DE2535599A1 - Substituierte zimtsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende zubereitungen - Google Patents
Substituierte zimtsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende zubereitungenInfo
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-
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. GTAPF
DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
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Dr. Berg Dipl.-lng. Slapf und Partner, 8 München 86, P.O. Box 860245
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8 MÜNCHEN 80 Mauerkircherstraße 45
8. AUG. 1375
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED London, N.W. 1 / Großbritannien
"Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Zubereitungen"
Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Insbesondere
betrifft die Verbindung Zimtsäureamide, deren Synthese, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen ent
halten und ihre Verwendung in der Medizin. X/dr
(089) 988272
987043 983310
Telegramme: BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d
Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100
Hypo-Bank München 3892623 Postscheck München 65343-808
609809/1026
Es wurde gefunden, daß die Zimtsäureamide der allgemeinen
Formel I, die nachstehend näher erläutert wird, bei Säugetieren antikonvulsive Aktivität aufweisen, wie dies durch
ihre Wirkungen bei Mäusen gezeigt wird, wenn sie diesen Tieren in anerkannten pharmakologischen Tests verabreicht werden.
Diese Tests sind folgende:
1. Maximaler Elektroschock-Test (MES) bei der Maus, ein Verfahren,
das von Woodbury and Davenport, Arch int. Pharmacodyn. Ther. £2. P. 97 bis 107 (1952), beschrieben wurde.
2. Metrazol Anfall-Test [Metrazol Seizure Test (MET)] bei Mäusen, ein Verfahren wie es von Swinyard, Brown and Goodman,
J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 bis 330 (1952) beschrieben
worden ist.
In der allgemeinen Formel I
(' \) CH = CH C NHR (I)
ist der Rest X Chlor, Brom oder Jod, und der Rest R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die
trans-Konfiguration der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird bevorzugt; und die Verbindung, in welcher der Rest R
ein Äthylrest und der Rest X Brom ist, hat herausragende
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2 B 3 b B 9 9
antikonvulsive Aktivität nach den beiden vorstehend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungsmethoden. Andere Beispiele
von Verbindungen, welche innerhalb des Umfangs der allgemeinen Formel I fallen, schließen ein:
3-Brom-N-methylzimtsäureamid,
3-Brom-N-n-propylzimtsäureamid,
3-Brom-N-isopropylzimtsäureamid,
3-Chlor-N-methylzimtsäureamid,
3-Chlor-N-äthylzimtsäureamid,
3-Chlor-N-n-propylzimtsäureamid.
3-Brom-N-n-propylzimtsäureamid,
3-Brom-N-isopropylzimtsäureamid,
3-Chlor-N-methylzimtsäureamid,
3-Chlor-N-äthylzimtsäureamid,
3-Chlor-N-n-propylzimtsäureamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach irgendeinem beliebigen, für die Sythese von Zimtsäureamiden analoger
Struktur bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch Acylierung eines Amins der allgemeinen
Formel
RNH2
(in welcher der Rest R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist) mit der entsprechenden Säure
der allgemeinen Formel II
m-X-PhCH=CHCO2H (II)
(worin der Rest X die für die Formel I angegebene Bedeutung besitzt), oder eines reaktionsfähigen Derivates davon, wie
beispielsweise eines Thioesters oder eines Esters (z.B. ein Alkylester oder Thioester, wo der Alkylrest beispiels-
- 4 609809/1026
weise 1 bis k Kohlenstoffatome besitzt), eines Amides, eines
Säurehalogenides (z.B. eines Säurechlorides) oder eines Säureanhydrides, hergestellt werden. Es kann eine weite Vielzahl
von Reaktionsbedingungen je nach der Natur des Acylierungsmittels
angewandt werden, jedoch können im allgemeinen die Reaktionsteilnehmer miteinander am Rückfluß erhitzt werden,
vorzugsweise in einem inerten flüssigen Medium, wie beispielsweise Äther, Benzol, Toluol oder Cyclohexan.
