 5.00 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.20–5.45 (3H, m), 5.85–6.05 (1H, m), 6.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00–7.10 (1H, m), 7.20–7.35 (1H, m), 7.41 (1H, s).
  • BEISPIEL 52
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-{ 1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}pyridin
  • (1) Herstellung von 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-[1-(3-nitrophenyl)propyl]amino}-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Unter Einsatz der in Beispiel 51-(2) erhaltenen Verbindung wurde die obige Verbindung als eine farblose ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch 1-(3-Nitrophenyl)propylmethansulfonat ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 2-{N-[1-(3-Aminophenyl)propyl]-N-tert-butoxycarbonylamino}-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (280 mg) wurde in einer Methanol (4 ml) und Wasser (4 ml) enthaltenden Lösungsmittelmischung gelöst, und Eisenpulver (250 mg) und Arnmoniumchlorid (500 mg) wurden hinzugefügt, und dann eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde einer Celit-Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 1/1 → 2/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (115 mg) als blassgelben Feststoff zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propyl}amino}-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 8-(5) erhalten.
  • (4) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl)propylamino}pyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 51-(4) und Beispiel 26-(3) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.70–1.90 (2H, m), 2.95–3.15 (6H, m), 3.65–3.80 (4H, m), 4.25–4.35 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.60–4.70 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 5.20–5.30 (1H, m), 5.30–5.40 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.85–6.05 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.00– 7.10 (1H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.39 (1H, s).
  • BEISPIEL 53
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[2-methyl-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6), Beispiel 25-(4), Beispiel 8-(5) und Beispiel 1-(7) erhalten, ausser das Benzylbromid durch 2-Methyl-3-nitrobenzylmethansulfonat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.24 (3H, s), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.19 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 5.0 Hz), 3.78 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 5.0 Hz), 4.41 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.70–4.87 (1H, m), 5.27 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.98 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.42–6.52 (1H, m), 7,13–7.20 (2H, m), 7.62 (1H, m).
  • BEISPIEL 54
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[ 3-methoxy-5-(2-propenyloxycarbonyl amino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 8-(3) bis (6) und Beispiel 26-(3) erhalten, ausser das 3-Nitrobenzylchlorid durch 3-Methoxy-5-nitrobenzylbromid ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.41 (2H, s), 4.88 (1H, s), 5.26 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.5 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.5 Hz, 17.2 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.38 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.05 (1H, s).
  • BEISPIEL 55
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[2-fluor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 54 erhalten, ausser das 3-Methoxy-5-nitrobenzylbromid durch 2-Fluor-5-nitrobenzylbromid ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.40 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.92 (1H, brt, J = 6.3 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.94 (1H, ddt, J = 5.5 Hz, 10.1 Hz, 17.1 Hz), 6.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.98 (1H, m), 6.99 (1H, brs), 7.30 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 6.2 Hz), 7.41 (1H, brs).
  • BEISPIEL 56
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[4-fluor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 52 erhalten, ausser das 5-(3-Nitrophenyl)propylbromid durch 4-Fluor-3-nitrobenzylbromid ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.41 (2H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.87 (1H, brt, J = 5.2 Hz), 5.28 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.97 (1H, ddt, J = 5.4 Hz, 10.0 Hz, 17.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.84–6.90 (1H, m), 7.00–7.03 (2H, m), 8.09 (1H, m).
  • BEISPIEL 57
  • Herstellung von 2-[2-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6), Beispiel 52-(2), Beispiel 8-(5) und Beispiel 1-(7) erhalten, ausser das Benzylbromid durch 2-Chlor-5-nitrobenzylmethansulfonat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.40 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.96 (1H, brt, J = 6.4 Hz), 5.74 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.94 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.4 Hz, 17.1 Hz), 6.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.14 (1H, brs), 7.27–7.31 (2H, m), 7.49– 7.53 (1H, m).
  • BEISPIEL 58
  • Herstellung von 2-[4-Chlor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(3-amino-4-chlorbenzyl)amino]-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 52-(1) und (2) erhalten, ausser das 1-(3-Nitrophenyl)propylbromid durch 4-Chlor-3-nitrobenzylchlorid ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(4-chlor-3-acetamidbenzyl)amino]-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (92 mg) wurde in Pyridin (2 ml) gelöst, und Essigsäureanhydrid (1 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ethylacetat hinzugefügt, und die Mischung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert um die oben bezeichnete Verbindung (92 mg) als blassgelben Feststoff zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-{4-chlor-3-[N'-acetyl-N'-(2-propenyloxycarbonyl)amino]benzyl}amino}-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (92 mg) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst, und bei 0°C mit einer Lösung von Natriumhydrid (9,6 mg) in Dimethylformamid (0,5 ml) vermischt und eine Stunde lang bei gleicher Temperatur gerührt. Allylchlorformiat (50,9 μl) wurde hinzugefügt, und nachfolgend eine Stunde lang bei gleicher Temperatur und eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Wasser hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 1/2) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (45 mg) als ölige Substanz zu erhalten.
  • (4) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[4-chlor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Die in der obigen Reaktion erhaltene Verbindung (45 mg) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, Hydrazinmonohydrat (17 μl) wurden hinzugefügt und 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 1/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (35 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • (5) Herstellung von 2-[4-Chlor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 51-(4) und (5) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.41 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.92 (1H, brt, J = 5.5 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.39 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.98 (1H, ddt, J = 5.4 Hz, 10.0 Hz, 17.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.2 Hz), 7.18 (1H, brs), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.8 Hz).
  • BEISPIEL 59
  • Herstellung von 2-[3-Amino-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinpyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3,5-bis(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-hydroxymethyl-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 51-(3) und (4) erhalten, ausser das 1-(3-Nitrophenyl)ethylmethansulonat durch 1-Brommethyl-3,5-dinitrobenzol ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3,5-bis(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmethyl)-4-morpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 8-(7) erhalten, ausser dass 5-Ethyl-3-mercapto-1,2,4-triazol durch 5-Ethyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol ausgetauscht wurde.
  • (3) Herstellung von 2-[3-Amino-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 36-(2) und Beispiel 1-(7) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.70 (2H, brs), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.41 (2H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.84 (1H, brt, J = 6.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.6 Hz, 17.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.39 (1H, brs), 6.61 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 6.83 (1H, brs).
  • Beispiele 60 und 61 wurden in der gleichen Weise erhalten wie in Beispiel 57, ausser dass 2-Chlor-5-nitrobenzylmethansulfonat durch das entsprechende Nitrobenzylbromid ausgetauscht wurde.
  • BEISPIEL 60
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-fluor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.15 (4H, dd, J = 4.9 Hz, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.7 Hz, J = 5.1 Hz), 4.40 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.85– 4.95 (1H, brs), 5.26 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 10.5 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 16.9 Hz), 5.53 (1H, s), 5.90– 6.00 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.72 Hz), 6.98–7.02 (2H, m), 7.28 (1H, brs).
  • BEISPIEL 61
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.58 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.10–3.20 (4H, m), 3.68– 3.80 (4H, m), 4.40 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.75 Hz), 4.60–4.70 (2H, m), 4.80–4.98 (1H, m), 5.20– 5.40 (2H, m), 5.55 (1H, d, J = 1.92 Hz), 5.85–6.05 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.16 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, s).
  • BEISPIEL 62
  • Herstellung von 2-[3-Dimethylamino-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 58 erhalten, ausser das 4-Chlor-3-nitrobenzylchlorid durch 3-Dimethylamino-5-nitrobenzyl bromid ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 (6H, s), 3.07 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.41 (2H, s), 4.64 (2H, dd, J = 1.4 Hz, 5.6 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.25 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.2 Hz), 5.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.82 (1H, brs).
