DE2535599C2 - Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten

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DE2535599C2 DE2535599A DE2535599A DE2535599C2 DE 2535599 C2 DE2535599 C2 DE 2535599C2 DE 2535599 A DE2535599 A DE 2535599A DE 2535599 A DE2535599 A DE 2535599A DE 2535599 C2 DE2535599 C2 DE 2535599C2
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Description

= CH — C-NHR
20
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R ein Wassersloffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Verdünnungsmittel.
25
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es wurde gefunden, daß die subs'«.ulerten Zlmtsäureamlde der allgemeinen Formel I
CH = CH-C-NHR
(D
30
35
In der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei Säugetieren antikonvulsive Aktivität aufweisen, wie dies durch Ihre Wirkungen bei Mäusen gezeigt wird, wenn sie diesen Tieren bei der Durchführung von anerkannten pharmakologischen Untersuchungen verabreicht werden. Diese Untersuchungsmethoden sind folgende:
1. Maximaler Elektroschock-Test (MES) bei der Maus gemäß dem Verfahren /on Woodbury and Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92., Selten 97 bis 107 (1952).
2. Metrazolanfall-Test [Metrazol Seizure Test (MET)] bei Mäusen gemäß dem Verfahren von Swlnyard, Brown und Goodman, J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 bis 330 (1952).
3. Metrazolgrenz-Test [Metrazol Threshold Test (METT)] bei Ratten gemäß dem Verfahren von Orloff Williams und Pfeiffer, Proc. Soc. Exp. BIoI. Med. 70, 254 (1949).
Bei den durchgeführten Untersuchungen wurde eine Reihe von unter die allgemeine Formel 1 fallenden Verbindungen auf Ihre antikonvulsive Aktivität nach dem maximalen Metrazolanfall-Test und nach dem maximalen Elektroschock-Test untersucht und die EDJ0-Werte bestimmt. Weiterhin wurde auch die Toxlzltät in Form des LD!0-Wertes ermittelt. Alle Versuche wurden an der Maus durchgeführt und die Verbindungen Intraperitoneal verabreicht. Zum Vergleich wurden auch die Werte der erfindungsgemäßen Verbindung 3-Brom-N-athylzlmtsäureamld angegeben, die ebenfalls an der Maus bestimmt worden waren. Wenn diese Werte auch bei ,einem anderen Verabreichungswege (oral) erhalten wurden, lassen sie dennoch erkennen, daß die anderen Verbindungen ebenfalls von vergleichbarer Aktivität sind und Insbesondere eine ähnliche geringe Toxlzltät wie die Verglelchsverblndung aufweisen. Die Ergebnisse sind In der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.
40
45
50
Tabelle I
Il c
C NHR
Verbindung
Versuchsergebnisse im Antikonvulsiv-Test
Toxizität
Maximaler
Metrazolanfall-Test
bei der Maus EDso		 Maximaler
Elekixoschock-Test
bei der Maus ED5n		 Angenäherter
LDso-Wert bei der
Maus
R rng/kg (i.p.) mg/kg (;.p.) mg/kg (i.n)
CH3 80 Ϊ70 >500
H 42 - 350
CH3 60 125 >500
H 65 75 500
C2H5 57 125 >500
n-C3H7 70 50 350
ISO-C3H7 125 70 >500
C2H5 32 62 410
C2H5 300 ± 61
(p.o.)		 80 >500
Br Cl Cl Br Cl Cl Br
Br
Weiterhin wurde die erfindungsgemäße Verbindung 3-Brom-N-äthylzimtsäureamid mittels des Metrazolgrenz-Tests hinsichtlich ihrer antikonvulsiven Wirksamkeit mit den bekannten Antlkonvulsiva Trimethadion und Phena-smid verglichen. Das Verfahren wurde insofern variiert, als die Ratten 1,56 ml/min einer lprozentlgen Lösung von Metrazol erhielten, während nach dem zitierten Verfahren eine 0,5prozentlge Lösung von Metrazol bei einer Geschwindigkeit von 0,30 ml/min verwendet wurde. Alle MIttel wurden oral verabfolgt.
Tabelle II
Vergleich der antikonvulsiv wirksamen ED5O-Werte von 3-Brom-N-äthylzimtsäureamid und bekannten Antikonvulsiva
45 Test
Tier
3-Brom-N-äthylzimtsäureamid mg/kg ± S.E.