Ein sehr bequemes Syntheseverfahren besteht darin, das Säurechlorid
mit dem geeigneten Amin umzusetzen. Es sollte bevorzugt ein Äquivalent des Halogenide mit zwei oder mehreren
Äquivalenten des Amins eingesetzt werden, jedoch kann der molare Überschuß des Amins durch eine andere Base, wie beispielsweise
Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, oder
Kalium- oder Natriumcarbonat, ersetzt werden. Es können eine weite Vielzahl von polaren oder nicht-polaren Flüssigkeitsmedien eingesetzt werden, einschließlich Wasser, Alkanole,
wie beispielsweise Methanol, Äthanol, etc., Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Cyclohexan, Tetrahydrofuran,
Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid. Ein weiter Bereich der Temperaturbedingungen kann angewandt werden,
beispielsweise von -10° C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
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2 b 3 b 5 9 9
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner direkt aus dem entsprechenden Alkohol oder Aldehyd der allgemeinen
Formel III und IV
C \) CH = CH»(
H = CH-CH2OH (' N) CH = CH'CHO
X X
(III) (IV)
in welchen der Rest X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel I besitzt, durch Reaktion mit dem geeigneten Amin RNH2 in Anwesenheit eines Nickelperoxids und eines
inerten flüssigen Mediums, wie beispielsweise Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, oder ein Erdölkohlenwasserstoff, bei einer
Temperatur unterhalb 10 C hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner auch durch Reaktion eines Amids der allgemeinen Formel V
R'NH-W
worin der Rest W eine Gruppe ist, die abgespaltet wird, beispielsweise
-CO»H (ein Formamid), -CO»Alkyl, wo der Alkylrest
1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt (ein Amid), -CONH2 (Harnstoff), -COO-Alkyl (Urethane mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkylgruppe), mit einer Säure der allgemeinen Formel II oder einem reaktiven Derivat davon, beispielsweise
dem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, z.B. dem Säurechlorid herge-
609809/1026
stellt werden. Wenn das Anhydrid verwendet wird, wird vorzugsweise
eine katalytische Menge Schwefelsäure eingeschlossen. Die Reaktionsteilnehmer werden bequemerweise zusammen
in einem flüssigen Medium erhitzt.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird Wasser, ein Wasserstoffhalogenid
oder molekulares Halogen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
IK CH CONHR ( VI)
A B
X
X
worin die Reste A und B die gleichen sind und jeder Halogen ist, oder einer der Reste von A und B Halogen ist oder eine
Hydroxygruppe bedeutet und der andere Rest Wasserstoff ist, und die Reste X und R die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung besitzen, eliminiert. Beispielsweise kann die Eliminierung von Wasser aus den α- oder β-Hydroxyverbindungen
der allgemeinen Formel VI durch Umsetzen mit einem dehydratisierenden Mittel, wie beispielsweise einer Base
(z.B. wässeriges Natriumhydroxid) oder konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, bewirkt werden. Die Monohalogen-Zwischenverbindungen
können mit einer Base (z.B. Kaliumhydroxid oder D;Lmethylanilin) behandelt werden oder
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lediglich zur Freisetzung des Wasserstoffhalogenids erhitzt
werden. Die Dihalogen-Zwischenverbindungen können, beispielsweise mit Zink und Äthanol, reduziert oder in die Dijodoverbindungen
durch Behandeln mit Kaliumiodid mit nachfolgender Freisetzung von molekularem Jod umgewandelt werden.
Die Zwischenverbindungssäuren der allgemeinen Formel II können durch klassische organische Synthesemethoden, wie beispielsweise
durch Perkin'sche Synthese, durch die Reformatsky-Reaktion und die Knoevenagel-Kondensation hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können für die Behandlung
oder Prophylaxe von Konvulsionen bei Säugetieren, wie bei der Maus, Hunden und Katzen, und besonders von Bedeutung,
beim Menschen, eingesetzt werden. Insbesondere können sie für die Behandlung von schweren und leichten epileptischen
Anfällen, psychomotorischer Epilepsie und fokalen Anfällen bei einer Dosierung von 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht
pro Tag eingesetzt werden. Die optimale Dose wird selbstverständlich mit der Natur der Verbindung, dem Zustand
des Patienten und dem Verabreichungswege variieren, jedoch liegt die bevorzugte Dosis im Bereich von 20 bis 60 mg/kg,
insbesondere im Bereich von 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verabreichung der gewünschten Tagesdosis erfolgt
bevorzugt in drei geteilten Dosen. Beispielsweise umfassen
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bequeme Verabreichungsformen Tabletten, von denen jede von 100 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I
enthält.
