SE467340B - Anvaendning av inositolmonofosfat foer framstaellning av ett laekemedel effektivt som en neuropeptid y-(npy-)antagonist - Google Patents

Description

467 540 återinföres de senare i blodet. Det finns ingen beskrivning av administrering av inositolfosfat direkt till kroppen.

I US patentskriften 2.723.938 beskrivs användningen av inositolfosfat för stabilisering av dispersioner av en vattenhaltig suspension av penicillin. Detta säkerställer att kort enkel manuell skakning kommer att återupprätta ett tillstånd av fullständig och homogen dispersion av penicillinet efter långvarig lagring.

Från det europeiska patentet 179.439 är en farmaceutisk komposition känd, innefattande minst en isomer av inositol- trisfosfat som farmaceutiskt aktiv ingrediens. I detta patent visas effekten av denna läkemedelskomposition för olika områden såsom trombocytaggregering.

Neuropeptid Y (NPY) är en peptid som finns i det centrala och perifera nervsystemet. Peptiden förekommer samtidigt med noradrenalin i många neuroner och fungerar i sig som neurotransmittor eller synergistiskt tillsammans med noradrenalin.

NPY-innehållande fibrer är talrika runt artärer speciellt artärer i hjärtat, men också artärer i andningsorganen, mag-tarmkanalen och könsorganen. NPY finns också i storhjärnan och har effekt exempelvis på blodtrycket och utsöndring av olika hormoner.

Hos människor och djur associeras onormala NPY-halter med följande sjukdomar och tillstånd: sjukdomar avseende hjärtat, blodkärl eller njursystemet såsom vasospasm, hjärtförlamning, hjärthypertrofi, förhöjt blodtryck, angina, hjärtinfarkt eller tillstånd relaterade till hjärtinfarkt, plötslig hjärtdöd, arytmi, perifera kärlsjukdomar och onormala njurtillstånd såsom försämrat vätskeflöde eller njurfel; w? 467 340 hjärnsjukdomar och sjukdomar relaterade till centrala nervsystemet såsom hjärninfarkt, slaganfall och tillstånd relaterade till slaganfall, vasospasm och blödning i hjärnan, depression och demens; onormal konsumtion av mat och dryck, såsom fetma, anorexia och metaboliska störningar; andningssjukdomar såsom astma eller tillstånd relaterade till astma; sjukdomar relaterade till onormal hormonutsöndring till exempel från hypofysen.

Uppfinningen avser användning av en förening med formel (I) i syraform för framställning av ett läkemedel effektivt som en neuropeptid Y~(NPY)antagonist.

De olika isomererna av föreningen med formel (I) är inositol- monofosfat. Vid en föredragen utföringsform av uppfinningen är inositolisomeren myoinositol, men också andra inositoler, det vill säga allo-inositol, epi-inosítol, chiro-inositol, muco~inositol, cis-inositol, neo-inositol, scyllo-inositol är tänkta att ligga inom uppfinningens ram.

De olika föreningarna med formel (I) kan framställas genom degradering av inositolfosfat innehållande mer än en fosfatgrupp/inositolmolekyl följt av separation och rening.

De olika isomererna kan också framställas genom syntetiska metoder, kemiska eller enzymatiska med utgångspunkt från exempelvis inositol och en fosforkälla. Dessutom är använd- ningen av mikrobiologiska metoder och hybrid-DNA-tekniker också lämplig.

Föreningen med formel (I) kan också föreligga i saltform eller som en blandning av salt och syra. Saltet är före- trädesvis ett salt av natrium, kalium, kalcium, magnesium eller zink eller en blandning av två eller flera av dessa. 467 540 Det är lämpligt att läkemedlet som används enligt uppfin- ningen föreligger i enhetsdosform. Tabletter, granuler eller kapslar är lämpliga administrationsformer för en sådan enhetsdos. Dessa former kan lätt modifieras för att ge en kontrollerad absorption av föreningen i tarmen.

Ett vanligt farmaceutiskt acceptabelt tillsatsmedel, konstituens och bärare kan införlivas i läkemedlet.

