KR20040051455A - 산화적 손상을 예방하기 위한 카이로이노시톨 또는피니톨의 용도 및 이들을 함유하는 당뇨합병증 예방용조성물 - Google Patents
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- A23V2250/641—Inositol
Abstract
본 발명은 산화적 손상을 예방하기 위한 카이로이노시톨 또는 피니톨의 용도 및 이들을 함유하는 당뇨합병증 예방용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 카이로이노시톨 또는 피니톨을 당뇨병 유도된 흰쥐에게 투여 시 당뇨합병증을 억제하는 효과가 있음을 관찰하고, 이를 당뇨합병증의 억제 또는 예방에 사용하는 방법 및 카이로이노시톨 또는 피니톨을 유효성분으로 함유하여 당뇨환자들의 항산화계 교란에 의한 간 및 신장의 손상을 예방하고 치료하는데 효과적인 약리학적 또는 식품학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 산화적 손상을 예방하기 위한 카이로이노시톨 또는 피니톨의 용도 및 이들을 함유하는 당뇨합병증 예방용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 당뇨병의 1차 증상인 고혈당에 의해 교란되었던 효소적 및 비효소적 항산화 보호계를 정상화시켜 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하기 위기 위하여 카이로이노시톨 및 피니톨을 사용하는 방법 및 단백질 및 지질의 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 억제 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 적절한 식이 조절과 운동, 약물로 조절할 수 있다. 주요 성인병 중 하나인 당뇨병은 일상생활에서의 주의가 요구되는 병인 것이다. 그러나 통계청의 99년 사망원인 특별조사보고서에 의하면 97년과 비교 시 당뇨병은 인구 십만명 당18.8명에서 98년 21.1명으로 12.2%증가하였다. 남자의 경우는 12.0%이며 여자의경우 11.9%이다. 또한 89년에서 98년 사이에는 124.5% 증가하였다. 특히 인구고령화에 따른 성인병이 많은데 60대의 경우 사망원인 5위를 차지하며 70대 이상에서 3위를 나타내었다(통계청,1999). 또 국내의 당뇨병 이환율은 1990년 서울대학교 보건대학원의 전국적인 조사결과를 보면 전체 인구의 3%에 달하는 것으로 추정되고 있다. 당뇨병에 의한 사망원인은 합병증으로 15-20년이 지나면 체내 여러 기관이 손상을 받아 당뇨병성 백내장, 신장병, 말초신경장애, 고지혈증 등의 만성당뇨합병증이 나타난다. 당뇨병에 의한 사망률은 유병기간이 길어질수록 증가하는데 10년씩 증가할 때마다 24%씩 증가한다고 보고하고 있다.
고혈당으로 인한 만성퇴행성 변화의 병인은 아직까지 확실히 밝혀지지 않았으나 크게 단백질 당화, 폴리올 경로의 기작변화에 의한 삼투압 스트레스와 자유라디칼에 의한 산화적 스트레스 등으로 설명되고 있다.
단백질 당화란 단백질의 N-말단의 α-아미노기 또는 리신 잔기의 ε -아미노기와 당의 알데히드가 효소 작용없이 친핵성첨가반응을 하고, 이를 통해 알디민(aldimine) 혹은 쉬프 염기(schiff base)를 형성하고 이후 안정된 화합물인 글리코실아민을 형성하는 과정을 말한다. 기저막, 혈장알부민, 수정체 단백질, 피브린, 콜라겐 등에서 당화가 일어나며 당화 단백질로 잘 알려진 것이 HbAlc이다. 아마도리(Amadori) 화합물은 생리적 pH에서 자동 산화하여 과산화물(superoxide) 라디칼과 히드록실 라디칼을 생성하는 등과 같이, 당화 단백질은 원래 기능과 다른 특성을 나타내며 노화와 당뇨 기간동안 조직과 혈액에 축적된다. 비효소적 당화 과정에 의한 아마도리 산물과 안정한 최종 당화 산물(advanced glycosylation endproduct, AGE)에 대한 연구가 많이 진행되어 있으며 당뇨 조직 중에서 여러 종류의 당화 단백질이 보고 되고 있다(Chellan et al, Arch Biochem Biophys., 368(1):98-104, 1999). 또한, 아미노구아니딘도 당화 단백질의 축적을 감소시켜 만성 고혈당으로 인한 조직의 손상을 억제시켰다는 연구 보고가 있다.