Für eine Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als reine Verbindung verabreicht
werden, jedoch werden sie bevorzugt mit einem annehmbaren Träger dafür als pharmazeutische Zubereitung dargeboten.
Der Träger muß selbstverständlich annehmbar in dem Sinne sein, daß er mit anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich
und nicht schädlich für den Empfänger der Zubereitung ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit
oder eine Mischung aus festen und flüssigen Substanzen sein, und er wird bevorzugterweise mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel I als Einheitsdosis-Zubereitung, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Kachet für die orale
Verabreichung, oder als Suppositorium für die rektale Verabreichung
formuliert. Andere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung
anwesend sein, und es kann die Zubereitung nach irgendeiner der wohlbekannten Techniken der Pharmazie formuliert
werden, die im wesentlichen auf einer Mischung der Komponenten beruhen. Einheitsdosis-Zubereitungen für orale,
rektale oder parenterale Verabreichung (siehe unten), enthalten bequemerweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I
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253B599
in einer Menge im Bereich von 100 bis 500 mg.
Für orale Verabreichung können feine Pulver oder ein Granulat der Verbindungen Verdünnungsmittel und Dispergiermittel
sowie grenzflächenaktive Mittel enthalten, und sie können in einem Schluck Wasser oder in einem Sirup dargeboten werden;
in Kapseln oder Kachets im trockenen Zustand oder in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Suspension, wenn ein Suspendiermittel
ebenfalls eingeschlossen ist; in Tabletten, vorzugsweise aus Granulat des aktiven Bestandteils mit einem
Verdünnungsmittel durch Verpressen mit Bindemitteln und Gleitmitteln hergestellt; oder in einer Suspension in Wasser
oder einem Sirup oder einem öl, oder in einer Wasser/Öl-Emulsion,
wenn Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Suspendierstoffe, Verdickungsmittel und Emulgiermittel ebenfalls
eingeschlossen sein können. Die Granulatkörnchen oder
die Tabletten können einen überzug tragen, und die Tabletten können eingekerbt sein.
Für parenterale Verabreichung (durch intramuskuläre oder
intraperitoneale Injektion) können die Verbindungen in einer
Einheitsdosis oder in Vielfach-Dosis-Behältern in wässerigen
oder nicht-wässerigen Injektionslösungen dargeboten werden, die Antioxidatien, Puffer, Bacteriostatica und in Lösung
gegangene Stoffe enthalten, welche die Verbindungen mit dem
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Blut isotonisch machen; oder in wässerigen oder nicht-wässerigen Suspensionen, falls Suspendiermittel und Verdickungsmittel
ebenso eingeschlossen sind; Injektionslösungen für unvorbereitete Anwendungen und Suspensionen können aus
sterilen Pulvern, Granulat oder Tabletten hergestellt werden, die Verdünnungsmittel, Dispergier- und grenzflächenaktive
Mittel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können.
Aus der vorstehenden Beschreibung ergibt sich, daß gemäß Erfindung hauptsächlich folgendes, jedoch nicht ausschließlich
nur dieses beansprucht werden soll: (a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia
^ CH = CH--C^ (Ia)
/——'
X
in welcher der Rest X Chlor, Brom oder Jod und der Rest R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
(b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, welche die trans-Konfiguration aufweist.
(c) 3-Brom-N-äthylzimtsäureamid.