Tabletterna eller granulerna kan också innehålla ett spräng- medel som förorsakar att tabletterna eller granulerna sönder- delas i tarmen. Andra administrationsformer är exempelvis fördröjd frigörning (slow release) eller transdermal administrering, nasal, rektal, intra-artikulär, topikal, intraperitoneal och subkutan administrering. I vissa fall, särskilt i akuta situationer, föredras det att använda enhetsdosen i form av en lösning för intravenös administra- tion.

Det enligt föreliggande uppfinning framställda läkemedlet kan också företrädesvis innehålla ytterligare en farmaceutiskt aktiv ingrediens förutom föreningen med formel (I). Mängden av föreningen med formel (I) ligger i intervallet 5% till 95 viktprocent, speciellt 15% till 95 viktprocent räknat på de farmaceutiskt aktiva ingredienserna.

Läkemedlet innehåller företrädesvis 0,01 till 1,5 g av föreningen med formel (I).

För administration till patienter kan lämpliga doser rutin- mässigt bestämmas av fackmannen på området genom extrapolering av de resultat som erhålles hos djur vid olika doseringar.

Den föredragna doseringen för människor faller inom området 0,1 mg till 1000 mg, speciellt 0,1 mg till 200 mg av 467 340 föreningen med formel (I)/dag/kg kroppsvikt.

Föreningen med formel (I) har en cyklisk form. För att bättre beskriva specifika föreningar med formel (I) använda vid föredragna utföringsformer av uppfinningen används följande formel (II): (II) Vid föredragna utföringsformer av uppfinningen är fosfat- gruppen axiell till ringstrukturen.

Föreningarna med formel (II) väljs ur följande grupp vid föredragna utföringsformer av uppfinningen, där: 467 540 R3 är fosfat, Rl, R5, R R7, Rlo, Rll är väte. 8, 9, 12 är hydroxyl och R2, R4, R6, Rl är fosfat, R R R R R Rs, RQ, 3, R5, är hydroxyl, R2, 4, 6, är väte. 7' 10' 11 R12 R5 är fosfat, Rl, R3, R R R8, R9, Rlz är väte. 7, Rlo, Rll är hydroxyl, R2, R4, 6, Rl är fosfat, R3, R6, R7, R9, Rlz är hydroxyl och R2, R4, R5, R8, Rlo, Rll är väte.

R9 är fosfat, Rl, R3, R6, R7 och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R5, RS, Rlo, Rll är väte.

Rlz är fosfat, Rl, R3, R6, R7 och R9 är hydroxyl och R2, R4, R5, R8, Rlo, Rll är väte.

R3 är fosfat, Rl, R5, R8, Rlo och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, R9, Rll är väte.

Río är fosfat, Rl, R3, R5, R8 och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, R9, Rll ar vate.

R3 är fosfat, Rl, R6, R8, R9 och Rl2 är hydroxyl och R2, R4, R5, R7, Rlo, Rll ar vate.

R6 är fosfat, Rl, R3, R8, R9 och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R5, R7, Rlo, Rll ar vate.

Rl är fosfat, R3, R6, R7, Rlo och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R5, Ra, Rll är väte.' -sïf 467 340 Rlz är fosfat, Rl, R3, R6, R7 och Río är hydroxyl och R2, R4, R5, R8, R9 och Rll är väte.

Rl är fosfat, R3, R5, R8, Rlo och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, R9 och Rlz är vate. .

R5 är fosfat, Rl, R3, R8, Rlø och Rll ar hydroxyl och R2, R4, R6, R7, R9 och Rlz är väte.

R8 är fosfat, Rl, R3, R5, Rlo och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, R9 och Rlz är väte.

Rl är fosfat, R3, R5, R7, R9 och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, Rlo och Rlz är väte.

R5 är fosfat, Rl, R3, R7, R9 och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, Rio och Rlz är väte. I A R9 är fosfat, Rl, R3, R5, R7 och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, Rlo och Rlz är väte.

En av Rl, R4, R5, R8, R9, Rlz är fosfat, de återstående hydroxyl och R2, R3, R6, R7, Rlo, Rll är väte.

