PL101758B1 - A method of producing new amides of cinnamic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1-3 atomy wegla. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakologiczne i nadaja sie do stosowania w lecznictwie.Stwierdzono, z;e amidy kwasu cynamonowego o ogólnym Wzorze 1 wykazuja -dzialanie przeciwdrgawkowe u ssaków, na co wskazuja wyniki badan farmakologicznych na myszach po podaniu im tych zwiazków. Badaniami tymi sa: test maksymalnego elektroszoku (MES) na myszach, metoda opisana przez Woodbury'ego i Davenporta w ArchJnt.Pharmacodyn. Ther. 92, 97-107 (1952) oraz test-napadu padaczkowego wywolanego metrazolem (MET) na myszach, metoda opisana przez Swinyarda, Browna iGoodmana w J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319-330 (1952).Wszystkie zwiazki o zdefiniowanym wyzej wzorze 1 sa zwiazkami nowymi z wyjatkiem zwiazku, w którym X,oznacza atom chloru, a R oznacza atom wodoru. Zwiazek ten znany jest w literaturze (Chem. Abs., 1970, 72, 21696) jako produkt posredni w syntezie jego pochodnych, przy czym nie podano zadnych danych o jego czynnosci farmakologicznej.Korzystne sa zwiazki o ogólnyrp wzorze 1 posiadajace konfiguracje trans, przy czym zwiazek, w którym R oznacza grupe etylowa, a X oznacza atom bromu, wykazuje wybitne dzialanie przeciwdrgawkowe w obu wyzej wspomnianych testach farmakologicznych. Przykladami amidów o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace zwiazki: N-metyloamid kwasu 3-bromocynamonowegó, N-n-propyloamid kwasu 3-bromocynamonowego, N-izopropylo- amid kwasu 3-bromocynamonowego, N-metyloamid kwasu 3-chlorocynamonowego, N-etyloamid kwasu 3-chloro- cynamonowego i N-n-propyloamid kwasu 3-chlorocynamonowego.Nowe amidy kwasu cynamonowego o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wynalazku bezposrednio z odpowied¬ niego alkoholu lub aldehydu o ogólnych wzorach 2 i 3, w których X ma wyzej podane znaczenie, przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze RNH2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci nadtlenku niklu i w srodowis¬ ku takiego obojetnego rozpuszczalnika jak eter, benzen, czterowodorofuran lub weglowodór, naftowy, przy czym reakge prowadzi sie w temperaturze ponizej 10°C.2 101 758 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc stosowane do leczenia lub zapobiegania drgawkom u ssaków np. myszy, psów i kotów, jak równiez i u ludzi. W szczególnosci moga byc stosowane w leczeniu duzych i malych napadów padaczkowych, epilepsji psychomotorycznej oraz ogniskowych napadów padaczkowych w dawkach od 2 do 200 mg/kg wagi ciala dziennie. Optymalna dawka zalezy oczywiscie od rodzaju stosowanego zwiazku, stanu pacjenta, oraz drogi podawania, jednak zalecana dawka jest 20 do 60 mg/kg, najkorzystniej 30 do 50 mg/ke wagi ciala dziennie. Korzystnie jest podawac dzienna dawke w trzech oddzielnych dawkach. Dogodna do podawania postacia leku sa tabletki zawierajace od 100 do 500 mg czynnego zwiazku o wzorze 1.Przy stosowaniu w lecznictwie, zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane w postaci chemicznie czystej, lecz korzystnie jest podawac je wraz z dopuszczalnymi nosnikami j< £o odpowiednie preparaty farmaceutyczne.Nosnik musi byc dopuszczalny w znaczeniu, ze jest tolerowany pr^ez inne skladniki preparatu i nie dziala na przyjmujacego preparat. Nosnik moze byc staly lub ciekly lub moze byc mieszanina substancji stalych i cieklych. Korzystne jest przygotowanie preparatu w postaci form jednostkowych np. tabletek, kapsulek lub saszetek do podawania doustnego lub czopków do podawania doodbytniczego. Preparaty farmaceutyczne moga zawierac równiez inne farmaceutycznie czynne substange. Moga byc « przygotowywane oguale znanymi wfarmagi technikami polegajacymi glównie na zmieszaniu skladników. Formy jednostkowe do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego zawieraja czynny zwiazek o wzorze 1 korzystnie w ilosci od 100 mg do 500 mg.Preparaty do podawania doustnego przygotowuje sie w postaci proszków lub granulatów zawierajacych substancje czynne oraz rozcienczalniki, srodki rozpraszajace i powierzchniowo czynne. Mozna z nich wytwarzac leki w postaci roztworu w wodzie lub w syropach; kapsulek lub saszetek, w których substange znajduja sie w stanie suchym lub w postaci wodnej lub niewodnej zawiesiny; tabletek korzystnie wytwarzanych z granulatu substancji czynnej z rozcienczalnikiem przez zgniatanie z dodatkiem srodków wiazacych i smarnych albo w postaci zawiesiny w wodzie, syropie, oleju lub emulsji wodnoolejowej.przy czym dodaje sie srodki zapachowe, konserwujace, dyspergujace, zageszczajace i emulgujace. Granulki lub tabletki moga byc powlekane i znakowane.Do podawania pozajelitowego (droga iniekcji domiesniowej lub dootrzewnowej) zwiazki czynne przygoto¬ wuje sie w pojemnikach zawierajacych dawke jednostkowa lub wielokrotna w wodnych lub nie wodnych roztworach iniekcyjnych, które moga zawierac przeciwutleniacze, bufory, srodki bakteriostatyczne