  • BEISPIEL 63
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde als blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 54 erhalten, ausser das 5-Ethyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol durch 5-Ethyl-2-mercapto-1,3-thiazol ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.14 (4H, dd, J = 4.8 Hz, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.0 Hz, J = 4.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.10 (1H, brs), 5.25 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.2 Hz), 5.55 (1H, s), 5.90–6.00 (1H, m), 6.22 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.33 (1H, s).
  • BEISPIEL 64
  • Herstellung von 2-[5-Chlor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Unter Verwendung der in Bespiel 51-(2) erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelbe ölige Substanz in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(6) und Beispiel 4-(2) und (3) erhalten, ausser dass Benzylbromid durch 3-Chlor-5-methoxycarbonylbenzylmethansulfonat ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 2-[5-Chlor-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Unter Verwendung der in der obigen Reaktion erhaltenen Verbindung wurde die oben bezeichnete Verbindung als blassgelber Feststoff in gleicher Weise wie in Beispiel 51-(4) und (5) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9 Hz, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.6 Hz, J = 4.7 Hz), 4.40 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.26 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.1 Hz), 5.53 (1H, s), 5.85– 6.00 (1H, m), 6.32 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, s).
  • BEISPIEL 65
  • Herstellung von 6-[2-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)propyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)-benzylamino]pyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 22 erhalten, ausser das Methyldimethylphosphonacetat in Beispiel 22-(3) durch Ethyldiethylphosphonpropionat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 7.0 Hz, 13.8 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00–3.06 (1H, m), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.75 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.80– 3.94 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 15.5 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 15.5 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.2 Hz), 5.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.87– 6.00 (1H, m), 5.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.7 Hz).
  • BEISPIEL 66
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino)pyridin
  • (1) Herstellung von 2-(N-tert-butoxycarbonyl-N-3-nitrobenzyl)amino-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • tert-Butyl-N-[4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-pyridyl]carbamat (1,38 g), das in Beispiel 51-(2) erhalten wurde, wurde in Dimethylformamid (20 ml) gelöst, und 60% Natriumhydrid (154 mg) wurden unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und nachfolgend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt, und eine Lösung von 3-Nitrobenzylchlorid (662 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 10 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurden zu der Reaktionslösung hinzugefügt, und nachfolgend mit Ethylacetat (100 ml + 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefügt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (1,71 g) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 2-(N-3-Aminobenzyl-N-tert-butoxycarbonyl)amino-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • 2-(N-tert-butoxycarbonyl-N-3-nitrobenzyl)amino-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin (1,71 g) wurden in Methanol (30 ml) gelöst, und 5% Palladiumkohle (0,1 g) wurden hierzu hinzugefügt, und nachfolgend 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre (Umgebungsdruck) bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und nachfolgend mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengefügt und unter reduziertem Druck konzentriert, um die oben bezeichnete Verbindung (1,62 g) als blassgelben Feststoff zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-(N-3-Aminobenzyl-N-tert-butoxycarbonyl)amino-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin (1,61 g) und 4-Dimethylaminopyridin (472 mg) in Chloroform (15 ml) wurde unter Kühlung mit Eis Allylchlorformiat (0,41 ml) hinzugefügt, und nachfolgend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt, und mit jeweils 50 ml Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 1/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (1,65 g) als weissen amorphen Feststoff zu erhalten.
  • (4) Herstellung von 2-[N-tert-butoxycarbonyl-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-hydroxymethyl-4-morpholinopyridin
  • 2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin (1,10 g) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst, und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,43 g) wurden hinzugefügt, und nachfolgend 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach der natürlichen Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 2/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (0,82 g) als weissen amorphen Feststoff zu erhalten.
  • (5) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-methylsulfonyloxymethyl-4-morpholinopyridin
  • Zu einer Lösung von 2-[N-tert-butoxycarbonyl-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-hydroxymethyl-4-morpholinopyridin (0,82 g) und Triethylamin (0,46 ml) in Ethylacetat (10 ml) wurde unter Kühlung mit Eis Methansulfonylchlorid (0,19 ml) hinzugefügt und nachfolgend 10 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, und nacheinander mit jeweils 30 ml Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert um die oben bezeichnete Verbindung (0,96 g) als weissen amorphen Feststoff zu erhalten.
  • (6) Herstellung von 6-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-methylsufonyloxymethyl-4-morpholinopyridin (260 mg) wurden in Dimethylformamid (10 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (124 mg) und 5-Ethyl-2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol (80 mg) wurden hinzugefügt, und nachfolgend 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt und die Mischung dann nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und unter Kühlung mit Eis wurde Trifluoressigsäure (5 ml) hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht bei Raum temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 40/1 → 10/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (234 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.29 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.14 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 4.23 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20–7.40 (3H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 67 bis 99 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 66 erhalten, ausser dass das in Beispiel 66 verwendete Material durch die den jeweils gewünschten Verbindungen entsprechenden Materialien ausgetauscht wurde.
  • BEISPIEL 67
  • 6-(4-Ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.14 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 4.28 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.91 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 18.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20–7.40 (4H, m).
  • BEISPIEL 68
  • 6-(5-Isopropyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.13 (5H, t, J = 5.0 Hz), 3.75 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.27 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.88 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.96 (1H, ddt, J = 5.5 Hz, 10.7 Hz, 17.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.81 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33–7.38 (4H, m).
  • BEISPIEL 69
  • 6-(2-Cyclohexeno[d]thiazolylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75–1.90 (4H, brs), 2.60–2.80 (4H, brs), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.97 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.20–7.40 (3H, m).
  • BEISPIEL 70
  • 6-(2-Cyclopenteno[d]thiazolylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40–2.50 (2H, m), 2.75–2.90 (4H, m), 3.14 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.97 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20–7.40 (3H, m).
  • BEISPIEL 71
  • 6-(4-Methyl-5-propyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 4.23 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.76 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.20–7.40 (3H, m).
  • BEISPIEL 72
  • 6-(4-Methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.28 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.85 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.74 (1H, s), 6.76 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20–7.40 (3H, m).
  • BEISPIEL 73
  • 6-(4,5-Diethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15–1.30 (6H, m), 2.60 (4H, m), 3.14 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.73 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.23 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.05 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.70 (1H, brs), 7.00–7.40 (4H, m).
  • BEISPIEL 74
  • 6-(4-Hydroxymethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.70 (1H, s), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.29 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.66 (2H, td, J = 1.4 Hz, 5.7 Hz), 4.70 (2H, s), 5.25 (1H, qd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, qd, J = 1.4 Hz, 17.0 Hz), 5.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.4 Hz, 17.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.20–7.30 (2H, m), 7.35 (2H, s).
  • BEISPIEL 75
  • 6-(4-Ethyl-1,3-oxazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, J = 7.5 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.27 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20–7.40 (4H, m).
  • BEISPIEL 76
  • 6-(5-Ethyl-1,3-oxazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, J = 7.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.00–5.10 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.69 (1H, s), 6.90 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20–7.40 (3H, m).
  • BEISPIEL 77
  • 6-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-oxazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.05 (3H, s), 2.50–2.60 (2H, m), 3.15 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.23 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.24 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.36 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.81 (1H, brs), 7.00–7.40 (4H, m).
  • BEISPIEL 78
  • 4-Morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-propyl-1,3-oxazol-2-ylhiomethyl)pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20–1.40 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.25 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.36 (1H, d, J = 18.8 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.70 (1H, s), 7.00–7.40 (4H, m).