(d) Die Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia nach irgendwelchen bekannten Verfahren, und insbesondere die
oben spezifisch beschriebenen Verfahren, welche die Reaktion einer Säure m-X-PhCH=CHCO2H oder eines reaktionsfähigen Deri
- 11 60 9809/1026
2535G99 '
vates davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R«NH»W einschließen, in welcher der Rest W eine abgehende
Gruppe ist und die Reste R und X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel Ia besitzen.
(e) Eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger dafür.
(f) Ein Verfahren zur Behandlung oder die Prophylaxe von
Konvulsionen eines Säugetiers, umfassend die Verabreichung einer antikonvulsiv wirksamen, nichttoxischen Menge einer
Verbindung der allgemeinen Formel I an das Säugetier.
Es wird angenommen, daß von der oben definierten allgemeinen Formel I alle Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindung,
in welcher X Chlor und R Wasserstoff ist, neu sind. Diese Verbindung wird in der Literatur (Chem. Abs., 1970,
72, 21696) als Zwischenprodukt in der Synthese von Derivaten davon beschrieben, jedoch wurde dieser Verbindung keine
pharmakologisehe Aktivität beigemessen.
Nicht zu den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen
gehören nicht-sterile Gemische, die lediglich Lösungen oder Suspensionen der bekannten Verbindung der
Formel (I) in Lösungsmittel und Flüssigkeiten sind, die aus der Literatur zur Verwendung bei der Synthese und/oder
- lla -
609809/1026 ..
Λ 2 b 3 b 5 9 9
- lie -
Isolierung dieser Verbindung nach den hierin beschriebenen Methoden bekannt sind. In der vorliegenden Erfindung
gehören jedoch solche Lösungen und Suspensionen der bekannten Verbindung, die mit dem vorgesehenen Trägermaterial
verträglich sind und zusätzlich mindestens eine andere, pharmazeutisch verträgliche Substanz enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, sollten jedoch keinesfalls als Beschränkung derselben
ausgelegt werden. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- 12 -
609809/1026
2 b 3 5 G 9 9
Beispiel 1 3-Brom-N-isopropylzimtsäureamid
Trans-m-Bromzimtsäure (11,4 g) wurde in trockenem Benzol
(75 ml) auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann eine Mischung von Thionylchlorid (12 g) in trockenem Benzol (50 ml) mit
einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Rückflußbedingungen aufrechterhalten wurden. Die Reaktionsmischung
wurde am Rückfluß weitere 2 Stunden nach beendeter Zugabe des Thionylchlorids erwärmt. Das Lösungsmittel und überschüssiges
Thionylchlorid wurden dann unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt trans-3-Bromzimtsäurechlorid
(ca. 12,3 g). Eine Lösung des 3-Bromzimtsäurechlorids in Toluol (150 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer
Lösung von Isopropylamin (10 g) in Äther (200 ml) zügegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde
lang gerührt und dann eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Amin wurden unter vermindertem
Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde mit Wasser trituriert, filtriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Man erhielt weißes, kristallines trans-3-Brom-N-isopropylzimtsäureamid;
Schmelzpunkt 85 bis 86° C. Die Elementaranalyse, sowie die kernmagnetische Resonanz und die
IR-Spectra bestätigten alle die Identität des Produktes.
- 13 6098 0 9/1026
Beispiel 2 3-Brom-N-äthylziintsäureamid
Eine Lösung von trans-3-Bromzimtsäure, phlorid (12,3 g)
in wasserfreiem Toluol (150 ml) wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von Äthylamin (10 g) in trockenem Äther
(100 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß eine Stunde lang erhitzt und das Lösungsmittel
und überschüssiges Amin dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert, filtriert
und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhielt trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid als weißes, kristallines
Material; Schmelzpunkt 89 bis 90° C. Die kernmagnetische
Resonanz und die IR-Spectra als auch die Elementaranalyse bestätigten die angenommene Struktur.