폴리올은 알도스(aldose)나 케토스(ketose)로부터 알도스 환원효소(AR) 작용에 의해 환원되어 형성되는 알코올이다. 이 과정은 포도당의 인산화 과정 없이 일어나며 NADPH를 조효소로 사용한다. 이렇게 형성된 소르비톨이 다시 소르비톨 탈수 소효소(SDH)에 의해 산화되어 과당을 생성한다. 이 두 단계를 폴리올 경로라 한다(Nishimura et al., Diabetologia. 37(3):328-30, 1994). 알도스 환원효소는 정상적인 상태의 포도당 농도에서는 친화력이 낮으며 당뇨병과 같은 고농도의 상태에서 활성화된다. AR에 의해 조직내 축적된 소르비톨이 당뇨 합병증의 원인이 될 수 있음을 보이는 연구 보고와 AR의 저해제가합병증에 효과를 보이는 연구결과들이 많이 이루어져 있다. 그러나 단순히 소르비톨의 축적이 원인이라기보다는 이 과정에서 일어나는 대사적 변화가 당뇨합병증 발달에 큰 역할을 한다는 연구 결과들이 많다. 또 사람의 경우 실험동물에서 보이는 소르비톨 농도보다 낮다는 결과도 있다. 즉 폴리올 경로에 의해 일어나는 세포내 삼투압 변화와 이로 인한 세포내의 칼륨, 아미노산, 글루타치온, 이노시톨, ATP의 농도 감소, Na/K-ATPase의 활성감소 등의 변화를 들고 있다(Spector, FASEB J., 9(12):1173-82, 1995). 또, 폴리올 경로에 의한 삼투압변화 외에 산화적 스트레스와의 관계에 대한 연구보고도 있는데, 소르비톨이 대사 과정에서 NADP+/NADH와 NAD+/NADH의 산화환원 상태가 변화되어 글루코스 대사에 영향을 미치며 글루타치온이나 단백질의 설프하이드릴 기의 산화를 촉진시키는 것이다(Ansari et al., Biochem Mol Med., 59(1):68-71, 1996). 또한 AR과 글루타치온환원효소(GR)는 조효소인 NADPH를 사용하기 때문에 폴리올 경로 상태에서 NADPH의 주요 급원인 6탄탕 일인산염 측로(Hexose Monophosphate Shunt)가 활성화된다. 그러나 AR과 GR의 NADPH 경쟁으로 GR의 산화물질 해독능력이 감소되고 자유 라디칼을 제거하는 능력이 감소하게 되어 산화적 손상을 받게 된다(Barnett et al., Diabetes,, 35(4):426-32, 1986).
이러한 산화적 스트레스에 대해 세포는 효소적 항산화계(Glutathione reductase(이하 GR), Glutathione peroxidase(이하 GPx), Catalase, Peroxide dismutase)와 비효소적 항산화계(글루타치온, α -토코페롤, 아스코르빈산)의 방어시스템을 갖고 있다. 이중 글루타치온 의존성 효소계는 세포에서 지질 과산화반응에 대해 중요한 방어 작용을 한다. GPx는 지질과산화수소(ROOH)를 포함한 H2O2를 환원하는 효소이다(Tappel, Methods Enzymol., 52:506-13, 1978). 이때 산화된 글루타치온은 GR에 의해 재환원된다.
당뇨 환자에게 있어서는 신장합병증이 흔하고 고혈당 기간에 의존적이다. 미세혈관 병변이 신장을 침습하여 일어나는 당뇨병성 신질환은 당뇨병의 가장 중요한 사망원인이며, 국내에서는 1980년대 이후로 혈액투석 또는 복막투석을 받게되는 3대 질환의 하나가 되고 있다. 또한 당뇨병환자는 정상인에 비해 신부전증의 위험이 약 20배에 이르며, 최근 당뇨병진단 후 20년 이상 생존하는 환자의 비율이 증가하게 되어 당뇨병성 신질환에 의한 말기 신부전환자의 유병율 또한 증가가 예상된다.
신장을 구성하는 주요 구성기관은 신소체, 요세관, 및 혈관이며 기능적인 단위는 신소체와 요세관으로 구성된 신원(nephron)이다. 신장은 혈액의 PH 및 혈중 글루코스 농도를 일정하게 유지하는데 관여하는 신체 항상성의 중요한 역할을 하는 기관이다. 과다한 AR의 활성이 당뇨합병증 발달의 요인으로 가정되고 있고 그 중에 신장병이 포함되어 있다. 그러나 실험동물로 쥐에서 주로 연구되었는데 ARI 투여가 효과가 있다고 하는 것과 없다고 하는 결과들이 충돌하고 있다. 또 당뇨병으로 인한 알도스 환원효소 활성에 의한 폴리올 축적이 신비대증, 사구체 확대 혹은 혈관 사이 용적 증가를 설명하기에는 충분치 않다는 보고들도 있다. 그 예로 당뇨를 유도한 개에서 ARI인 소르비닐(sorbinil)을 5년 간 투여하였을 때 대조군에 비해 폴리올 축적을 효과적으로 막았으나 대조군에서도 신장병변이 나타나지 않은 연구보고가 있다(Kern et al., J Diabetes Complications, 13(1):10-6, 1999). 그러나 ARI인 소르비닐을 당뇨를 유도한 쥐에게 투여했을 때 단백뇨는 감소하였으며(Beyer-Mears, Metabolism, 35(4 Suppl 1):46-54, 1986), 미오이노시톨과 Na+/K+-ATPase 활성도는 증가시켰다(Cohen, Metabolism, 35(4 Suppl 1):55-9, 1986). 또한 ARI를 당뇨병환자에게 투여했을 때 가벼운 신사구체의 손상을 완화시킨다고 보고되고 있다(Vlassara, Diabetes Care, 13(11):1180-5, 1990).