  • BEISPIEL 79
  • 6-Benzothiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.14 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.49 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 10.1 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 17.1 Hz), 5.57 (1H, d, J = 20 Hz), 5.96 (1H, ddt, J = 6.2 Hz, 10.1 Hz, 17.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24–7.33 (3H, m), 7.36–7.43 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz).
  • BEISPIEL 80
  • 6-(5-Ethyl-2-thienylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.11 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.75 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.83 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.95 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.67 (1H, brs), 6.86 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20–7.40 (3H, m).
  • BEISPIEL 81
  • 4-Morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(2-pyridylthiomethyl)pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.14 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.32 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.15 (1H, brs), 5.25 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.2 Hz), 5.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.68 (1H, brs), 6.95–6.99 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.20–7.50 (5H, m), 8.40–8.45 (1H, m).
  • BEISPIEL 82
  • 4-Morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(2-pyrimidinylthiomethyl)pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.34 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95 (1H, brs), 5.24 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.3 Hz), 5.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.74 (1H, brs), 6.95 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.20–7.40 (3H, m), 8.52 (2H, d, J = 4.8 Hz).
  • BEISPIEL 83
  • 6-(3-Methylphenylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 3.12 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.74 (4H, J = 5.0 Hz), 4.01 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95 (1H, brs), 5.25 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.5 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.3 Hz), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65 (1H, brs), 6.90–7.40 (8H, m).
  • BEISPIEL 84
  • 6-(5-Indanylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 (2H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.84 (4H, t, 7.3 Hz), 3.11 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.99 (2H, 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.36 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.67 (1H, brs), 7.00–7.44 (7H, m).
  • BEISPIEL 85
  • 6-(5-Ethyl-2-furylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.83 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.6 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.1 Hz), 5.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.91– 5.97 (3H, m), 6.34 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.65 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.22–7.38 (2H, m), 7.39 (1H, s).
  • BEISPIEL 86
  • 6-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[ 3-(2-propenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.14 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 5.0 Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 5.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.17– 5.36 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz), 6.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.25–7.26 (1H, brs), 7.28 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.78 (1H, s).
  • BEISPIEL 87
  • 6-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-(3-(2-propenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.15 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.8 Hz, 5.0 Hz), 4.22 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.21–5.40 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.94 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.4 Hz, 17.1 Hz), 6.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.16 (1H, brs), 7.28 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.76 (1H, s).
  • BEISPIEL 88
  • 6-(2-Cyclopenteno[d]thiazolylthiomethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42–2.49 (2H, m), 2.76–2.86 (4H, m), 3.13–3.17 (4H, m), 3.74–3.77 (4H, m), 4.24 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.20–5.35 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.5 Hz, 17.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, brs), 7.28 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.76 (1H, s).
  • BEISPIEL 89
  • 6-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.14 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.10 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.62 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.05 (1H, s).
  • BEISPIEL 90
  • 6-(2-Cyclopenteno[d]thiazolylthiomethyl)-2-[3-methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40–2.50 (2H, m), 2.75–2.90 (4H, m), 3.14 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, brs), 6.88 (1H, s), 7.05 (1H, s).
  • BEISPIEL 91
  • 6-[5-(1-Hydroxy)ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl]-2-[3-methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.16 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.78 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, dd, J = 1.4 Hz, 5.7 Hz), 5.13 (1H, q, J = 6.4 Hz), 5.18 (1H, brs), 5.25 (1H, dq, J = 1.4 Hz, 10.5 Hz), 5.35 (1H, dq, J = 1.4 Hz, 17.0 Hz), 5.55 (1H, s), 5.95 (1H, ddt, J = 1.4 Hz, 10.5 Hz, 17.0 Hz), 6.23 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, brs), 7.08 (1H, s), 7.46 (1H, s).
  • BEISPIEL 92
  • 6-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-2-{1-[3-methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.72–1.90 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.99–3.12 (4H, m), 3.68–3.73 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.20–4.28 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.99–5.09 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.3 Hz, 17.1 Hz), 6.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, s), 6.70 (1H, brs), 6.90 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.33 (1H, s).
  • BEISPIEL 93
  • 6-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73–1.93 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.96–3.12 (4H, m), 3.63–3.77 (4H, m), 4.25 (2H, s), 4.29 (1H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.96 (1H, m), 6.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, brs), 7.04 (1H, m), 7.20– 7.30 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.39 (1H, m).
  • BEISPIEL 94
  • 6-(2-Cyclopenteno[d]thiazolylthiomethyl)-2-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 2.38–2.53 (2H, m), 2.76–2.90 (4H, m), 3.10–3.22 (4H, m), 3.70– 3.85 (4H, m), 4.25 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.89 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.8 Hz, 10.0 Hz, 17.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.74 (1H, brs), 6.88 (1H, m), 7.12–7.20 (2H, m).
  • BEISPIEL 95
  • 6-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)propylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.76 (2H, J = 7.6 Hz), 3.10–3.18 (4H, m), 3.71– 3.80 (4H, t, m), 4.23 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.95 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, brs), 6.88 (1H, m), 7.13–7.22 (2H, m), 7.34 (1H, s).
  • BEISPIEL 96
  • 6-(4-Ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)propylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.09–3.22 (4H, m), 3.70– 3.81 (4H, m), 4.28 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.89 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.24 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.95 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.68 (1H, brs), 6.74 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.11–7.22 (2H, m).
  • BEISPIEL 97
  • 6-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.51 Hz), 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.09– 3.18 (4H, m), 3.70–3.81 (4H, m), 4.23 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.94 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.23 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.95 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, brs), 6.88 (1H, m), 7.12–7.21 (2H, m).
  • BEISPIEL 98
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]butylamino}pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20–1.50 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.65–1.85 (2H, m), 3.00–3.15 (4H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.65–3.75 (4H, m), 4.30–4.45 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.20–5.45 (3H, m), 5.90–6.05 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.75 (1H, s), 7.00–7.10 (1H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.40 (1H, s).
  • BEISPIEL 99
  • 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methylthio-5- 2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.46 (3H, s), 3.05 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.10–3.20 (4H, m), 3.70– 3.80 (4H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.40 (2H, s), 4.65 (2H, dd, J = 1.3 Hz, 7.3 Hz), 5.08 (1H, brs), 5.25 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.3 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.3 Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.85– 6.05 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.33 (1H, s).
  • BEISPIEL 100
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[5-(2-propenyloxycarbonylamino)-2-thienylmethylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-[5-(2-Propenyloxycarbonylamino)thiophen-2-ylmethyl]-N-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)}amino-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Trimethylsilylethyl-N-[4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-pyridyl]carbamat (212 mg), das in gleicher Weise wie in Beispiel 51-(2) erhalten wurde, in Dimethylformamid (10 ml), wurde unter Kühlung mit Eis 60% Natriumhydrid (23 mg) hinzugefügt, und nachfolgend 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine Lösung von Ethyl-6-Brommethyl-2-thiophencarboxylat (151 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 2 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um eine blassgelbe ölige Substanz (170 mg) zu erhalten. Die erhaltene ölige Substanz wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (1,4 ml) wurde hierzu hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht gerührt. Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Flüssigkeitstrennung zwischen Wasser und Ethylether unterzogen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in Dioxan (3 ml) gelöst, und Diphenylphosphorylazid (45 μl) und Triethylamin (37 μl) wurden hinzugefügt, und nachfolgend unter Kühlung mit Eis 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde Allylalkohol (1,5 ml) hinzugefügt, und nachfolgend 2,5 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3 : 2) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (64 mg) zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-[5-(2-propenyloxycarbonylamino)-2-thienylmethylamino]pyridin
  • 2-{N-[5-(2-Propenyloxycarbonylamino)-2-thienylmethyl]-N-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)}amino-4-morpholino-6-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylpyridin (63 mg) wurde in Ethanol (2 ml) gelöst, und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (23 mg) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach der natürlichen Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt, und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan = 2/1) gereinigt, um einen weissen amorphen Feststoff (48 mg) zu erhalten. Das Produkt wurde in Chloroform (1 ml) gelöst, unter Kühlung mit Eis wurde Methansulfonylchlorid (9,5 μl) hinzugefügt und nachfolgend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (16 mg) und 5-Ethyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol (8 mg) wurden hinzugefügt, und nachfolgend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt und die Mischung dann nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst, und eine 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Tetrahydrofuran-Lösung (62 μl) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestil liert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1 20/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (15 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.21 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.80 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.45 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.68 (2H, dd, J = 1.4 Hz, 5.7 Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.27 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.2 Hz), 5.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.97 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.27 (1H, brs).