Beispiel 3 3-Brom-N-äthylzimtsäureamid
Trans-m-Bromzimtsäure (14,8 g), Äthanol (173 ml) und konzentrierte
Schwefelsäure (0,4 ml) wurden vereinigt und I5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Etwa I50 ml Äthanol wurden
abdestilliert und die verbleibende Lösung in Eis/Wasser (l40 ml) gegossen. Die kalte Mischung wurde mit 40 ?-igem
Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid (4 χ 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte
wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat ge-
- 14 6 09809/1026
? 5 3 5 Β 9 9
trocknet. Das Kaliumcarbonat wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift.
Man erhielt als teilweise verfestigtes öl trans-Äthyl-3-bromcinnamat.
(Das IR-Spektrum war mit dieser Verbindung im Einklang).
Trans-Äthyl-3-bromcinnamat (8,4 g), Äthylamin (6,7 g),
Methanol (18 ml) und ^-Molekularsiebe (1 g) wurden vereinigt und am Rückfluß eine halbe Stunde lang erhitzt. Die
Mischung wurde auf etwa 45° C abgekühlt und Natriummethylat (0,6 g) zugegeben. Die Mischung wurde dann am Rückfluß
1 1/2 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt. Sie wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (12 ml) angesäuert und
die Siebe durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurde Eiswasser zur Ausfällung von trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid,
Schmelzpunkt 89 bis 90° C, zugegeben.(Nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser).
3-Brom-N-methylzimtsäureamid
Eine Lösung von trans-3-Bromzimtsäurechlorid (5g) in
trockenem Benzol (100 ml) wurde unter Rühren zu einer ätherischen (200 ml) Lösung von Methylamin (3 g) zugegeben. Nach
beendigter Zugabe wurde ein langsamer Strom von Methylamingas durch die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine Stunde
lang hindurchgeleitet. Lösungsmittel und überschüssiges
- 15 609809/1026
Amin wurden unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Wasser trituriert, filtriert und aus Äthanol/
Wasser umkristallisiert. Man erhielt trans-3-Brom-N-methylzimtsäureamid;
Schmelzpunkt 147 bis 147,5° C. Kernmagnetische
Resonanz, IR und Elementaranalyse waren mit dieser Struktur verträglich.
Beispiel 5 3-Chlor-N-äthylzimtsäureamid
Trans-3-Chlorzimtsäurechlorid (4,4 g) in trockenem Benzol
(75 ml) wurde mit einem Überschuß von Äthylamin in trockenem Äther (75 ml) nach dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt.
Es wurde trans-3-Chlor-N-äthylzimtsäureamid mit einem
Schmelzpunkt von 87 bis 88 C erhalten. Die kernmagnetische Resonanz, IR und die Elementaranalyse waren mit dieser Struktur
verträglich.
Beispiel 6 3-Jod-N-äthylcinnamamid
Trans-m-Jodzimtsäurechlorid wurde aus trans-m-Jodzimtsäure
gemäß dem Standardverfahren des Beispiels 1 hergestellt. Das Säurechlorid (6,6 g) in trockenem Toluol (200 ml) wurde unter
Rühren zu einer Lösung von Äthylamin (3»0 g) in trockenem Äther (300 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die trockene
Mischung wurde am Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt und dann ge-
- 16 609809/1026
- 25 3 S b 9 CJ
A?
maß dem Verfahren von Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhielt
trans-m-Jod-N-äthylzimtsäureamid mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117° C, als weißes kristallines Material. Die kernmagnetische
Resonanz, IR und die Elementaranalyse waren mit
dieser Struktur verträglich.
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden die folgenden
trans-Verbindungen hergestellt (in allen Fällen bestätigten die kernmagnetische Resonanz, die IR-Spectra als auch die
Elementaranalyse diese Struktur) worin die Reste X und R
die Werte gemäß Formel I aufweisen.
trans-Verbindungen hergestellt (in allen Fällen bestätigten die kernmagnetische Resonanz, die IR-Spectra als auch die
Elementaranalyse diese Struktur) worin die Reste X und R
die Werte gemäß Formel I aufweisen.