i substancje rozpuszczalne powodujace, ze roztwór zwiazku czynnego jest izotoniczny z krwia, albo w wodnych lub niewodnych zawiesinach, które moga równiez zawierac srodki dyspergujace i zageszczajace. Roztwory i zawiesiny do iniekgi mozna sporzadzac na poczekaniu ze sterylnych proszków, granulatów lub tabletek, które moga zawierac rozcienczalniki oraz srodki rozpraszajace, powierzchniowo czynne, wiazace i smarne.W wyzej wspomnianym tescie farmakologicznym MES N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego wykazuje EDS 0 przypodaniu per os myszom i szczurom odpowiednio 80 mg/kg i 26 mg/kg.Dzialanie przeciwdrgawkowe oznaczono na myszach stosujac test maksymalnego elektroszoku (MES) przeprowadzony metoda opisana przez Woodbury'ego i Davenporta, supra, z uzyciem elektrod rogówkowych i stymulatora elektrowstrzasów Wahlauist Electroshock Stimulator Model E (wyprodukowanego przez firme Wahlauist Instrument Co., Salt Lake City, Utah.).N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego rozproszono w 0,5% wodnym roztworze metylocelulozy przez homogenizowanie w mlynku homogenizujacym, otrzymujac czastki wponadt 51% o wymiarach mniej¬ szych od 5 mikronów i w ponad 87% o wymiarach mniejszych od 20 mikronów. Przygotowano roztwory o stezeniach 5, 7,5, 10, 15 i 20 mg w 1 ml roztworu metylocelulozy. Myszy rodzaju meskiego, ICR Blue Spruce, wazace srednio po 22 g podzielono na 6 grup po 10 myszy w kazdej grupie. Zawiesine N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocynamonowego podawano myszom per os na godzine przed testem, droga bezposredniego wprowadzenia strzykawka do zoladka. Myszy kontrolne otrzymywaly w tym samym czasie taka sama objetosc 0,57% wodnego roztworu metylocelulozy.Do rogówki myszy doprowadzono prad o natezeniu 5 mA w czasie 0,2 sekundy i mierzono uplyw czasu od chwili porazenia pradem elektrycznym od chwili reakcji miesnia prostujacego konczyny tylnej (drgawku^e wyciagniecie konczyny tylnej) co okresla sie jako okres utajenia wyciagniecia konczyny tylnej.Za ochronione (p) uznawano te zwierzeta, których miesnie tylnych konczyn nie wykazywaly drgawek.Zwiekszenie srednich okresów utajenia powyzej próby kontrolnej jest wskaznikiem aktywnosci przeciwdrgawko- wej preparatu. Uzyskane wyniki przedstawiono w tablicy.101 758 Tablica Dawka mg/kg Myszy w grupie 1 2 3 4 6 7 8 9 % myszy ochronionych Srednie utajenie (kontrola) Grupa 1 .1,8 2,0 1,5 1,8 1,2 1,2 1,2 1,8 1,8 1,8 0 1,61 Okres utajenia wyciagania tylnej konczyny 50 Grupa 2 . P P 1,8 1,8 1,2 1,2 P 1,2 1,2 2,2 1,51 sekundy 75 Grupa 3 P 2,8 3,3 2,1 3,2 P 1,8 2,8 P P 40 2,66 100 Grupa 4 1,2 4,8 P 2,2 P P 1,8 P P 1,5 50 2,30 150.Grupa 5 P P P P P P P P P P 100 — 200 Grupa 6 P P P P P P P P P P 100 — Wyniki przedstawione w tablicy 1 (% myszy ochronionych) wskazuja, ze N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego jest skuteczny w zapobieganiu drgawkowemu wyciagnieciu tylnej konczyny myszy po wstrzasie elektrycznym. « Kazda grupa zawierala 10 myszy. Do badania kazdej dawki uzywano innej grupy myszy, W tablicy p oznacza, ze myszy zostaly ochronione przed wstrzasem elektrycznym. ¦ Przyklad Wytwarzanie N-etyloamidu kwasu 3-bromocynamonowego Zawiesine 9,5 g wodorku litowo-glinowego w 100 ml suchego eteru przedmuchuje sie suchym azotem. Do zawiesiny, mieszanej i utrzymywanej w temperaturze 10°C, wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 24,5 g chlorku kwasu 3-bromocynamonowego w 200 ml suchego eteru. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 10-15°C przez 3-4 godziny.Nadmiar czynnika redukujacego rozklada sie ostroznie dodajac ml etanolu a nastepnie 50 ml nasyconego wodnego roztworu winianu sodowo-potasowego. Otrzymana substancje stala usuwa sie przez odsaczenie i przemywa eterem laczac go nastepnie z warstwa eterowa mieszaniny reakcyjnej. Faze wodna przemywa sie eterem. Roztwory eterowe laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 16,7 g alkoholu trans 3-bromo¬ cynamonowego w postaci oleju.Do roztworu 5,4 g alkoholu trans 3-bromocynamonowego i 22,5 g etyloaminy w 400 ml suchego eteru, mieszajac w temperaturze -20 do -25°C, dodaje sie malymi porqami w ciagu 1 godziny swiezo przygotowany nadtlenek niklu [wedlug Nakagawa i in., J.Org.Chem. 27, 1597 (1962)]. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez nastepne 4 godziny w temperaturze -20 do -25°C. Nadmiar nadtlenku niklu usuwa sie przez odsaczenie i przemywa metanolem. Metanol z przemycia dodaje sie do roztworu eterowego i otrzymany roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana oleista pozostalosc dokladnie przemywa sie pentanem a nastepnie rozpuszcza sie w 20 ml etanolu. Do roztworu etanolowego dodaje sie 75 ml pentanu otrzymujac produkt w wyniku wolno przebiegajacej krystalizacji. Produkt rekrystalizuje sie z roztworu 10 ml etanolu i 200 mi wody otrzymujac N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 88-89°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.