기전이 분명히 밝혀지지는 않았지만 당뇨 신장합병증에 산화적 스트레스가 중요한 역할을 한다고 제시되고 있다. 야굽(Yagoob, 1993)등은 40여명의 인슐린 의존형 진성 당뇨병(IDDM) 환자들에서 내피기능, 자유산소 라디칼생성, 산화손상, 사구체 단백뇨, 세뇨관 단백뇨, 세뇨관 효소 뇨증을 측정하여 자유라디칼의 변화가 당뇨병 신증의 발생과 진행에 중요함을 보고한 바 있고 당뇨병환자에서 혈장 지질과 산화물이 증가되어 있으며 이것이 당뇨병성 신증 정도와 상관관계가 있다고 하였다. 또한 당뇨에 의한 산화적 스트레스가 세포사멸을 유도할 수 있고 이것이 당뇨 신장합병증의 발달에 기여할 것이라는 연구 보고가 있다(Zhang et al., Biochem. Mol. Med., 61(1):58-62, 1997).
현재, 당뇨합병증 치료제로 개발된 알도스 환원효소 억제제는 동물 실험에서는 당뇨합병증에 좋은 효과를 보였으나 사람에게서는 그만큼의 효과를 보기 어렵고 또 부작용이 있어 사용 중지된 것이 대부분이다. 그러나 약물 개발을 위한 알도스 환원효소 억제제의 구조와 활성에 대한 연구가 계속적으로 활발히 진행되고 있다. 그리고 ARI의 효과를 보이는 약용 식물의 항당뇨, 항산화성 및 혈당강하 효능에 대한 약리 효과에 많은 관심이 모아지고 있으며 세계적으로 400여종 이상의 전통식물이 당뇨치료에 효과가 있다고 보고되고 있다(Bailey et al, Diabetes Care, 12(8):553-64, 1989). 국내에서도 약물로 인슐린의존성 당뇨를 유도하거나 유전적 혹은 식이요법으로 인슐린 비의존성 당뇨를 유도한 실험동물 모델에 천연추출물의 항당뇨 효과를 본 연구 자료들이 많이 나와 있다.
본 발명자들은 당뇨에 의한 산화적 스트레스를 억제함으로써, 간이나 신장에서의 과산화에 의한 당뇨합병증을 억제 또는 예방하기 위하여 연구 시험한 결과, 카이로이노시톨 및 피니톨이 고혈당에 의해 교란되었던 체내의 효소적 및 비효소적항산화 보호계를 정상화시켜 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하는 기능이 있다는 사실을 체내의 대표적인 비효소적 항산화 물질인 글루타치온 함량과 GPx 활성의 증가 효과와 대표적인 체내 과산화물인 TBARS와 카보닐화 단백질의 함량의 감소 효과를 측정함으로써 입증하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제한 식이 하에 간이나 신장에서의 과산화에 의한 당뇨합병증을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 카이로이노시톨 또는 피니톨을 유효성분으로 함유하고 허용 가능한 담체를 포함하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위한 약리학적 또는 식품학적 조성물을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용을 보다 상세히 설명한다. 본 발명의 다른 목적 및 이점들은 하기 구성에 의해 보다 명백히 이해될 것이다.
먼저, 본 발명에서 사용하고자 하는 카이로이노시톨 및 피니톨에 대한 자료들을 이하에 상세하게 설명하였다.
대두에는 여러 가지 생리활성성분들이 포함되어 있는데, 그 중에서 특히 근래에 많은 관심을 끌고 있는 성분이 제2형(인슐린 비의존형) 당뇨병 환자들에게 투여시 혈당강하 효과가 있는 것으로 알려진 카이로이노시톨과 그 메틸에테르 형인피니톨이다. 카이로이노시톨의 혈당강하 효과는 1990년대 초부터 수많은 연구보고 (Ortmeyer et al., Endocrinol. 132:646-651, 1993; Huang et al., Endocrinol. 132:652-657, 1993; Farese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:11040-11044, 1994; Fonteles et al., Diabetologia 39:731-734, 1996)를 통하여 입증된 바 있다. 또한 카이로이노시톨은 기존의 경구용 혈당강하제들이 가지고 있는 위장 장애나 간손상, 과사용시의 저혈당같은 부작용이 없으며 천연식품 중에 포함된 성분이므로 안전하게 사용할 수 있는 장점이 있어서 건강보조식품이나 의약품 소재로 개발시 성공 가능성이 높다. 이 외에도 카이로이노시톨은 비만, 다낭포성 난소증 등의 치료에도 효과가 있는 것으로 알려졌다. (Nestler J. E. et al., New Eng. J. Med., 340:1314-1320, 1999) 또한 대두 중의 카이로이노시톨 성분 중 주종인 피니톨도 그 자체로 동등한 혈당강하 효과가 있는 것으로 밝혀졌다 (미국특허 제 5,827,896호; Narayanan et al., Current Science, 56(3):139-141, 1987).
그러나, 이러한 카이노이노시톨 및 피니톨의 여러 활성 효과 중 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하는 효과는 아직 어디에도 발표된 바가 없었다. 본 발명자들은 혈당강하 효과가 있는 카이로이노시톨과 피니톨을 스트렙토조토신으로 당뇨병을 유도한 쥐에게 공급하여 항산화 효소계에 미치는 영향을 분석함으로써 카이로이노시톨과 피니톨이 당뇨합병증으로 발생하는 간 및 신장의 손상을 예방하고 치료할 수 있다는 사실을 밝혀내었다.