Vergleichsmittel
Elektroschock Maus 80 ±15
MET Maus 300 ±61
MET Ratte 600
METT*) Ratte 100
Tri.nethadion 1000 ± 180
Phenacemid 64 ± 8
Trimethadion 4OC ± 29
Phenacemid 115 ± 15
Trimethadion 700 1+ 52
Phenacem<d 600
Trimethadion 275
Phenacemid 100
*) Der EDso-Wert ist als die Dosis definiert, die zur Steigerung der Metrazolgrenzen um 50 Prozent der Kontrollwerte erfoderlich ist.
Die Untersuchungsergebnisse zeigen an, daß Im Vergleich die erfind ungjgemSßp. Verbindung dem bekannten Antlkonvulslvum Trimethadion In allen Tests überlogen Ist.
Gegenüber dem v/eiteren Mittel Phenacemid zeigt sich eine etwa gleich gute Wirksamkeit. Das Phenacemid Ist jedoch In seiner klinischen Anwendbarkelt sehr eingeschränkt, da es Schädigungen an Leber und Nieren hervorruft. Demgemäß wird Phenacemid lediglich empfohlen, wf.nn andere Medikamente sich als unwirksam erweisen. Diese Eiij^/ehlung wurde von der American Pharmaceutical Association, Evaluations of Drug InterHctlons, 1973, .Seile 253, Washington, veröffentlicht. I)Ic crflnclungsgcmillicn Verbindungen weisen die «eniintiten Nachicllc nicht iiuf.
Bel den Verbindungen der aligemeinen Formel I wird die trans-Konflguratlon bevorzugt. Andere erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind:
3-Brom-N-methyIzlmisäurearnld,
3-Brom-N-n-propyIzlmtsäureamid,
3-Brom-N-Isopropylzlmtsaureamld, 3-Chlor-N-methylzlmtsäureamld, 3-Chlor-N-äthylzlmtsäureamld, 3-Chlor-N-n-propylzlmtsäureamId.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Irgendeinem beliebigen, für die Synthese von Zlmtsäureamlden analoger Struktur bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise dadurch, daß man In an sich bekannter Welse
(A) ein Amin der aiigemeinen Formei Ί5
R-NH2
(1) mit einer Säure der allgemeinen Formel II
<f>—CH=CH—COOH (Π)
oder einein reaktiven Derivat derselben
oder
(2) mit einem Alkohol oder Aldehyd der allgemeinen Formel III bzw. IV
CH=CH-CH2OH
\~~CH=CH—
In Gegenwart von Nickelperoxid und einem Inerten flüssigen Medium bei einer Temperatur von unter- 35 «§
halb 100C |
oder b
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel V j|,
R—N —W " 40 I
I (V)
H
mit einer Säure der allgemeinen Formel II
-CH=CH-COOH (ί.ί*
oder einem reaktiven Derivat derselben,
umsetzt oder
(C) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
f "V-CH- CH- C — NHR
60 j
j je nach Substitution Wasser, Halogenwasserstoff oder molekulares Halogen eliminiert,
wobei In den Formeln R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, W eine abspaltbare Gruppe ist und A und B entweder gleich sind und jeweils ein Halogenatom bedeuten oder einer der Reste A und B ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe und der andere ein Wassersioffatom ist.
Als reaktives Derivat der Saure der allgemeinen Formel II sind beispielsweise ein Thioester oder ein Ester |
(ζ. B. ein Alkylester oder Thioester, worin der Alkylrest beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt), ein Amid, ein Säurehalogenld (z. B. ein Säurechlorld) oder ein Säureanhydrid geeignet. Es kann je nach der Natur des Acyllerungsmlttels eine weite Vielzahl von Reaktionsbedingungen angewandt werden, jedoch werden die Pv&ktlonstellnehmer vorzugsweise In einem Inerten flüssigen Medium, wie beispielsweise Äther, Benzol, Toluol oder Cyclohexan, Im allgemeinen miteinander unter RÜckflußbedlngungcn erhitzt.
