DE4301452A1 - Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Franz Dipl Chem Dr Esser
Gerd Dipl Chem D Schnorrenberg
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminosäure­ derivate der allgemeinen Formel
deren Diastereomere und Enantiomere und deren Salze, insbe­ sondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle blutdrucksenkende Wirkstoffe darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4,
R1 bis R4, die gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Trifluor­ methyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppen,
R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl­ amino-, Alkylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar­ bonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Al­ kylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkylsulfonyloxy-, Hydroxymethyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl­ aminosulfonyl-, Cyanamino-, Aminocarbonylamino-, Dialkyl­ aminocarbonylamino- oder NH2-C(=N-CN)-NH-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stickstoff­ atome enthält, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromati­ schen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylgruppe substituiert und sowohl die 5-gliedrigen als auch die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils benzokonden­ siert und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosul­ fonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können,
eine Phenylgruppe, die durch einen [1,5-Dihydro-2,4(3H)- dioxo-imidazol-3-yl)alkyl- oder [Dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H- 1,2,4-triazol-4-yl)alkyl-Rest substituiert ist, wobei der Imidazol- und Triazolteil zusätzlich durch 1 oder 2 Phenyl­ reste substituiert sind.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I durch Reduktion einer Verbindung der allge­ meinen Formel
in der
R und R1 bis R4 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle und in einem Lösungs­ mittel wie Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester oder Eis­ essig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 55°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch bei 3 bis 5 bar, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, falls sie als Diastereomeren-Gemische vorliegen, in ihre Di­ astereomeren nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristalli­ sation oder Chromatographie, aufgetrennt werden. Gegebenen­ falls erhaltene Racemate lassen sich nach gängigen Methoden der Racematspaltung in die zugrundeliegenden Enantiomeren auftrennen.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre phy­ siologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronen­ saure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, ge­ wünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anor­ ganischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar­ mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei bei­ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclo­ hexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die neuen Verbindungen und deren Salze besitzen NPY-antagoni­ stische Eigenschaften und eignen sich somit zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen, z. B. zur Behandlung des Bluthochdrucks, von coronaren Herzkrankheiten sowie der Obesitas.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirk­ substanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten übli­ chen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel­ lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen­ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder mit geeigneten Gemischen davon, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpf­ chen einarbeiten.
Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 N2-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-D-arginin­ amid a) N2-(Diphenylacetyl)-D-Arg(NO2)-OH der Formel
20 ml einer 1-molaren wäßrigen Natriumhydroxidlösung werden zu einer Lösung von 2,2 g (0,01 Mol) H-D-Arg(NO2)-OH in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Zu der gerührten und auf 5 bis 10°C gekühlten Lösung werden 2,3 g (0,01 Mol) Diphenyl­ acetylchlorid zugetropft. Nach einstündigem Rühren wird das Lösungsmittel unter reduzierten Druck entfernt und der Rück­ stand mit Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von IN Salzsäure auf einen pH von 6,5 gestellt und der so erhaltene Niederschlag anschließend in Essigester ge­ löst. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abde­ stilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 3,5 g, weiße Kristalle,
Schmelzpunkt 132-135°C.
b) N2-(Diphenylacetyl)-D-Arg(NO2)-NHCH2C6H4OH (p) der Formel
0,62 g (0,0015 Mol) Diphenylacetyl-D-Arg(NO2)-OH werden in 50 ml Acetonitril gelöst und die Lösung bei einer Temperatur von 10°C mit 0,48 g (0,0015 Mol) 2-[(1H)-Benzotriazol-1-yl]- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) behan­ delt. Nach 30 minütigem Rühren dieser Lösung wird anschlie­ ßend eine Lösung von 0,25 g (0,0018 Mol) 4-Hydroxybenzylamin in 30 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen, wobei der unlösliche Anteil mit Essigester extrahiert wird. Die Extrakte werden vereinigt, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Essigester/Methanol 7 : 3).
Ausbeute: 250 mg (20% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-175°C
Massenspektrum: M⁺ 519
c) N2-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-D-argi­ ninamid der Formel
Eine Mischung von 200 mg (0,00039 Mol) N2-(Diphenylacetyl)- D-Arg(NO2)-NHCH2C6H4OH (p), 0,6 g Palladium-Kohle und 30 ml 60-%ige Essigsäure wird bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar während einer Stunde bei Raumtemperatur geschüt­ telt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase durch Zugabe von gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutra­ lisiert. Der so erhaltene Niederschlag wird in einer Mi­ schung von Essigester/Methanol (1 : 1) aufgenommen. Nach Ent­ fernung des Lösungsmittels werden 150 mg (80% der Theorie) des gewünschten Produktes erhalten.
Schmelzpunkt: 152-154°C (Aceton).
Analog dem vorstehenden Beispiel erhält man folgende Verbin­ dungen:
N2-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-di­ phenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl)methyl]phenylimethyl]-D-arginin­ amid der Formel
(M+H)⁺ = 723
N2-(Diphenylacetyl)-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-D-argi­ ninamid der Formel
(M+H)⁺ = 488
N2-(Diphenylacetyl)-N-[(4′-hydroxy-4-biphenylyl)methyl]- D-argininamid der Formel
(M+H)⁺ = 550

Claims (8)

1. Neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel in der
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4,
R1 bis R4, die gleich oder verschieden sein können, Was­ serstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Trifluor­ methyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppen,
R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl­ amino-, Alkylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar­ bonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Al­ kylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkylsulfonyloxy-, Hydroxymethyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl­ aminosulfonyl-, Cyanamino-, Aminocarbonylamino-, Dialkyl­ aminocarbonylamino- oder NH2-C(=N-CN)-NH-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stickstoff­ atome enthält, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromati­ schen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylgruppe substituiert und sowohl die 5-gliedrigen als auch die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils benzokonden­ siert und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosul­ fonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können,
eine Phenylgruppe, die durch einen [1,5-Dihydro-2,4(3H)- dioxo-imidazol-3-yl]alkyl- oder [Dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]alkyl-Rest substituiert ist, wobei der Imidazol- und Triazolteil zusätzlich durch 1 oder 2 Phenyl­ reste substituiert sind, bedeuten,
deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
2. N2-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl)-D-argi­ ninamid und deren Salze.
3. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß An­ spruch 3 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4 zur Behandlung von cardio­ vasculären Erkrankungen und der Obesitas.
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe eingearbeitet wird.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 4.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R und R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind, reduziert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung in ihre Diastereomeren aufgetrennt wird und/oder
ein so erhaltenes Racemat in die zugrundeliegenden Enantio­ meren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung in ihre Salze mit anorganischen Säuren oder Basen übergeführt wird.
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