  • BEISPIEL 101
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino)-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(3-methyl-5-nitrobenzyl)amino]-6-(5-ethyl-1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-N-[6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-pyridyl]carbamat (200 mg), das in Beispiel 1-(5) erhalten wurde, in Dimethylformamid (2 ml) wurde unter Kühlung mit Eis 60% Natriumhydrid hinzugegeben, und nachfolgend 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine Lösung von 3-Methyl-5-Nitrobenzylmethansulfonat (283 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, und mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (314 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Eine Mischung, die 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(3-methyl-5-nitrobenzyl)amino]-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin (110 mg), Eisenpulver (53 mg) und Ammoniumchlorid (100 mg) enthielt, wurde 2,5 Stunden lang in Methanol (6 ml)-Wasser (3 ml) am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde einer Celit-Filtration unterzogen und nachfolgend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform (1 ml) gelöst, und 4-Dimethylaminopyridin (34 mg) und Allylchlorformiat (0,030 ml) wurden hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, und mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (92 mg) als gelben amorphen Feststoff zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin (92 mg) wurde in Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst, und nachfolgend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flüssigkeitstrennung mit Ethylacetat einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unterzogen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (55 mg) als blassgelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.10–3.20 (4H, m), 3.70– 3.80 (4H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.41 (2H, s), 4.65 (2H, dd, J = 1.2 Hz, 5.7 Hz), 4.94 (1H, brs), 5.20– 5.30 (1H, m), 5.30–5.40 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.85–6.05 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.73 (1H, brs), 6.89 (1H, s), 7.16 (2H, s).
  • BEISPIEL 102
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-methoxymethyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 101 erhalten, ausser dass 3-Methyl-5-nitrobenzylmethansulfonat, dass in Beispiel 101-(1) benutzt wurde, durch 3-Methoxymethyl-5-nitrobenzylmethansulfonat ausgetauscht wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.10–3.19 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.72– 3.79 (4H, m), 4.38–4.46 (6H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.92 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.56 (1H, brs), 5.95 (1H, m), 6.30 (1H, brs), 6.80 (1H, m), 7.05 (1H, brs), 7.27– 7.36 (2H, m).
  • BEISPIEL 103
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-hydroxymethyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)-5-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylbenzyl]amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 101-(1) und (2) erhalten, ausser dass 3-Methyl-5-nitrobenzylmethansulfonat, dass in Beispiel 101-(1) benutzt wurde, durch 3-(2-Tetrahydropyranyl)oxymethyl-5-nitrobenzylmethansulfonat ausgetauscht wurde.
  • (2) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-[3-hydroxymethyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)-5-(2-tetrahydropyranyl)oxymethylbenzyl]amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin (51 mg) wurde in 10% Chlorwasserstoff-Methanol (2 ml) gelöst und nachfolgend 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach der natürlichen Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (55 mg) als blassgelben amorphen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 4.9 Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.7 Hz, 4.9 Hz), 4.39 (4H, m), 4.64–4.66 (4H, m), 5.02–5.15 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.5 Hz, 17.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90–7.00 (1H, brs), 7.06 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, s).
  • BEISPIEL 104
  • Herstellung von 6-(2-cyclopenteno[d]thiazolylthiomethyl)-2-[3-hydroxymethyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • Die gleiche Behandlung wie in Beispiel 101-(1) und (2) wurde ausgeführt, ausser dass 3-Methyl-5-nitrobenzylmethansulfonat, dass in Beispiel 101-(1) benutzt wurde, durch 3-(2-Tetrahydropyranyl)oxymethyl-5-nitrobenzylmethansulfonat und tert-Butyl-N-[6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-pyridyl]carbamat durch tert-Butyl-N-[6-(2-cyclopenteno[d]thiazolylthiomethyl)-4-morpholino-2-pyridyl]carbamat ausgetauscht wurde, gefolgt von der gleichen Behandlung wie in Beispiel 103-(2), um die oben bezeichnete Verbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38–2.50 (2H, m), 2.75–2.90 (4H, m), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.75 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.24 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.63 (2H, s), 4.64 (2H, dt, J = 1.4 Hz, 5.6 Hz), 5.25 (1H, dq, J = 1.4 Hz, 10.7 Hz), 5.35 (1H, dq, J = 1.4 Hz, 17.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.7 Hz, 17.0 Hz), 6.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.32 (1H, s).
  • Die Verbindungen der Beispiele 105 bis 108 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 64 erhalten, ausser dass das in Beispiel 64 verwendete Material durch die den jeweils gewünschten Verbindungen entsprechenden Materialien ausgetauscht wurden.
  • BEISPIEL 105
  • 2-[3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.14 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.26 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.4 Hz), 5.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.85–6.05 (1H, m), 6.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.50 (1H, s).
  • BEISPIEL 106
  • 2-[3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.95 (1H, brs), 5.25 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 17.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.90– 6.00 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.90 (1H, brs), 7.04 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.49 (1H, s).
  • BEISPIEL 107
  • 2-[3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(2-cyclopenteno[d]thiazolylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42–2.49 (2H, m), 2.77–2.87 (4H, m), 3.14 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.24 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.2 Hz), 5.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.88–5.99 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.90 (1H, brs), 7.03 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.48 (1H, s).
  • BEISPIEL 108
  • 2-[3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-methyl-4-propyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.14 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.23 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–6.00 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, brs), 7.03 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.49 (1H, s).
  • BEISPIEL 109
  • Herstellung von 6-[2-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von 2-tert-Butoxycarbonylamino-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 6-tert-Butoxycarbonylamino-4-morpholinopyridin-2-ylpropionsäure (17,57 g), die durch Alkalihydrolyse aus der in Beispiel 22-(3) erhaltenen Verbindung gewonnen wurde, und 2-Amino-3-pentanonhydrochlorid (8,25 g) wurden in Methylenchlorid (200 ml) gelöst, und eine Lösung von Benzotriazol-1-yloxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (31,2 g) in Methylenchlorid (50 ml) und Diisopropyltethylamin (35 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst, Lawesson-Reagenz (24,3 g) wurde hinzugefügt, und nachfolgend unter Erhitzen 2,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Weiterhin wurde zusätzliches Lawesson-Reagenz (20 g) hinzugefügt, und nachfolgend 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/2) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung zu erhalten (5,78 g).
  • (2) Herstellung von 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-3-nitrobenzyl)amino-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 2-tert-Butoxycarbonylamino-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin (1,0 g) wurde in Dimethylformamid (20 ml) gelöst, und 60% Natriumhydrid (102 mg) wurde unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und nachfolgend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt, und eine Lösung von 3-Nitrobenzylchlorid (476 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/2) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (1,15 g) zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • Eine 2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-3-nitrobenzyl)amino-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin (1,15 g), Eisenpulver (335 mg) und Ammoniumchlorid (642 mg) enthaltende Mischung wurde 2 Stunden lang in Methanol (40 ml)-Wasser (20 ml) am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde einer Celit-Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform (20 ml) gelöst, und 4-Dimethylaminopyridin (293 mg) und Allylchlorformiat (0,25 ml) wurden hinzugefügt, und nachfolgend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 3/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (1,0 g) zu erhalten.