Ein sehr bequemes Syntheseverfahren besteht darin, das Säurechlorld mit dem geeigneten AmIn umzusetzen. Es sollte bevorzugt ein Äquivalent dos Ifalogenlds mit zwei oder mehreren Äquivalenten des Amins eingesetzt werden, jedoch kann der molare Überschuß des Amins durch eine andere Base, wie beispielsweise Triathylamln, Pyrldln. Plmcthylanllln, oder Kalium- oder Natriumcarbonat, ersetzt werden. Ks können eine weite Vielzahl l'i von polaren oder nicht-polaren Flüsslgkcltsmedlcn eingesetzt werden, einschließlich Wasser, Alkanole, wie beispielsweise Methanol. Äthanol etc., Äther. Dloxan, Benzol. Toluol, Xylol. Pclroläthcr, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Chloroform und Kohlcnstofftetrachlorld. Es kann auch Innerhalb eines weiten Temperaturbereichs gearbeitet werden, beispielsweise von - 10° C bis /ur RUckflußtempcratur der Rcaktlonsmlschung.
Bei der Umsetzung des Amins R-NH2 mit dem entsprechenden Alkohol oder Aldehyd der allgemeinen Formel III und IV wird als Inertes flüssiges Medium beispielsweise Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder ein Erdölkohlenwasserstoff verwendet.
Bei der Herstellung der erfindungsgemüßen Verbindungen aus dem AmIn der Formel V und der Säure der Formel II kann an Stelle der Säure auch deren reaktives Derivat, beispielsweise das Säureanhydrid oder das Säurehalogenld, z. B. das Säurechlorld, eingesetzt werden. Wenn man das Anhydrid verwendet, wird vorzugs-2« weise eine katalytlsche Menge Schwefelsäure eingeschlossen. Die Reaktionsteilnehmer werden bequemerweise zusammen in einem flüssigen Medium erhitzt. In dem AmIn der Formel V Ist der Rest W eine abspaltbare Gruppe, beispielsweise -CO.H (ein Formamid), -CO.Alkyl, wo der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt (ein Amid), -CONH, (Harnstoff), -COO.Alkyl (Urethane mit von I bis 4 Kohlenstoffatomen In der Alkylgruppe).
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem oben erwähnten Verfahren C aus der Verbindung der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise die Ellmlnlerung von Wasser aus den a- oder /J-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzen mit einem dehydratlslerenden Mittel, wie beispielsweise einer Base (z. B. wässeriges Natriumhydroxid) oder konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, bewirkt werden. Die Monohalogen-Zwlschenverblndungen können mit einer Base (z. B. Kalium-3" hydroxid oder Dlmethylanllln) behandelt oder lediglich zur Freisetzung des Wasserstoffhalogenids erhitzt werden. Die Dlhalogen-Zwlschcnverblndungen können beispielsweise mit Zink und Äthanol, reduziert oder In die oxoverbindungen durch Behandeln mit Kallumjodld mit nachfolgender Freisetzung von molekularem Jod umgewandelt werden.
Die Zwischenverbindungssäuren der allgemeinen Formel U können durch klassische organische Synihesemethoden, wie beispielsweise durch Perkln'sche Synthese, durch die Reformaizky-Reaktlon und die Knoevenagel-Kondensatlon hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können für die Behandlung oder Prophylaxe von Konvulsionen
bei Säugetieren, wie Mäusen, Hunden und Katzen, und Insbesondere auch In der Humanmedizin eingesetzt
werden. Sie können für die Behandlung von schweren und leichten epileptischen Anfällen, psychomotorlscher
Epilepsie und fokalen Anfällen bei einer Dosierung von 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt
werden. Die optimale Dosis wird selbstverständlich mit der Natur der Verbindung, dem Zustand des Patienten
und dem Verabreichungswege variieren, jedoch Hegt die bevorzugte Dosis Im Bereich von 20 bis 60 mg/kg,
insbesondere im Bereich von 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verabreichung der gewünschtem Tagesdosis erfolgt bevorzugt in drei Teildosen. Beispielsweise umfassen bequeme Verabreichungsformen Tabletten, von denen jede von 100 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
Für eine Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der allgemeinen Formel I ais reine Verbindung verabreicht werden, jedoch werden sie bevorzugt mit einem annehmbaren Träger dafür als pharmazeutische Zubereitung dargeboten. Der Träger muß selbstverständlich annehmbar In dem Sinne sein, daß er mit anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und für den Empfänger der Zubereitung nicht schädlich ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus festen und flüssigen Substanzen sein, und er wird bevorzugterweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Einheltsdosls-Zubereltung, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Cachet für die orale Verabreichung, oder als Suppositorium für die rektale Verabreichung formuliert. Andere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls In den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung anwesend sein, und es kann die Zubereitung nach irgendeiner der wohlbekannten Techniken der Pharmazie formuliert werden, die Im wesentlichen auf einer Mischung der Komponenten beruhen. Einheitsdosis-Zubereitungen für orale, rektale oder parenteral Verabreichung (siehe unten), enthalten geeigneterweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge Im Bereich von 100 bis 500 mg.