당뇨병의 경우 고도의 혈당이 조직에 결합하는 과정을 거쳐(Advanced Glycosylation End products : AGE) 조직에 손상을 입혀 조직이 더 이상 그들의 기능을 수행할 수 없게 만든다. 눈, 신장 그리고 신경계의 경우 당이 결합하면 그 영향이 매우 크기 때문에 이러한 조직의 당뇨합병증이 문제가 되는 것이다. 특히, 무엇보다도 동물이나 사람이 당뇨병이 걸리면 항산화 효소계에 이상이 발생하여 결과적으로 백내장이나 당뇨성 망막증, 간과 신장 및 말초조직의 손상과 같은 합병증이 발생하게 된다. 따라서 항산화효소계의 이상 유무를 나타내는 지표로서 일반적으로 1) 글루타치온 함량, 2) 글루타치온 퍼옥시다제(Glutathione peroxidase, GPx) 활성, 3) 티오바르비투르산 반응성 물질(Thiobarbituric acid reactive substance, 이하 TBARS)의 함량 및 4) 카보닐화 단백질(Protein carbonylation)의 함량을 측정하게 된다.
상기 항산화효소계의 이상 유무를 나타내는 각 지표들의 상세한 의미는 다음과 같다.
글루타치온
글루타치온은 체내의 비효소적 항산화 방어계의 하나이며 산화적 손상으로부터 세포를 보호하는데 있어 중요역할을 하는 것으로 간주된다. 글루타치온은 단백질 및 DNA 합성, 물질전달, 효소반응, 신진대사, 그리고 free radical에 의한 손상으로부터 세포를 보호해주는 등 여러 가지 중요한 생체현상에 직간접적 관련이 되어 있는 것으로 알려져 있다. 글루타치온은 대부분 간에서 생성이 되는데 글루타치온의 결핍은 free radical의 과잉현상을 유발하고 이에 따라 세포의 손상, 지질 과산화, 독성물질의 축적, 그리고 궁극적으로는 세포의 사멸로 이어진다.
또한 일반적으로 당뇨가 발생하면 글루타치온의 합성이 저해되어 조직 내의글루타치온 함량이 감소하는 것으로 알려져 있다. 또한 지속적인 고혈당에 의해 산화적 스트레스가 증가함에 따라 글루타치온의 산화가 촉진되고, 더불어 GR의 기능이 손상되어 산화 글루타치온의 글루타치온으로의 환원이 원활히 이루어지지 않아 상대적으로 산화 글루타치온의 함량이 증가하는 것이다.
글루타치온 퍼옥시다제(GPx)
GPx는 소포체에서 생성된 과산화수소 등의 과산화물을 분해시킴으로써 이러한 과산화물에 의한 세포의 손상을 막아주는 역할을 한다.
GPx는 free radical에 의한 세포의 손상을 막아주는 중요한 효소적 항산화 방어계 중의 한 요소이다. 대부분의 체내 과산화물들은 Superoxide dismutase(SOD)에 의하여 분해가 되는 과정에서 과산화수소를 생성하게 된다. 과산화수소는 다른 산화효소에 의해서도 생성된다. 과산화수소는 Catalase에 의하여 제거될 수 있지만 인체 세포에 있어서 과산화수소와 Hydroperoxide를 제거하는데 있어서 가장 중요한 효소가 바로 GPx이다. 당뇨병에 걸려서 세포 중의 과산화물의 함량이 높아지면 이에 대응하기 위하여 GPx의 활성이 높아진다.
티오바르비투르산 반응성 물질(TBARS)
Free radical이 생체세포에 미치는 중요한 손상 중의 하나는 지질의 과산화에 의한 말론다이알데하이드(Malondualdehydes, MDAs)의 생성이다. 지질과산화의 수준을 나타내는 지표로는 티오바르비투르산 반응성 물질(Thiobarbituric acid reactive substances, TBARS)의 함량이 사용되는데 MDA가 TBA와 반응할 때 생성되는 색소의 양을 정량적으로 측정하는 것이다.
카보닐화 단백질(Protein Carbonylation)
유리 활성기와 막 지질과의 반응으로 인해 일어나는 지질 과산화 뿐 아니라 유리 활성기나 지질 과산화의 중간 산물인 알데하이드와 단백질과의 반응으로 야기될 수 있는 단백질 과산화 역시 세포막의 정상적인 구조와 기능을 유지하지 못하게 하는 원인이 된다. 카보닐화 단백질은 단백질의 산화적 손상을 나타내는 지표이다. 당뇨병에 걸렸을 때 단백질의 산화가 증가하게 되면 단백질의 기능적 손상을 초래하고 막의 투과성을 변화시킬 수 있으며, 이것은 포도당의 이동을 촉진시켜 단백질의 비효소적 당화를 증가시킬 수 있다.
실험에 사용된 흰쥐들 중 스트렙토조토신으로 인하여 당뇨병에 걸린 쥐들은 정상쥐에 비하여 상기의 여러 가지 지표가 달라지게 되며, 또한 정상쥐들과 당뇨쥐들에게 피니톨 또는 카이로이노시톨을 투여하였을 때 상기 지표들 중 일부에 유의적인 변화가 나타남에 따라서 피니톨과 카이로이노시톨이 당뇨에 의하여 유발된 생체의 항산화 방어계의 교란을 상당부분 정상화시켜주는 기능이 있음을 알수 있었다.