Uppfinningen förklaras ytterligare nedan i samband med utföringsexemplen av vilka exempel 1 visar framställning av myo-inositol-monofosfat (IPl). Exempel 2 visar framställning av en lösning av ett natriumsalt av IP1. Exempel 3 illustrerar den motverkande effekten hos IP mot NPY-inducerad samman- l dragning.

Exempel 1 1,2 g av natriumsaltet av myo-inositol-l,2,3-trisfosfat löstes i 900 ml av en vattenlösning av natriumacetatbuffert vid pH 4,6. 50 g bagerijäst tillsattes under omrörning och inkuberingen fortsattes vid 45OC under 90 minuter. Hydrolysen stoppades sedan genom tillsats av 30 ml ammoniak till pH 12. Suspen- sionen centrifugerades och surnatanten uppsamlades. 4-67 340 500 ml av supernatanten fick passera genom en jonbytarkolonn (Dowex 1, kloridform, 25 x 250 mm) och eluerades med en linjär gradient av natriumklorid (O till 0,5 M Na Cl) vid pH 12.

Lika delar av eluerade fraktioner hydrolyserades fullständigt för att bestämma halterna av fosfor och inositol. Topparna motsvarar olika inositolfosfat och den största toppen med förhållandet ett mellan fosfor och inositol undersöktes närmare med NMR.

Strukturbestämning visade att produkten var myo-inositol-2- monofosfat.

Exempel 2 0,5 g av ett natriumsalt av myo-inositol-2-monofosfat och 0,77 g NaCl löstes i 98,73 ml vatten för injektion för att åstadkomma en lösning lämplig för injektion på en människa eller ett djur.

Exempel 3 Basilartärer från marsvin dissekerades fria och skars sedan i cylindriska segment (2-3 mm långa; 0,2-0,3 mm yttre diameter) innan experimentet började. Varje segment monterades på två L~formade metallspetsar, varvid den ena förbands med en kraftförskjutningstransduktor för kontinuerlig registrering av spänningen och den andra till en förskjutningsanordning.

De monterade proven sänktes ned i vävnadsbad (37OC) inne~ hållande en buffertlösning med följande sammansättning (mM) och pH 7,4: natriumklorid, 119; natriumvätekarbonat, 15; kaliumklorid, 4,6; magnesiumklorid, 1,2; natriumdivätefosfat, 1,2; kalciumklorid, 1,5; glykos, 11. 4: 467 340 En spänning på 2 mN anbringades på artärsegmenten och samman- dragningskapaciteten hos varje kärlsegment undersöktes genom exponering i en kaliumrik (60 mM) buffertlösning. Den maximala sammandragningen som erhölls på detta sätt gavs värdet 100%.

Den NPY-inducerade sammandragningen mättes efter upplösning av NPY i ovannämnda buffert till en slutlig koncentration av 0,3 uM NPY.

De antagonistiska egenskaperna hos myo-inositol-2-monofosfat (IPl) i detta system utvärderades genom inkubering med olika koncentrationer av IPl tjugo minuter före tillsatsen av NPY till vävnadsbadet. Följande resultat erhölls: Förening Sammandragning (%) NPY, ingen IPl 88 NPY + 1191 (ifs M) 47_ NPY + :Pl (1o'7 M) za NPY + :Pl (1045 M) 18 IPl visar en betydande minskning av den av NPY inducerade kärlsammandragningen också vid låga koncentrationer. Dessa effekter medför en mycket betydande hämning av kärlsamman- dragningen, som är en dominerande komponent i sjukdomar och tillstånd såsom vasospasm, angina, slaganfall och högt blodtryck.

Claims (1)

1. 467 540 iø PATENTKRÄV l. Användning av en förening med formeln (I) C H H e e (I) (OH)5(OPO3 2) i syraform för framställning av ett läkemedel effektivt som en neuropeptid Y- (NPY-) antagonist. Användning enligt krav 1, varvid nämnda förening är i saltform. Användning enligt krav 2, varvid nämnda salt av föreningen med formel (I) är ett salt av natrium, kalium, kalcium eller zink. Användning enligt något av kraven 1-3, varvid läkemedlet föreligger i enhetsdosform innefattande tabletter, granuler och lösningar. Användning enligt något av kraven 1-4, varvid nämnda _ förening är myo-inositol-2-monofosfat.