Für orale Verabreichung können feine Pulver oder ein Granulat der Verbindungen Verdünnungsmittel und
Dispergiermittel sowie grenzflächenaktive Mittel enthalten, und sie können In einem Schluck Wasser oder in
einem Sirup dargeboten werden; In Kapseln oder Cachets In trockenem Zustand oder in einer wasserigen oder nicht-wässerigen Suspension, wenn ein Suspendiermittel ebenfalls eingeschlossen 1st; In Tabletten, vorzugsweise
aus Granulat des aktiven Bestandteils mit einem Verdünnungsmittel durch Verpressen mit Bindemitteln und
Gleitmitteln hergestellt; oder in einer Suspension In Wasser oder einem Sirup oder einem Öl, oder in einer
V/asser/Öl-Emulsion, wenn Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Suspendierstoffe, Verdickungsmittel und Emulgiermittel ebenfalls eingeschlossen sein können. Die Granulatkörnchen oder die Tabletten können einen Überzug tragen, und die Tabletten können eingekerbt sein.
Für parenteral Verabreichung (durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion) können die Verbindun-
gen In einer Einheitsdosis oder In Vlelfach-Dosls-Behältern In wässerigen oder nicht-wässerigen Injektionslösungen dargeboten werden, die Antioxidantien, Puffer, Bacterlostatlca und In Lösung gegangene Stoffe enthalten, welche die Verbindungen mit dem Blut Isotonisch machen; oder In wässerigen oder nicht-wässerigen Suspensionen, falls Suspendiermittel und Verdickungsmittel ebenso eingeschlossen sind; Injektionslösungen für unvorbereitete Anwendungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulat oder Tabletten hergestellt S werden, die Verdünnungsmittel, Dispergler- und grenzflächenaktive MIttel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können.
Es wird angenommen, daß von der oben definierten allgemeinen Formel I alle Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindung, In welcher X Chlor und R Wasserstoff Ist, neu sind. Diese Verbindung v/lrd In der Literatur (Chem. Abstracts, 1970, 72, 21 696) als Zwischenprodukt In der Synthese von Derivaten davon beschrieben, jedoch wurde dieser Verbindung keine pharmakologlsche Aktivität beigemessen.
Nicht zu den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen gehören nlcht-sterlle Gemische, die lediglich Lösungen oder Suspensionen der bekannten Verbindung der Formel I In Lösungsmitteln und Flüssigkelten sind, die aus der Literatur zur Verwendung bei der Synthese und/oder Isolierung dieser Verbindung nach den hierin beschriebenen Methoden bekannt sind. '5
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind In Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
3-Brom-N-lsopropylzlmtsäureamld
Trans-m-Bromzlmtsäure (11,4 g) wurde In trockenem Benzol (75 ml) auf Rückfiußtemperatur erhitzt und dann eine Mischung von Thionylchlorid (12 g) In trockenem Benzol (50 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Rückflußbedlngungen aufrechterhalten wurden. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß iß weitere 2 Stunden nach beendeter Zugabe des Thlonylchlorlds erwärmt. Das Lösungsmittel und überschüssiges
Thionylchlorid wurden dann unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt trans-3-BromzlmtsäurechIorld (ca. 12,3 g). Eine Lösung des 3-BromzlmtsäurechIorlds In Toluol (150 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Isopropylamln (10 g) In Äther (200 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und dann eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und ■"' j überschüssiges AmIn wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde mit Wasser trltu-
{ rlert, filtriert und aus Äthanol/Wasser umkrlstalllslert. Man erhielt weißes, kristallines trans-3-Brom-N-lso-
propylzimtsäureamld; Schmelzpunkt 85 bis 86° C. Die Elementaranalyse, sowie die kernmagnetische Resonanz und die IR-Spectra bestätigten alle die Identität des Produktes.