동물이나 사람이 당뇨병에 걸리면 체내의 대표적인 항산화 물질인 글루타치온의 함량이 현저히 감소하게 된다. 그런데 피니톨이나 카이로이노시톨의 투여에 의해서 간과 신장에서의 글루타치온 함량이 유의적으로 증가하였다. 특히 간에서의 글루타치온 함량은 당뇨군이 정상군에 비하여 30∼40% 수준으로 떨어지는데 카이로이노시톨이나 피니톨의 투여에 의하여 85∼90% 수준까지 회복시켜 주는 뛰어난 효과를 보여주었다. 신장에서의 글루타치온 함량은 당뇨군이 정상군에 비하여 80% 수준으로 떨어지는데 카이로이노시톨과 피니톨의 투여에 의하여 각각 85∼110% 까지 증가하였다.
체내에 축적된 과산화물을 분해시켜 주는 효소인 GPx는 카이로이노시톨이나 피니톨의 투여에 의하여 더욱 활성화되었다. 당뇨군은 처리해야할 과산화물의 양이 증가함에 따라 정상군에 비하여 GPx 활성이 0∼34% 범위에서 대체로 증가하였는데, 카이로이노시톨과 피니톨을 투여함에 따라 13∼74%로 더욱 증가하는 경향을 보여주었다. 특히 카이로이노시톨의 투여가 간에서의 GPx활성을 74% 증가시켜줌으로써 가장 뛰어난 효과를 보여주었다.
체내 지질과산화의 지표인 TBARS함량은 간과 신장에서 당뇨군이 정상군에 비해 각각 62∼74% 및 55∼80% 증가한 값을 나타내었다. 당뇨군에서 카이로이노시톨과 피니톨의 투여는 간 및 신장에서의 TBARS의 함량을 감소시켰으나, 특히 신장에서 당뇨대조군에 비하여 각각 21% 및 29% 감소하여 유의적인 감소효과를 보여주었다. 그 결과 신장에서의 TBARS 함량은 정상군에 비하여 155∼180% 수준까지 증가하였다가 카이로이노시톨이나 피니톨의 투여에 의하여 123∼129% 수준까지 정상화 되었다.
체내 단백질 과산화의 지표인 카보닐화 단백질 함량은 간과 신장에서 당뇨군이 정상군에 비해 각각 72∼106% 및 40∼102% 증가한 값을 나타내었다. 당뇨군에서 카이로이노시톨과 피니톨의 투여는 간에서의 카보닐화 단백질의 함량은 각각 26% 및 13%로 소폭 감소시켰으나, 신장에서는 당뇨대조군에 비하여 각각 34% 및 40% 감소하여 유의적인 감소효과를 보여주었다. 그 결과 신장에서의 카보닐화 단백질 함량은 정상군에 비하여 140∼202% 수준까지 증가하였다가 카이로이노시톨이나 피니톨의 투여에 의하여 92∼121% 수준까지 정상화되었다.
이와 같이 카이로이노시톨 및 피니톨의 투여로 인하여 고혈당에 의해 교란되었던 항산화 보호계가 정상화되어 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하는 기능이 있다는 사실을 체내의 대표적인 비효소적 항산화 물질인 글루타치온 함량과 GPx 활성의 증가 효과와 대표적인 체내 과산화물인 TBARS와 카보닐화 단백질의 함량의 감소 효과를 측정함으로써 입증하였다. 따라서, 카이로이노시톨 및 피니톨은 간 또는 신장에서의 산화적 손상을 억제 또는 예방하는 효과를 가져 당뇨합병증을 억제 및/또는 예방에 있어서 매우 유용한 화합물들이다. 따라서, 본 발명에 사용되는 화합물은 당뇨합병증이 과산화에 의해 간 또는 신장을 손상시키는 경우에 이러한 산화적 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 사람을 포함한 동물을 위한 의약물질이나 식품에 사용할 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 카이로이노시톨 및 피니톨의 투여로 인하여 당뇨합병증에서 고혈당에 의해 교란되었던 항산화 보호계가 정상화되어 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하는 것을 특징으로 하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로는, 당뇨병에 의해 감소되었던 비효소적 항산화 물질인 글루타치온 함량과 GPx 활성을 증가시킴으로써 체내의 항산화 보호계가 정상화되어 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하는 것을 특징으로 하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 당뇨병에 의해 증가되었던 과산화물인 TBARS와 카보닐화 단백질의 함량을 감소시킴으로써 체내의 항산화 보호계가 정상화되어 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하는 것을 특징으로 하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법도 제공한다.