  • (4) Herstellung von 6-[2-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin (1,0 g) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst, und nachfolgend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1 → 20/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (818 mg) als blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.29 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 6.2 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 11.0 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 17.1 Hz), 5.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 6.2 Hz, 11.0 Hz, 17.1 Hz), 6.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23–7.34 (2H, m), 7.37–7.39 (1H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 110 bis 132 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 109 erhalten, ausser dass das in Beispiel 109 verwendete Material durch die den jeweils gewünschten Verbindungen entsprechenden Materialien ausgetauscht wurden.
  • BEISPIEL 110
  • 6-[2-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.16 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.5 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 17.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.90– 6.00 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00–7.10 (2H, m), 7.20–7.40 (3H, m).
  • BEISPIEL 111
  • 2-[1-(3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-trifluormethylphenyl)propylamino]-6-[2-(5-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.25–0.35 (2H, m), 0.50–0.65 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10–1.20 (1H, m), 1.26 (3H, q, J = 7.4 Hz), 1.75–1.95 (1H, m), 2.00–2.20 (2H, m), 2.79 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.00–3.30 (6H, m), 3.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.60–3.80 (4H, m), 4.99 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.15–4.30 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20–7.40 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.83 (1H. s), 8.45 (1H, brs).
  • BEISPIEL 112
  • 2-[1-(3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-methoxyphenyl)propylamino]-6-[2-(5-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26–0.33 (2H, m), 0.54–0.61 (2H, m), 0.9 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10–1.21 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.751.82 (2H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.92–3.01 (2H, m), 3.01–3.18 (4H, m), 3.28–3.35 (2H, m), 3.68–3.76 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.19–4.30 (1H, m), 5.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, s), 6.83 (1H, brs), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.31 (1H, s).
  • BEISPIEL 113
  • 2-[1-(3-Cyclopropylmethyloxycarbonylaminophenyl)propylamino]-6-[2-(5-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28–0.36 (2H, m), 0.55–0.64 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10–1.20 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.76–2.00 (2H, m), 2.79 (2H, dq, J = 1.0 Hz, 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.05– 3.19 (4H, m), 3.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 6.5 Hz, 12.9 Hz), 5.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, s), 7.03–7.06 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.41 (1H, s).
  • BEISPIEL 114
  • 6-[2-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-{1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.77–1.97 (2H, m), 2.79 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.03–3.16 (4H, m), 3.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 13.1 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.29 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.12 Hz), 5.88–6.01 (1H, m), 5.40 (1H, d,J = 1.9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.03–7.06 (2H, m), 7.20–7.33 (2H, m), 7.40 (1H, s).
  • BEISPIEL 115
  • 6-[2-(4-Ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.29 (2H, J = 7.8 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.49 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.0 Hz, 17.1 Hz), 6.02 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.19 (1H, brs), 7.29–7.31 (1H, m), 7.52– 7.54 (1H, m), 7.75–7.77 (1H, m).
  • BEISPIEL 116
  • 6-[2-(4-Ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-[3-methoxy-5-(2-propenyloxycarbonamino)benzylamino]-4-morpholinopridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2,62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.35 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.5 Hz, 11.8 Hz, 15.3 Hz), 6.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.81–6.63 (1H, m), 6.78–6.82 (1H, m), 6.89–6.91 (1H, m), 7.02–7.05 (1H, m).
  • BEISPIEL 117
  • 6-[2-(4-Ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-(3-isobutyloxycarbonylamino-5-trifluormethylbenzylamino)-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.87–2.00 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.49 (1H, brs), 5.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.75 (1H, s).
  • BEISPIEL 118
  • 6-[2-(4-Ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-(3-isobutyloxycarbonylamino-5-methoxybenzylamino)-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.88–2.00 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.97 (2H, J = 7.8 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.75 (4H, J = 5.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.63 (1H, brs), 6.61 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.06 (1H, s).
  • BEISPIEL 119
  • 2-[1-(3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-methylphenyl)propylamino]-6-[2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.29–0.35 (2H, m), 0.56–0.61 (2H, m), 0.95 (3H, J = 7.4 Hz), 1.15–1.31 (1H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81–1.93 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.97 (2H, J = 7.7 Hz), 3.05– 3.17 (4H, m), 3.23–3.31 (2H, m), 3.73 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.21–4.24 (1H, m), 5.43 (1H, s), 5.97 (1H, s), 6.68 (1H, brs), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, s).
  • BEISPIEL 120
  • 2-[1-[(3-Cyclopropylmethyloxycarbonylamino-5-hydroxymethylphenyl)propylamino]-6-[2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.25–0.35 (2H, m), 0.55–0.65 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.09–1.21 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75–1.90 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.95–3.05 (2H, m), 3.10– 3.30 (6H, m), 3.72 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.20–4.30 (1H, m), 4.67 (2H, s), 5.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.34 (1H, s).
  • BEISPIEL 121
  • 6-[2-(4-Ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-{1-[3-methyl-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}-4-morpholinopridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75–1.91 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.02–3.17 (4H, m), 3.24–3.29 (2H, m), 3.71 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18–4.25 (1H, m), 4.63 (2H, d, 5.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.89–6.02 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, brs), 6.88 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.20 (1H, s).
  • BEISPIEL 122
  • 6-[2-(5-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-[3-methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.19 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.64 (2H, dd, J = 1.4 Hz, 5.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 17.2 Hz), 5.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.62 (1H, brs), 6.89–6.92 (2H, m), 7.01–7.03 (1H, m).
  • BEISPIEL 123
  • 6-[2-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-2-[3-methoxy-5-(2-propenycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.30 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.26 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.2 Hz), 5.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90–5.99 (2H, m), 6.61 (1H, s), 6.89–6.98 (3H, m), 7.32 (1H, s).
  • BEISPIEL 124
  • 2-[1-(3-Cyclopropylmethyloxycarbonylaminophenyl)propylamino]-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28–0.34 (2H, m), 0.55–0.62 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10–1.30 (1H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.80–2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.05– 3.25 (4H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.15–4.22 (1H, m), 5.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.88 (1H, s), 7.03–7.06 (1H, m), 7.22–7.26 (1H, m), 7.42 (1H, s).
  • BEISPIEL 125
  • 2-[3-Methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-[2-(4-methyl-5-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52–1.66 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.2 Hz), 5.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.87–6.00 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.94 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.01 (1H, s).
  • BEISPIEL 126
  • 6-[2-(4-Methyl-5-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.53–1.66 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.61–2.66 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.5 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.3 Hz), 5.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.88–6.00 (1H, m), 6.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23–7.39 (3H, m).
  • BEISPIEL 127
  • 2-[3-(Isobutyloxycarbonylamino)-5-methoxybenzylamino]-6-[2-(4-methyl-5-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.94 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53–1.68 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (1H, brs), 2.98 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.16 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.77 (3H, s), 3.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.64 (1H, brs), 6.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.04 (1H, s).
  • BEISPIEL 128
  • 2-[3-(Cyclopropylmethyloxycarbonylamino)-5-methoxybenzylamino]-6-[2-(4-methyl-5-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28–0.33 (2H, m), 0.55–0.61 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08–1.21 (1H, m), 1.54–1.67 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.16 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.60 (1H, brs), 6.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.04 (1H, s).