Beispiel 2
3-Brom-N-äthyIzImtsäureamld
Eine Lösung von trans-3-Brornzlmtsäurechlorld (12,3 g) In wasserfreiem Toluol (150 ml) wurde langsam unter « Rühren zu einer Lösung von Äthylamin (10 g) In trockenem Äther (I1DOmI) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß eine Stunde lang erhitzt und das Lösungsmittel und überschüssiges AmIn dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser trlturiert, filtriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhielt trans-3-Brom-N-äthyIzlmtiiäureamid als weißes, kristallines Material:, Schmelzpunkt 89 bis 90° C. Die kernmagnetische Resonanz und die IR-Spectra als auch die Elementar- « analyse bestätigten die angenommene Struktur.
Beispiel 3
3-Brom-N-äthylzimlsäureamId so
Trans-rn-Bromzimlsäure (14,8 g), Äthanol (173 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (0,4 ml) wurde vereinigt und 15 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Etwa 150 ml Äthanol wurden abdestilllerl und die verbleibende •I Lösung in Eis/Wasser (140 ml) gegossen. Die kalte Mischung wurde mit 40%lgem Natriumhydroxid stark alka-
;| lisch gemacht und mit Methylenchlorld (4x60 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorld-Extrakte wurden
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Kaliumcarbonat wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift. Man erhielt als teilweise verfestigtes Öl trans-Äthyl-3-bromcinnamat. (Das IR-Spektrum war mit dieser Verbindung Im Einklang).
Trans-Äthyl-3-bromclnnamat (8,4 g), Äthylamin (6,7 g), Methanol (18 ml) und 4A-Molekularsiebe (Ig) wurden vereinigt und am Rückfluß eine halbe Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde auf etwa 45° C abgekühlt und Natriummethylat (0,6 g) zugegeben. Die Mischt ια wurde dann am Rückfluß 1 Vi Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt Sie wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (12 ml) angesäuert und die Siebe durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurde Eiswasser zur Ausfällung von trans-3-Brom-N-äthylzImtsäureamid, Schmelzpunkt 89 bis 90° C, zugegeben. (Nach Umkristalllsatlon aus Äthanol/Wasser).
65 Beispiel 4
3-Brom-N-methylzlmtsäureamid
7
Eine Lösung von trans-S-Bromzlmtsäurechlorld (5 g) In trockenem Benzol (100 ml) wurde unter Rühren zu einer ätherischen (200 ml) Lösung von Methylamin (3 g) zugegeben. Nach beendigter Zugabe wurde ein langsamer Strom von Methylamingas durch die Rcaktlonsmlschung bei Raumtemperatur eine Stunde lang hindurchgeleitet. Lösungsmittel und überschüssiges AmIn wurden unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Wasser trlturlert, filtriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhielt trans-3-Brom-N-methylzlmtsäureamld; Schmelzpunkt 147 bis 147,5° C. Kernmagncllsche Resonanz, IR und Elementaranalyse waren mit dieser Struktur vertraglich.
Beispiel 5
3-Chlor-N-äthyfzimtsäureamld
TransO-Chlorzlmtsäurechlorld (4,4 g) In trockenem Benzol (75 ml) wurde mit einem Überschuß von Äthylamln In trockenem Äther (75 ml) nach dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt. Es wurde trans-3-Chlor-N-äthylzlmtsäureamid mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 88° C erhalten. Die kernmagnetische Resonanz, IR und die Elemsrtiaranalyse waren mit dieser Struktur verträglich.
Beispiel 6
2" 3-Jod-N-athy!clnnamamld
Trans-m-Jodzlmtsäurechlorid wurde aus trans-m-Jodzlmtsäure gemäß dem Standardverfahren des Beispiels 1 hergestellt. Das Säurechlorld (6,6 g) In trockenem Toluol (200 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Äthylamln (3,0 g) In trockenem Äther (300 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die trockene Mischung wurde am Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt und dann gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhielt trans-m-Jod-N-äthylzlmtsäureamld mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117° C, als weißes kristallines Material. Die kernmagnetische Resonanz, IR und die Elementaranalyse waren rnlt dieser Struktur verträglich.
Beispiele 7 bis 11
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden die folgenden trans-Verblndungen hergestellt (in allen Fällen bestätigten die kernmagnetische Resonanz, die IR-Spectra als auch die Elementaranalyse diese Struktur) worin die Reste X und R die Werte gemäß Formel I aufweisen.