또한, 본 발명은 카이로이노시톨 또는 피니톨 또는 이들 성분의 혼합물을 유효성분으로 함유하고 허용 가능한 담체를 포함하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위한 약리학적 또는 식품학적 조성물을 제공한다. 특히, 상기 조성물은 당뇨합병증의 과산화에 의해 간 또는 신장에 산화적 손상이 일어나는 것을 억제 또는 예방하기 위한 뛰어난 효과가 있다. 본 발명의 이러한 당뇨합병증을 억제 또는 예방하기 위한 조성물은 일반적인 약리제제의 형태로 사용되거나 또는 카이로이노시톨 또는 피니톨을 유효성분으로 첨가한 기능성 음료나 식품형태로 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 약리제제의 경우 통상 사용되는 충전제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있으며, 약리제제의 형태는 치료 목적에 따라 다양하고 대표적인 것으로 정제, 환제, 산제, 억제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제 등을 들 수 있다. 약리학적 조성물 형태로 제조한 당뇨합병증을 억제 또는 예방하기 위한 약리제제의 투여방법은 특별히 한정되지 않으며, 일반적으로 약학적으로 공지된 허용가능한 방법을 통하여, 예컨대 경구투여, 정맥 내 주사, 피하주사 등과 같은 투여방법에 의해 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 이 때의 투여량은 특정한 동물 또는 환자의 연령, 체중, 치료할 증상, 원하는 치료효과, 투여방식, 치료기간 등에 의존하여 변화할 수 있다는 것은 당업자라면 충분히 이해하고 있다. 한 바람직한 투여형태에 있어서, 식수에 용해된 형태를 통한 경구투여 방법을 포함하며, 이 때 식수는 유효성분인 카이로이노시톨 및/또는 피니톨을 수용액에 용해시킴으로써 제조되거나, 또는 고체 및 그 고체를 용해시켜 즉석 사용제제를 만들기 위한 용액의 조합으로서 제조될 수 있다.
또한, 당뇨합병증을 억제 또는 예방하기 위하여 보다 복용이 쉽고 편리하게 식용할 수 있는 형태로 카이로이노시톨 및/또는 피니톨을 기능성 물질로 첨가한 건강보조식품 및 건강음료 등의 제조에도 사용할 수 있다. 상기 건강보조식품 및 건강음료는 카이로이노시톨 또는 피니톨을 함유한 대두가공물을 그대로 원료로 하거나 대두가공혼합물 또는 케롭에 들어 있는 이들 카이로이노시톨 또는 피니톨 성분만을 분리 또는 추출하고 농축하여 혼합하는 방법으로 가공한 식품, 예컨대 상기한 물질들 단독 또는 이들 두 혼합물을 유효성분으로 포함하는 음료, 양념이나 조미료, 아이스크림, 사탕, 우유, 요쿠르트 등과 같은 식이 가능한 형태의 모든 식품을 포함한다. 특히, 본 발명 카이로이노시톨 또는 피니톨은 당뇨합병증으로 인한 간 또는 신장의 손상으로부터 간 또는 신장의 산화적 손상을 억제 또는 예방하는 효과가 있기 때문에 당뇨병 환자의 식이제에 매우 유용한 성분이 될 수 있어, 두류를 주원료로 하여 가공한 두류가공식품 등에 대두 또는 케롭 등 이들 화합물들을 많이 함유한 원료로부터 추출 농축한 이들 성분을 혼합하여 기능성 유효성분을 보강할수도 있다.
무엇보다, 본 발명의 유효성분인 카이로이노시톨 및 피니톨은 안전하고 또한 부작용이 거의 없는 것을 특징으로 하고 있기 때문에, 사용량이 비교적 자유롭게 정하여질 수 있을 것이다.
이하, 본 발명의 카이로이노시톨 및 피니톨의 당뇨합병증 억제 또는 예방 효과를 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적일 뿐, 본 발명의 권리범위는 하기 실시예에 한정된 것은 아니다.
실시예 1: 실험용 흰쥐의 획득
생후 7주된 Sprague-Dawley종 숫쥐를 서울대학교 실험 동물 사육장에서 공급받아 플라스틱 cage에 수용하여 1주간 일반 고형사료와 물을 주면서 환경에 적응시켰다. 8주령이 되었을 때 무작위로 추출하여 streptozotocin으로 당뇨를 유도한 백서(D)와 당뇨를 유도하지 않은 백서(N)로 나누었다.
실시예 2: 카이로이노시톨의 투여
당뇨유도 3일 후 표 1과 같이 당뇨군과 정상군을 다시 카이로이노시톨 투여군과 대조군으로 4군으로 나누어 4주간 사육하였으며 각 군은 9-15마리로 하였다. 매일 10-11시의 공복시에 대조군과 실험군에 각각 식수와 카이로이노시톨 3mg/kg을 식수에 녹여 공급하였다. 물과 식이는 자유롭게 섭취하도록 하였으며, 사육환경은 온도 20-25℃, 습도는 55±1%, 명암주기는 12시간 간격(light 8:00-20:00)으로 유지하였다.
실시예 3: 피니톨의 투여
당뇨 유도 3일 후, 표 2와 같이 당뇨군과 정상군을 다시 피니톨 투여군과 대조군으로 4군으로 나누어 4주간 사육하였으며 각 군은 12-15마리로 하였다. 4주동안 매일 오전 10:00-11:00 사이에 존대(zondae)를 사용하여 대조군에게는 식수를, 실험군에게는 식수에 녹인 피니톨을 10mg/Kg 체중의 수준으로 경구투여 하였다.
실시예 4: 당뇨 유도
선택적으로 췌장의 베타 세포를 파괴하여 인슐린 결핍을 유도하여 당뇨를 유도하는 화학물질인 스트렙토조토신(Streptozotocin)을 이용하여 당뇨를 유도하였다. 실험동물이 생후 7주가 되었을 때, 18시간 금식시킨 후 0.01M citratebuffer(pH 4.5)에 스트렙토조토신(Sigma Chemical Co., USA)을 45mg/Kg 체중이 되도록 녹인 후 10분 이내에 복강에 1회 주사하여 당뇨를 유도하였다. 당뇨 유도 3일 후 꼬리의 정맥혈을 취하여 비공복 혈당이 251± mg/dl 이상인 경우에만 당뇨로 분류하였다. 혈당은 쥐 꼬리정맥에서 혈액을 취해 혈당 감지기 (Blood glucose sensor, Medisense 2, Medisense, Inc., Waltham, MA, USA)를 사용하여 측정하였다.