  • BEISPIEL 129
  • 2-[3-(Cyclopropylmethyloxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzylamino]-6-[2-(4-methyl-5-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.28–0.33 (2H, m), 0.55–0.59 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08–1.20 (1H, m), 1.53–1.67 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.10 (1H, brs), 3.16 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.60 (1H, brs), 6.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, s).
  • BEISPIEL 130
  • 2-{1-[3-Methoxy-5-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]ethylamino}-6-[2-(4-methyl-5-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.54–1.63 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.06–3.19 (4H, m), 3.29–3.34 (2H, m), 3.71 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.43–4.53 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.24–5.38 (2H, m), 5.38 (1H, s), 5.88– 5.99 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.00 (1H, s).
  • BEISPIEL 131
  • 2-[1-(3-Cyclopropylmethoxycarbonylamino-5-methoxyphenyl)ethylamino]-6-[2-(4-methyl-5-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28–0.34 (2H, m), 0.56–0.61 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10–1.21 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.54–1.63 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.07– 3.18 (4H, m), 3.11 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 9.6 Hz), 4.63 (1H, m), 5.39 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.00 (1H, s).
  • BEISPIEL 132
  • 6-[2-(2-Cyclopenteno[d]thiazolyl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41–2.50 (2H, m), 2.78–2.87 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 10.5 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 17.4 Hz), 5.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.89– 6.02 (1H, m), 6.03 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23–7.33 (2H, m), 7.40 (1H, s).
  • BEISPIEL 133
  • Herstellung von 2-[3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(3-chlor-5-methoxycarbonylbenzyl)amino]-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 2-tert-Butoxycarbonylamino-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin (500 mg), das in Beispiel 109-(1) erhalten wurde, wurde in Dimethylformamid (12 ml) gelöst, und 60% Natriumhydrid (58 mg) wurde unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und nachfolgend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt, und eine Lösung von Methyl-3-chlor-5-chlormethylbenzoat (438 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/2) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (628 mg) zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-(3-chlor-5-methoxycarbonylbenzyl)amino]-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin (628 mg) wurden in Methanol (10 ml) gelöst und eine wässrige Lösung von 1 N Natriumhydroxid (2 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 1,5 Stunden lang bei 45°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit einer wässrigen Lösung von 1 N Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über anhydrierten Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dioxan (10 ml) gelöst, und Diphenylphosphorylazid (280 μl) und Triethylamin (209 μl) wurden hinzugefügt, und nachfolgend 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Allylalkohol (20 ml) hinzugefügt, und nachfolgend eine Stunde lang unter Erhitzen am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1 : 2) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (470 mg) zu erhalten.
  • (3) Herstellung von 2-[3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzyl]amino}-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin (470 mg) wurden in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst, und nachfolgend 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1 → 20/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (307 mg) als weissen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.16 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.37 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.61 (2H, dj = 5.7 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 17.2 Hz), 5.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.90– 5.98 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.55 (1H, s).
  • Die Verbindungen der Beispiele 134 und 135 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 133 erhalten, ausser dass das in Beispiel 133 verwendete Material durch die der jeweils gewünschten Verbindung entsprechenden Materialien ausgetauscht wurde.
  • BEISPIEL 134
  • 2-[3-Chlor-5-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-[2-(5-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.28 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.41 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.49 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.72 (1H, brs), 5.94 (1H, ddt, J = 5.7 Hz, 10.0 Hz, 17.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02–7.04 (1H, m), 7.08– 7.10 (1H, m), 7.22–7.26 (1H, m), 7.47–7.49 (1H, m).
  • BEISPIEL 135
  • 2-[1-(3-Chlor-5-(cyclopropylmethyloxycarbonylaminophenyl)propylamino]-6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28–0.33 (2H, m), 0.55–0.61 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.07–1.35 (1H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.76–1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.69 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.13– 3.24 (4H, m), 3.26–3.35 (2H, m), 2.73 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 6.13 Hz, 13.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.99–7.02 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.21– 7.24 (1H, m), 7.44–7.47 (1H, m).
  • BEISPIEL 136
  • Herstellung von 6-[2-(5-Ethyl-1,3-oxazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von 2-tert-Butoxycarbonylamino-6-[2-(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)ethyl]-4-morpholinopyridin
  • Ein Amid (200 mg), das durch die Kondensation von 6-tert-Butoxycarbonylamino-4-morpholinopyridin-2-ylpropionsäure, die durch Alkalihydrolyse aus der in Beispiel 22-(3) erhaltenen Verbindung gewonnen wurde, und 1-Amino-2-butanonhydrochlorid (272 mg) unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 109-(1) erhalten wurde, wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und Thionylchlorid (0,04 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend eine Stunde lang bei 0°C und eine weitere Stunde lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefügt, mit jeweils 30 ml Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (40 mg) zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 6-[2-(5-Ethyl-1,3-oxazol-2-yl)ethyl]-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde unter Verwendung der in der oben beschriebenen Reaktion erhaltenen Verbindung in gleicher Weise wie im Beispiel 109-(2), (3) und (4) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.12– 3.17 (6H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 10.6 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 15.8 Hz), 5.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.91– 5.99 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.59 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.23–7.41 (3H, m).
  • BEISPIEL 137
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-yloxymethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • (1) Herstellung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-6-(5-ethyl-1,3-thiazol-2-yloxymethyl)-4-morpholinopyridin
  • Eine Lösung von 2-[N-tert-Butoxycarbonyl-N-3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]-4-morpholino-6-pyridinmethanol (111 mg), das durch eine der Methode aus Beispiel 66-(4) entsprechende Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe aus der in Beispiel 66-(1) erhaltenen Verbindung erhalten wurde, und 2-Brom-5-ethyl-1,3-thiazol (48 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde zu einer Suspension aus 60% Natriumhydrid (6 mg) in Dimethylformamid (1 ml) hinzugefügt, und nachfolgend zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiterhin wurde zusätzliches 60% Natriumhydrid (12 mg) hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurden mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (17 mg) zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3-thiazol-2-yloxymethyl)-4-morpholino-2-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)benzylamino]pyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde unter Verwendung der in der oben beschriebenen Reaktion erhaltenen Verbindung durch die Reduktion einer Stickstoffgruppe, 2-Propenyloxycarbonylierung und Entfernung einer tert-Butoxycarbonylgruppe in Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Methode erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.68 (2H, dq, J = 1.5 Hz, 7.4 Hz), 3.19 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.65 (2H, dd, J = 2.0 Hz, 6.2 Hz), 5.20–5.40 (1H, brs), 5.24 (2H, s), 5.26 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 10.0 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 17.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.96 (1H, ddt, J = 6.2 Hz, 10.0 Hz, 17.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.70 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.24–7.32 (2H, m), 7.36–7.40 (1H, m).
  • BEISPIEL 138
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-{3-methoxycarbonyl-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-[3-methoxycarbonyl-1-(3-nitrophenyl)propyl]amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • tert-Butyl-N-[6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholino-2-pyridyl]carbamat, das in Beispiel 1-(5) erhalten wurde, und Ethyl-4-brom-4-(3-nitrophenyl)butylat wurden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1-(6) zur Reaktion gebracht, um die oben bezeichnete Verbindung zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-{3-methoxycarbonyl-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propyl}amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde unter Verwendung der in der oben beschriebenen Reaktion erhaltenen Verbindung durch die Reduktion einer Nitrogruppe und 2-Propenyloxycarbonylierung in Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Methode erhalten.
  • (3) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-{3-methoxycarbonyl-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde unter Verwendung der in der oben beschriebenen Reaktion erhaltenen Verbindung durch die Entfernung einer tert-Butoxycarbonylgruppe in Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Methode erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.07–2.20 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02–3.16 (6H, m), 3.65 (3H, s), 3.70–3.74 (4H, m), 4.37 (2H, s), 4.50–4.60 (1H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95–5.05 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz), 6.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.25–7.27 (2H, m), 7.38 (1H, s).