Beispiel | X | R | Schmelzpunkt (° C) |
125 |
7 | Cl | CH3 | 124 bis | 79 |
8 | Cl | CH2CH2CH | 78 bis | 85 |
9 | Br | CH2CH2CH | 84 bis | 108 |
10 | Br | H | 107 bis | 82 |
11 -* | Cl | H | 81 bis |
* CA. 1970, J2, 21696
Beispiel 12
Aus den folgenden Bestandteilen wurde ein Suppositorium for-
Aus den folgenden Bestandteilen wurde ein Suppositorium for-
609809/1026
Af
muliert:
trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid 300 mg
Kakaobutter 2000 mg
Beis.piel 13
Eine weiche Gelatinkapsel wurde mit den folgenden Bestandteilen gefüllt:
trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid. 300 mg
Lactose 75 mg
Stärke, Korn 20 mg
Quarz 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Sirup-Suspension
hergestellt:
hergestellt:
trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid 300 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Glycerin 500 mg
Polysorbate 80 10 ml
Geschmacksmittel in ausreichender Menge
Konservierungsmittel 0,1 %
Rohrzuckersirup in ausreichender Menge
auf 5 ml
6 0 9809/10 26
-Vi- 2 b Li '■ '■:■ ·' 'J
Eine gepreßte Tablette wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid 300 mg
Kornstärke 50 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Quarz 1 mg
Beispiel 16
In dem oben angegebenen pharmakologischen MES-Test hatte trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid eine orale ED^0 an der Maus
und Ratte von 80 mg/kg bzw. 26 mg/kg.
-Beispiel 17
Die antikonvulsive Aktivität wurde an der Maus unter Verwendung des Maximalen Elektroschock-Tests (MES), durchgeführt
gemäß dem oben angegebenen Verfahren von Woodbury and Davenport, mit Cornealelektroden und einem Wahlquist Elektroschock
Stimulator Modell E (hergestellt durch Wahlquist Instrument Co., Salt Lake City, Utah), bestimmt.
Trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid wurde in 0,5 55-iger wässeriger
Methylcellulose durch Homogenisierung in einem Gewebehomo-
609809/1026
- 19 INSPECTS
- *sr- 2 5 3 b B 9
genisator suspendiert und zwar bis auf Teilchengrößen derart, daß mehr als 51 % kleiner als 5 Mikron und mehr als 87 %
kleiner als 20 Mikron waren, zu Konzentrationen von 5, 7,5, 10, 15 und 20 mg an Verbindung pro ml Methylcellulose-Lösung.
Die Mäuse, männlich, ICR Blue Spruce mit einem Durchschnittsgewicht
von 22 g, wurden in sechs Gruppen zu je 10 Mäusen aufgeteilt. Die trans-3~Brom-N-äthylcinnamamid-Suspensionen
wurden 1 Stunde vor dem oralen Test (p.o.) durch direkte Injektion in die Mägen der Mäuse verabreicht. Die Kontrollmaus
erhielt ein äquivalentes Volumen von wässeriger 0,57 Methylcellulose p.o. 1 Stunde vor dem Test.
Ein Strom von 50 mA wurde an die Kornea der Mäuse während
0,2 Sekunden angelegt und die zwischen der Anlegung des Elektroschocks und dem Hinterbeinstreckmuskel-Anfall (konvulsive
Streckung der Hinterbeine) gemessen und als Latenz der Hinterbeinextension angegeben. Die Tiere wurden als geschützt
(p) betrachtet, wenn die Hinterbein-Extensorkomponente der Konvulsion blockiert war. Ein Anstieg über den
Kontrollversuch hinaus in mittleren Latenzen ist ebenso ein Hinweis für eine antikonvulsive Aktivität. Die Ergebnisse
sind in der nachfolgenden Tabelle niedergelegt.