실시예 5: 시료의 수집 및 전처리
실험동물을 희생시키기 전 18시간 금식시킨 후, 마취직전에 공복 시 혈당과 체중을 체크하였다. Ethylether로 마취시킨 뒤 개복하여 복대동맥을 통해 혈액을 채혈하고, 신장과 간은 적출하여 차가운 생리식염수에 세척 후 흡수지로 물기를 제거하고 무게를 측정하였다. 이들은 전처리 과정을 거쳐 화학분석을 할 때까지 -80℃에 냉동보관하였다. 혈액 중 일부의 전혈은 EDTA tube에 담아 충분히 혼합한 뒤 냉장 보관하여 HbAlc분석에 사용하였다. 나머지 전혈은 즉시 3000rpm, 4℃에서 15분간 원심분리하여 혈청을 분리한 후 -80℃에서 냉동 보관하였다.
실시예 6: 글루타치온(글루타치온) 함량 측정
측정방법
신장과 간의 균질액 중의 글루타치온 함량을 Ellman(1959)의 방법으로 측정하였다. 상층액 0.5ml에 0.3M sodium phosphate buffer 4ml, DTNB용액 0.5ml을 가하여 혼합한 후 410nm에서 흡광도를 측정하였다. DTNB용액은 1% 시트르산나트륨(trisodium citrate) 용액에 녹여서 사용하였으며 표준용액으로는글루타치온( glutathione; Sigma, USA)를 사용하였다.
카이로이노시톨의 효과
간과 신장에서의 글루타치온 함량을 표 3에 나타내었다. 간에서의 글루타치온은 DC군이 NC군에 비해 38%수준으로 현저히 감소하여 유의적인 차이를 나타냈으며, 카이로이노시톨을 공급한 DI군의 글루타치온 함량은 NC군의 85% 수준으로 회복되었다. 또한 신장에서는 DC군이 NC군에 비해 78% 수준으로 낮아졌으며, 카이로이노시톨의 투여에 의하여 약간의 상승효과는 보였지만 유의적이지는 않았다.
피니톨의 효과
표 4에 간과 신장에서의 글루타치온 함량을 나타내었다. 간에서의 글루타치온 함량은 DC군이 NC군에 비해 38% 수준까지 현저히 감소하였으나, 피니톨의 투여로 인하여 DP군은 정상군의 96% 수준까지 회복되었다. 신장의 글루타치온 함량의 경우, DC군이 NC군에 비하여 79% 수준으로 감소하였다. 피니톨 에 의한 영향은 DC군에 비해 DP군이 NC군 수준 이상으로 글루타치온 함량이 회복되었다.
실시예 7: GPx 활성도 측정
측정방법
신장과 간의 cytosol에서 Teppel(1978)의 방법을 이용하여 측정하였다. 기질로 cumene-hydroperoxidem 첨가시 glutathione peroxidase. 작용에 의해 생성된 산화형 glutathione이 과량의 glutathione reductase와 일정량의 NADPH의 존재하에 다시 환원되는 속도를 측정하였다. 시료 0.1ml에 1.55ml의 stock solution(0.25mM reduced glutathione, 0.12mM NADPH, glutathione reductase 1 unit/ml)을 넣은 후 37℃에서 1분동안 산화되는 NADPH의 nmol수로 표시하였다.
카이로이노시톨의 효과
Cumen hydroperoxide를 기질로 하여 간과 신장의 cytosol 에서 측정한 GPx의 활성도를 표 5에 나타내었다. 간에서의 DC군의 GPx의 활성도는 NC군에 비해 34% 증가하였고, 카이로이노시톨을 투여한 DI군이 DC군보다 30% 증가하여 NC군 대비해서는 74% 증가시켰다. 신장에서도 DC군이 NC군에 비해 GPx활성이 17% 증가하였으나카이로이노시톨 투여는 유의적인 활성변화가 관찰되지 않았다.
피니톨의 효과
간과 신장 조직의 GPx 활성도를 표 6에 나타내었다. 간과 신장에서 DC군과 NC군 사이에 유의적인 차가 나타나지 않았다. 또한 피니톨 투여는 간과 신장에서 DC군 대비하여 각각 14% 및 33% 증가한 GPx활성을 나타내었다.
실시예 8: TBARS 함량 측정
측정방법
신장과 간의 소포체에서 Ohkawa(1979)의 방법을 이용하여 측정하였다. 각 시료의 단백질 농도가 2mg/ml 정도가 되도록 10mM potassium phosphatebuffer(pH7.4)로 희석한 후 screw-capped tube.에 1ml을 넣고 37℃ 항온 수조에서 60분간 진탕 가온하였다. 여기에 10%(w/v) trichloroacetic acid 1ml과 0.67% thiobarbituric acid 1ml을 가한 뒤 30초 동안 격렬하게 혼합하여 끓는 물에 마개를 닫고 15분간 중탕하였다. 중탕 후 빙수에 급히 냉각시키고 1,000Xg에서 10분간 원심분리 하여 그 상층액으로 535nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 표준용액으로 tetraet hoxypropane(TEP)을 methanol에 녹여서 사용하였다.