Tabelle III Beispiel X
40 7 C1
8 Cl
9 Br 10 Br
45 11*) Cl
*) CA. 1970,72.21696
R Schmelzpunkt (0C)
CH3 124 bis 125
CH2CH2CH3 78 bis 79
CH2CH2CH3 84 bis 85
H 107 bis 108
H 81 bis 82
Beispiel 12
Aus den folgenden Bestandteilen wurde ein Suppositorium formuliert:
trans-3-Brom-N-äthylclnnamamid Kakaobutter
300 mig 2000 mg
Beispiel 13
Eine weiche Gelatinkapsel wurde mit den folgenden Bestandteilen gefüllt:
trans-3-Brom-N-äthylclnnamamid
Lactose
Stärke, Korn
Quarz
Magneslumstearat
300 mg 75 mg 20 mg
2 mg
3 mg
Beispiel 14
Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Slrup-Suspenslon hergestellt:
trans-3-Brom-N-äthylclnnamamld
Natrlumcarboxymethylcellulose
MlkrokrJsUlllne Cellulose
Glycerin
Polysorbate 80
Geschmacksmittel
Konservierungsmittel
Rohrzuckersirup
300 mg
20 mg 100 mg 500 mg
In ausreichender Menge
0,1%
In ausreichender Menge
auf 5 ml
Beispiel 15
Eine gepreßte Tablette wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
trans-3-Brom-N-äthylcInnamanild
Kornstärke
Mikrokristalline Cellulose
Stearinsäure
Magnesiumstearat
300 mg
50 mg
50 mg
Beispiel 16
In dem oben angegebenen pharmakologlschen MES-Test hatte trcns-3-Brom-N-äthylcinnamamld eine orale ED« an der Maus und Ratte von 80 mg/kg bzw. 26 mg/kg.
Beispiel 17
Die antikonvulsive Aktivität wurde an der Maus unter Verwendung des Maximalen Elektroschock-Tests (MES), durchgeführt gemäß dem oben angegebenen Verfahren von Woodbury and Davenport, mit Cornealelektroden und einem Wahlquist Elektroschock Stimulator Modell E (hergestellt durch Wahlqulst Instrument Co., Salt Lake City, Utah), bestimmt.
Trans^-Brom-N-äthyiclnnamamld wurde In 0,5%iger wässeriger Methylcellulose durch Homogenisierung in einem Gewebehomogenisator suspendiert und zwar bis auf Teilchengrößen derart, daß mehr als 51% kleiner als 5 Mikron und mehr als 87% kleiner als 20 Mikron waren, zu Konzentrationen von 5. 7,5, 10, 15 und 20 mg an Verbindung pro ml Methylcellulose-Lösun,,*. Die Mäuse, männlich, ICR Blue Spruce mit einem Durchschnittsgewicht von 22 g, wurden In sechs Gruppen zu je 10 Mäusen aufgeteilt. Die trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid-Suspenslonen wurden 1 Stunde vor dem oralen Test (p. o.) durch direkte Injektion In die Mägen der Mäuse verarbeitet. Die Kontrollmaus erhielt ein äquivalentes Volumen von wässeriger 0,57 Methylcellulose p. o. 1 Stunde vor dem Test.
Ein Strom von 50 mA wurde an die Kornea der Mäuse während 0,2 Sekunden angelegt und die Zelt zwischen der Anlegung des Elektroschocks und dem Hlnterbelnstreckmuskel-Anfall (konvulsive Streckung der Hinterbeine) gemessen und ais Latenz der Hlnterbelnextenslon angegeben. Die Tiere wurden als geschützt (p) betrachtet, wenn die Hlnterbeln-Extensorkomponente der Konvulsion blockiert war. Ein Anstieg über den Kontrollversuch hinaus In mittleren Latenzen 'St ebenso ein Hinweis für eine antikonvulsive Aktivität. Die Ergebnisse sind In der nachfolgenden Tabelle niedergelegt.