  • BEISPIEL 139
  • Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-{4-hydroxy-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]butylamino}-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-{4-hydroxy-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]butyl}amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-{3-methoxycarbonyl-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propyl}amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin (100 mg), das in Beispiel 138-(2) erhalten wurde, wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, und eine 2 M Lithiumborhydrid- Tetrahydrofuran-Lösung (0,1 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1 : 2) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (66 mg) zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 6-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-2-{4-hydroxy-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]butylamino}-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde unter Verwendung der in der oben beschriebenen Reaktion erhaltenen Verbindung durch die Entfernung einer tert-Butoxycarbonylgruppe in Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Methode erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.52–1.82 (2H, m), 1.82–2.09 (2H, m), 3.00–3.24 (6H, m), 3.60–3.78 (6H, m), 4.36–4.48 (3H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.87–6.01 (2H, m), 6.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.88– 7.00 (1H, brs), 7.02–7.08 (1H, m), 7.22–7.30 (2H, m), 7.41 (1H, s).
  • BEISPIEL 140
  • Herstellung von 2-{3-Carbamoyl-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • (1) Herstellung von 2-{N-tert-Butoxycarbonyl-N-{3-carbamoyl-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propyl}amino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die in Beispiel 138-(2) erhaltene Verbindung (60 mg) wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und eine wässrige Lösung von 1 N Natriumhydroxid (0,1 ml) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurde 10% wässrige Zitronensäurelösung hinzugefügt und nachfolgend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst, und N-Hydrosuccinimid (20 ml) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (80 ml) wurden hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurde konzentriertes Ammoniakwasser (0,3 ml) hinzugefügt, und nachfolgend über Nacht bei 40°C gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (55 mg) zu erhalten.
  • (2) Herstellung von 2-{3-Carbamoyl-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)phenyl]propylamino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die oben bezeichnete Verbindung wurde unter Verwendung der in der oben beschriebenen Reaktion erhaltenen Verbindung durch die Entfernung einer tert-Butoxycarbonylgruppe in Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Methode erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02–2.16 (1H, m), 2.16–2.40 (3H, m), 3.00–3.18 (6H, m), 3.68–3.76 (4H, m), 4.36 (2H, s), 4.59–4.68 (3H, m), 5.08–5.20 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.42–5.56 (2H, m), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.2 Hz, 16.4 Hz), 6.08–6.20 (1H, brs), 6.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.22–7.27 (2H, m), 7.39 (1H, s).
  • BEISPIEL 141
  • Herstellung von 2-{4-Amino-1-[3-(2-propenyloxycarbonylamino)]phenyl]butylamino}-6-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-morpholinopyridin
  • Die in Beispiel 139-(1) erhaltene Verbindung (90 mg) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, und Triethylamin (36 μl) und Methansulfonylchlorid (16 μl) wurden hinzugefügt, und nachfolgend 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um das entsprechende Mesylat (59 mg) zu erhalten. Das erhaltene Mesylat wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst, und Natriumazid (15 mg) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch eine Nachbehandlung in der gleichen Weise wie oben beschrieben und Purifizierung durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/2) wurde das entsprechende Azid (37 mg) erhalten. Das erhaltene Azid wurde in Tetrahydrofuran (2 ml)-Wasser (0,2 ml) gelöst, und Triphenylphosphin (20 mg) wurde hinzugefügt, und nachfolgend 20 Stunden lang bei 40°C gerührt. Nach einer Nachbehandlung in der gleichen Weise wie oben beschrieben wurde die tert-Butoxycarbonylgruppe durch eine Trifluoressigsäure entfernt, um die oben bezeichnete Verbindung (19 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.40–1.98 (4H, m), 2.50–2.70 (2H, brs), 2.70–2.81 (2H, m), 2.98–3.14 (6H, m), 3.65–3.76 (4H, m), 4.38 (2H, s), 4.40–4.50 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.18– 5.32 (1H, brs), 5.24 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.44 (1H, s), 5.95 (1H, ddt, J = 5.6 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz), 6.22 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.00–7.17 (1H, brs), 7.18–7.30 (2H, m), 7.40 (1H, s).
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung hat eine gegen NPY gerichtete Aktivität und ist so als ein Behandlungsmittel für verschiedene, mit NPY verbundene Krankheiten brauchbar, zum Beispiel, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Hochdruck, Nierenerkrankungen, Herzerkrankungen oder Vasospasmen, zentrale Erkrankungen, wie Hyperphagie, Depression, Epilepsie oder Demenz, metabolische Erkrankungen, wie Fettleibigkeit, Diabetes, Hormon-Ungleichgewicht oder Glaukom.

Claims (16)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
    Figure 01050001
    [worin Ar1 eine Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe und einer Anthrylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Oxadiazolylgruppe, einer Thiadiazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Indolylgruppe, einer Benzofuranylgruppe, einer Benzothienylgruppe, einer Benzimidazolylgruppe, einer Benzoxazolylgruppe, einer Benzisoxazolylgruppe, einer Benzothiazolylgruppe, einer Benzisothiazolylgruppe, einer Indazolylgruppe, einer Purinylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Phthalazinylgruppe, einer Naphthylidinylgruppe, einer Chinoxalinylgruppe, einer Chinazolinylgruppe, einer Cinnolinylgruppe und einer Pteridinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-7-Alkylgruppe, einer C1-7-Hydroxyalkylgruppe, einer C2-6-Alkylengruppe und einer durch -NRaRb repräsentierten Gruppe, worin jedes von Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, jedes von R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, eine C1-7-Alkylgruppe ist oder beide von R2 und R3 unter Bildung einer Alkylengruppe miteinander verbunden sind, in der ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeordnet sein kann, wobei die Alkylengruppe eine Gruppe ist, die durch ein oder zwei C1-7-Alkylgruppen substituiert sein kann; R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, die durch eine Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe und einer C2-8-Alkoxycarbonyl gruppe, Ar2 eine Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe und einer Anthrylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Oxadiazolylgruppe, einer Thiadiazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Indolylgruppe, einer Benzofuranylgruppe, einer Benzothienylgruppe, einer Benzimidazolylgruppe, einer Benzoxazolylgruppe, einer Benzisoxazolylgruppe, einer Benzothiazolylgruppe, einer Benzisothiazolylgruppe, einer Indazolylgruppe, einer Purinylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Phthalazinylgruppe, einer Naphthylidinylgruppe, einer Chinoxalinylgruppe, einer Chinazolinylgruppe, einer Cinnolinylgruppe und einer Pteridinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-7-Alkylgruppe, einer C1-7-Halogenalkylgruppe, einer C1-7-Alkoxygruppe, einer C1-7-Alkylthiogruppe, einer C1-7-Hydroxyalkylgruppe, einer C1-7-Alkoxy-C1-7-alkylgruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe, Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-7-Alkylgruppe, eine durch -CO-Rh oder -SO2-Ri repräsentierte Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe innerhalb der Bedeutung von Ar1 und Ar2 ist, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-7-Alkylgruppe und einer C1-7-Alkoxygruppe, jedes von Re and Rf die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C2-7-Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe und einer Anthrylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Oxadiazolylgruppe, einer Thiadiazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Indolylgruppe, einer Benzofuranylgruppe, einer Benzothienylgruppe, einer Benzimidazolylgruppe, einer Benzoxazolylgruppe, einer Benzisoxazolylgruppe, einer Benzothiazolylgruppe, einer Benzisothiazolylgruppe, einer Indazolylgruppe, einer Purinylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Phthalazinylgruppe, einer Naphthylidinylgruppe, einer Chinoxalinylgruppe, einer Chinazolinylgruppe, einer Cinnolinylgruppe und einer Pteridinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-7-Alkylgruppe und einer C1-7-Alkoxygruppe, Rh eine C1-7-Alkylgruppe, eine C1-7-Alkoxygruppe, eine C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyloxygruppe, eine C2-7-Alkenyloxygruppe, eine C2-7-Alkinyloxygruppe oder eine durch -O-(CH2)n-Het repräsentierte Gruppe ist, R1 eine C1-7-Alkylgruppe oder eine C2-7-Alkenylgruppe ist, Het eine heterocyclische Gruppe innerhalb der Bedeutung von Ar1 und Ar2 ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -CHRj- oder -NRk- repräsentierte Gruppe ist und jedes von Rj und Rk, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-a) ist:
    Figure 01070001
    [worin Ar1aa eine Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe und einer Anthrylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Oxadiazolylgruppe, einer Thiadiazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Indolylgruppe, einer Benzofuranylgruppe, einer Benzothienylgruppe, einer Benzimidazolylgruppe, einer Benzoxazolylgruppe, einer Benzisoxazolylgruppe, einer Benzothiazolylgruppe, einer Benzisothiazolylgruppe, einer Indazolylgruppe, einer Purinylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Phthalazinylgruppe, einer Naphthylidinylgruppe, einer Chinoxalinylgruppe, einer Chinazolinylgruppe, einer Cinnolinylgruppe und einer Pteridinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-7-Alkylgruppe und einer durch -NRaRb repräsentierten Gruppe, worin jedes von Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, jedes von R1 und R4aa, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, jedes von R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, eine C1-7-Alkylgruppe ist oder beide von R2 und R3 unter Bildung einer Alkylengruppe miteinander verbunden sind, in der ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeordnet sein kann, wobei die Alkylengruppe eine Gruppe ist, die durch ein oder zwei C1-7-Alkylgruppen substituiert sein kann; Ar2aa eine Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe und einer Anthrylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Oxadiazolylgruppe, einer Thiadiazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Indolylgruppe, einer Benzofuranylgruppe, einer Benzothienylgruppe, einer Benzimidazolyl gruppe, einer Benzoxazolylgruppe, einer Benzisoxazolylgruppe, einer Benzothiazolylgruppe, einer Benzisothiazolylgruppe, einer Indazolylgruppe, einer Purinylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Phthalazinylgruppe, einer Naphthylidinylgruppe, einer Chinoxalinylgruppe, einer Chinazolinylgruppe, einer Cinnolinylgruppe und einer Pteridinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-7-Alkylgruppe, einer C1-7-Halogenalkylgruppe, einer C1-7-Alkoxygruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe, Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-7-Alkylgruppe, eine durch -CO-Rh oder -SO2-Ri repräsentierte Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe innerhalb der Bedeutung von Ar1aa und Ar2aa ist, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-7-Alkylgruppe und einer C1-7-Alkoxygruppe, jedes von Re and Rf die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist, R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C2-7-Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe und einer Anthrylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Oxadiazolylgruppe, einer Thiadiazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Indolylgruppe, einer Benzofuranylgruppe, einer Benzothienylgruppe, einer Benzimidazolylgruppe, einer Benzoxazolylgruppe, einer Benzisoxazolylgruppe, einer Benzothiazolylgruppe, einer Benzisothiazolylgruppe, einer Indazolylgruppe, einer Purinylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Phthalazinylgruppe, einer Naphthylidinylgruppe, einer Chinoxalinylgruppe, einer Chinazolinylgruppe, einer Cinnolinylgruppe und einer Pteridinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-7-Alkylgruppe und einer C1-7-Alkoxygruppe, Rh eine C1-7-Alkylgruppe, eine C1-7-Alkoxygruppe, eine C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyloxygruppe, eine C2-7-Alkenyloxygruppe, eine C2-7-Alkinyloxygruppe oder eine durch -O-(CH2)n-Het repräsentierte Gruppe ist, R1 eine C1-7-Alkylgruppe oder eine C2-7-Alkenylgruppe ist, Het eine heterocyclische Gruppe innerhalb der Bedeutung von Ar1aa und Ar2aa ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch -CHRj- oder -NRk- repräsentierte Gruppe ist und jedes von Rj und Rk, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkylgruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die aromatische heterocyclische Gruppe für Ar1 eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, einer Triazolylgruppe, eine Oxadiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe oder eine Benzothiazolylgruppe ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin die aromatische heterocyclische Gruppe für Ar1 eine Thienylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, einer Triazolylgruppe, eine Oxadiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe oder eine Pyridazinylgruppe ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R3 derart sind, daß beide von R2 und R3 unter Bildung einer Alkylengruppe mit einander verbunden sind, in der ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeordnet sein kann, wobei diese Alkylengruppe eine Gruppe ist, die durch ein oder zwei C1-7-Alkylgruppen substituiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Alkylengruppe, in der ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeordnet sein kann, eine Gruppe ist, die mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bildet.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar2 eine Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe und einer Anthrylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Oxadiazolylgruppe, einer Thiadiazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Indolylgruppe, einer Benzofuranylgruppe, einer Benzothienylgruppe, einer Benzimidazolylgruppe, einer Benzoxazolylgruppe, einer Benzisoxazolylgruppe, einer Benzothiazolylgruppe, einer Benzisothiazolylgruppe, einer Indazolylgruppe, einer Purinylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Phthalazinylgruppe, einer Naphthylidinylgruppe, einer Chinoxalinylgruppe, einer Chinazolinylgruppe, einer Cinnolinylgruppe und einer Pteridinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer C1-7-Alkylgruppe, einer C1-7-Halogenalkylgruppe, einer C1-7-Alkoxygruppe, einer C1-7-Alkylthiogruppe, einer C1-7-Hydroxyalkylgruppe, einer C1-7-Alkoxy-C1-7-alkylgruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar2 eine Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Naphthylgruppe und einer Anthrylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Oxadiazolylgruppe, einer Thiadiazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Indolylgruppe, einer Benzofuranylgruppe, einer Benzothienylgruppe, einer Benzimidazolyl gruppe, einer Benzoxazolylgruppe, einer Benzisoxazolylgruppe, einer Benzothiazolylgruppe, einer Benzisothiazolylgruppe, einer Indazolylgruppe, einer Purinylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Phthalazinylgruppe, einer Naphthylidinylgruppe, einer Chinoxalinylgruppe, einer Chinazolinylgruppe, einer Cinnolinylgruppe und einer Pteridinylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer C1-7-Alkylgruppe, einer C1-7-Halogenalkylgruppe, einer C1-7-Alkoxygruppe, einer durch -NRcRd repräsentierten Gruppe und einer durch -NRe-CO-NRfRg repräsentierten Gruppe.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Arylgruppe für Ar2 eine Phenylgruppe ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rc ein Wasserstoffatom und Rd eine durch -CO-Rh repräsentierte Gruppe ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rc ein Wasserstoffatom und die heterocyclische Gruppe für Rd eine Oxazolylgruppe oder eine Thiazolinylgruppe ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin Re und Rf gleich und Wasserstoffatome sind und Rg eine C2-7-Alkenylgruppe ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rh eine C1-7-Alkoxygruppe, eine C2-7-Alkenyloxygruppe oder eine C2-7-Alkinyloxygruppe ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin W eine Schwefelatom ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin W eine durch -CHj- repräsentierte Gruppe ist.
  16. Behandlungsmittel für Hyperphagie, Obesität oder Diabetis, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als eine aktiven Bestandteil:
    Figure 01100001
    gemäß Anspruch 1.
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