카이로이노시톨의 효과
간과 신장에서의 TBARS의 함량은 표 7에 나타내었다. 간과 신장에서의 TBARS함량은 DC군이 NC군에 비해 각각 62% 및 55% 증가한 값을 나타내었다. 당뇨군에서 카이로이노시톨의 투여는 간에서의 TBARS의 함량을 유의적으로 감소시키지는 못하였으나, 신장에서는 DC군에 비하여 21% 감소하여 유의적인 감소효과를 보여주었다.
피니톨의 효과
표 8에 신장과 간 조직의 TBARS 함량을 나타내었다. 간과 신장에서 NC군에 비하여 DC군은 TBARS 함량이 각가 74% 및 80% 증가하였다. 피니톨 투여로 인한 효과는 간에서는 유의적인 효과가 관찰되지 않았으나 신장에서는 DC군에 비하여 29% 정도 감소하여 NC군에 접근된 낮은 수치를 나타내었다.
실시예 9: 카보닐화 단백질의 함량 측정
측정방법
신장과 간의 소포체에서의 카보닐화 단백질의 함량은 2,4-dinitrophenyl-hydrazine(2,4-DNPH)과의 반응을 이용한 방법으로 측정하였다. 시료와 동량의 TCA를 가해 단백질을 침전시킨 다음 500㎕의 2,4-DNPH를 넣어 잘 혼합한 후 상온에서 1시간을 방치하는데 매 15 분마다 vortex를 실시하였다. 11,000Xg, 5분간 원심분리한 후 pellet을 ethanol : ethylacetate (1:1) 혼합액으로 3회 세척하였다. pellet을 37℃ 항온수조에서 6M의 guanidine solution(pH2.3)에 녹여 370nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 시료에 2,4-DNPH 대신 2M의 염산으로 동일한 과정을 실시하여 Blank로 삼았다. Molar extinction coefficient는 22,000M-1cm-1로 사용하였다.
카이로이노시톨의 효과
간과 신장의 소포체에서 측정한 카보닐화 단밸질 함량을 표 9에 나타내었다.
간에서는 DC군이 NC군에 비해 72% 상승된 수치를 나타내었고, 신장에서는40% 상승된 수치를 나타내었다. 당뇨군에서 카이로이노시톨의 투여는 DC군에 비하여 간과 신장에서의 카보닐화 단백질 함량을 각각 22%와 34% 씩 유의적으로 감소시켜 줌으로써 NC군에 비하여 각각 134% 및 92% 수준으로 회복시켰다.
피니톨의 효과
간과 신장 조직의 카보닐화 단백질 함량을 표 10에 나타내었다. 신장의 경우, DC군이 NC군에 비하여 2배 이상으로 증가하였다. 당뇨군에서 피니톨 투여는 간조직에서의 카보닐화 단백질 함량에는 약간의 감소 경향만 보였으나 신장 조직에서는 DC군 대비 40% 감소하여 NC군에 대비해서는 121% 수준까지 감소시켰다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 결과 카이로이노시톨이나 피니톨을 함유한 식이가 고혈당이나 다른 원인에 의한 단백질과 지질의 과산화를 억제함으로써 간 및 신장의 손상을 효과적으로 예방하거나 지연할 수 있고 따라서 간 및 신장을 보호하는 기능이 있다는 사실을 확인하였다.
Claims (6)
- 단백질과 지질의 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 카이로이노시톨 또는 피니톨의 투여로 인하여 당뇨합병증에 있어서 고혈당에 의해 교란되었던 항산화 보호계가 정상화되어 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하는 것을 특징으로 하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 카이로이노시톨 또는 피니톨의 투여가 당뇨합병증에 의해 감소되었던 비효소적 항산화 물질인 글루타치온 함량과 글루타치온 퍼옥시다제(Glutathione peroxidase, GPx) 활성을 증가시킴으로써 체내의 항산화 보호계가 정상화되어 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하는 것을 특징으로 하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 카이로이노시톨 또는 피니톨의 투여가 당뇨병에 의해 증가된 과산화물인 티오바르비투르산 반응성 물질(Thiobarbituric acid reactive substance, TBARS)과 카보닐화 단백질의 함량을 감소시킴으로써 체내의 항산화 보호계가 정상화되어 간과 신장을 포함한 주요조직을 보호하는 것을 특징으로 하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위하여 카이로이노시톨 또는 피니톨을 사용하는 방법.
- 카이로이노시톨 또는 피니톨을 유효성분으로 함유하고 허용 가능한 담체를 포함하는 과산화에 의한 간 또는 신장의 손상을 억제 또는 예방하기 위한 약리학적 또는 식품학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 당뇨합병증에 있어서의 과산화에 의해 간 또는 신장에 산화적 손상이 일어나는 것을 억제 또는 예방하기 위한 약리학적 또는 식품학적 조성물.
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Citations (3)
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-
2002
- 2002-12-12 KR KR1020020079402A patent/KR20040051455A/ko not_active Application Discontinuation
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