20 25
35 40 45
Tabelle IV Latenz der Hinterbeinextension 1,8 P 1,2 (Sekunden) 2,8 P 1,8 P 100 P 2,2 P 1,8 P 150 200
0
Konti oll
versuch		 50 1,8 1,2 75 3,3 2,8 Gruppe 4 P P Gruppe 5 Gruppe 6
Dosis
(mg/kg)		 Gruppe I Gruppe 2 1,2 Gruppe 3 2,1 1,2 P P
Mäuse in der
Gruppe		 1,8 P 1,2 P 3,2 4,8 P P
1 2,0 P P P
2 1,5 P P
3 1,8 P P
4 1,2 P P
5 1,2 P P
6 1,2 P P
7 1,8 P P
8 1,8
9
50
55
60
Fortsetzung
Lalenz der I linlerbeinextension (Sekunden) 100 150 200
Dosis
(mg/kg)		 0
Kontroll
versuch		 50 75 Gruppe 4 Gruppe 5 Gruppe 6
Mäuse in der
Gruppe		 Gruppe I Gruppe 2 Gruppe 3
10
% geschützt
Mittlere
Lalenz
1,8
1,61
2,2
30
1,51
40
2,66
1,5
50
2,30
P
100
P 100
Die obigen Testergebnisse C\, geschützt) zeigen, daß trans-3-Brom-N-äthyIclnnamamid wirksam in der Verhinderung einer konvulsiven Hinterbeinextensicn infolge eines Elektroschocks bei der Maus !st.
Jede Gruppe umfaßte 10 Mäuse. Für jede Dosierung wurde eine verschiedene Gruppe eingesetzt, »p« gibt den Schutz gegenüber Elektroschock an.
Beispiele 18 und 19
Gemäß den Verfahren der Beispiele 1 bzw. 4 unter Verwendung von 3-Jodzimtsäurechlorld wurden die folgenden trans-Verblndungen hergestellt, in denen die Reste X und R die Werte der allgemeinen Formel I besitzen.
Tabelle V Beispiel
Schmelzpunkt (0C)
17
19
CH(CHj)2
H
109 bis 110 134 bis 135
In jedem Falle bestätigt die IR- und UV-Spectra sowohl als auch die Elementaranalyse die Struktur. Die Schmelzpunkte wurden nach Umkrlstalllsatlon der Verbindungen aus Äthanol/Wasser bestimmt.
Beispiel 20
Die Untersuchung der Verbindung trans-3-Brom-N-athylclnnamamld (Beispiele 2 und 3) unter Anwendung der Techniken der dlfferentiellen Abtastkalorlmclrle und der Heißstufenmikroskopie (für das Schmelzpunktverhalten) zeigten die Existenz zweier physikalisch verschiedener kristalliner Formen (polymorphe Formen), die aus Gründen der Bequemlichkeit als Form 1 bzw. II bezeichnet wurden. Die Form Il schmilzt Im Bereich von 86 bis 87° C und konnte durch Mahlen In die Form I umgewandelt werden, die im Temperaturbereich von 88 bis 90° C schmilzt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Substituiertes Zimtsäureamld der allgemeinen Formel I
    Il
    CH=CH-C-NHR (D
    In der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ausnahme von 3-ChiorzImtsäureamld.
    2. trans-3-Brom-N-isopropylzImtsüureamid.
    >s 3. trans-3-Brom-N-methylzImtsäursamld.
    4. trans-3-Chlor-N-äthyIzimtsäureainId.
    5. trans-3-Jod-N-äthylzImtsäureamld.
    6. trans-3-Chlor-N-methyIzlmtsäureamId.
    7. trans-3-Chlor-N-n-propylzlmtsäureamid.
    2fi 8. trans-3-ßromzImtsäureamid.
    9. trans-3-Brom-N-äthylzImtsäureamid.
    10. Verfahren zur Herstellung eines Zlmtsäureamlds nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse
    (A) ein AmIn der allgemeinen Formel
    R-NH2 I
    (1) mit einer Säure der allgemeinen Formel II
    3»
    <f S-CH=CH-COOH (Π)
    oder einem reaktiven Derivat derselben
    oder
    (2) mit einem Alkohol oder Aldehyd der allgemeinen Formel III bzw. IV
    I=CH-CH2OH
    In Gegenwart von Nickelperoxid und einem inerten flüssigen Medium bei einer Temperatur von unterhalb 1O0C
    oder
    iß) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    R —N —W
    I (V)
    mit einer Saure der allgemeinen Formel II
    <>—CH=CH-COOH (H)
    oder einem reaktiven Derivat derselben,
    umsetzt oder
    (C) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl
    CH- C— NHR
    je nach Substitution Wasser, Halogenwasserstoff oder molekulares Halogen eliminiert,
    wobei in den Formeln R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, W eine abspaltbare Gruppe ist und A und B entweder gleich sind und jeweils ein Halogenatom bedeuten oder einer der Reste A und B ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist.
    11. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein substituiertes Zlmtsäureamld der allgemeinen Formel
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