- 20 609809/1026
CD CX) O CD
CD ro CD
Latenz der Hinterbeinextension (Sekunden) | 1 Gruppe 2 | 75 | 100 | 150 | 200 | |
0 50 Kontroll versuch |
P | Gruppe 3 | Gruppe 4 | Gruppe 5 | Gruppe 6 | |
Dosis (mg/kg) |
Gruppe | P | P | 1,2 | P | P |
Mäuse in der Gruppe |
1,8 | 1,8 | 2,8 | 4,8 | P | P |
1 | 2,0 | 1,8 | 3,3 | P | P | P |
2 | 1,5 | 1,2 | 2,1 | 2,2 | P | P |
3 | 1,8 | 1,2 | 3,2 | P | P | P |
4 | 1,2 | P | P | P | P | P |
5 | 1,2 | 1,2 | 1,8 | 1,8 | P | P |
6 | 1,2 | 1,2 | 2,8 | P | P | P |
7 | 1,8 | 2,2 | P | P | P | P |
8 | 1,8 | 30 | P | 1,5 | P | P |
9 | 1,8 | 1,51 | 40 | 50 | 100 | 100 |
10 | 0 | 2,66 | 2,30 | — | — | |
% geschützt | 1,61 | |||||
Mittlere Latenz | ||||||
- ar-
Die obigen Testergebnisse (% geschützt) zeigen, daß trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid
wirksam in der Verhinderung einer konvulsiven Hinterbeinextension infolge eines Elektroschocks
bei der Maus ist.
Jede Gruppe umfaßte 10 Mäuse. Für jede Dosierung wurde eine verschiedene Gruppe eingesetzt, "p" gibt den Schutz gegenüber
Elektroschock an.
Gemäß den Verfahren der Beispiele 1 bzw. 4 unter Verwendung von 3-Jodzimtsäurechlorid wurden die folgenden trans-Verbindungen
hergestellt, in denen die Reste X und R die Werte der allgemeinen Formel I besitzen.
Beispiel X R Schmelzpunkt
18 J CH(CH3)2 109 bis 110
19 J H 134 bis 135
In jedem Falle bestätigt die IR- und UV-Spectra sowohl als auch die Elementaranalyse die Struktur. Die Schmelzpunkte
wurden nach Umkristallisation der Verbindungen aus Äthanol/ Wasser bestimmt.
6098 Π 9/1026
- ar- 2SJbΓ.ΠG
Die Untersuchung der Verbindung trans-3-Brom-N-äthylcinnamamid
(Beispiele 2 und 3) unter Anwendung der Techniken der differentiellen Abtastkalorimetrie und der Heißstufenmikroskopie
(für das Schmelzpunktverhalten) zeigten die Existenz zweier physikalisch verschiedener kristalliner Formen
(polymorphe Formen), die aus Gründen der Bequemlichkeit als Form I bzw. Form II bezeichnet wurden. Die Form II
schmilzt im Bereich von 86 bis 87 °C und konnte durch Mahlen in die Form I umgewandelt werden, die im Temperaturbereich
von 88 bis 90° C schmilzt.
- 23 ORlQiMAL INSPECTED
609809/10 26
Claims (1)
- 2b35599Patentansprüche1./Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel IH = CH C NHR (I)in welcher der Rest X Chlor, Brom oder Jod und der Rest R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel I der Rest X Chlor, Brom oder Jod und der Rest R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch ge-k e η η ζ e i c h η et, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel I der Rest X Brom oder Jod und der Rest R Wasserstoff ist.4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der allgemeinen Formel I 3-Brom-N-äthylzimtsäureamid ist.- 24 6 09809/10265. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I trans-Konfiguration besitzt.6. Zubereitung nach Anspruch I3 dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der allgemeinen Formel I trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid ist.7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Feststoff ist.8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Flüssigkeit ist.9. Sterile, injizierbare Zubereitung nach Anspruch 8.10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, geeignet für orale oder rektale Verabreichung.11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Einheitsdosis-Form.12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch g e -- 25 609809/1026-AT- 2 5 3 5 G 9 9kennzeichnet , daß sie eine oral einnehrabare Tablette ist.13. Einheitsdosis-Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge im Bereich von 100 bis 500 mg enthält.14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Suspension einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem oral einnehmbaren flüssigen Träger enthält.15· Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es das Mischen der Komponenten und, wo erforderlich, die Aufteilung der Masse in Einheitsdosen, umfaßt.16. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 2 und 3·17. 3-BroM-N-isopropylzimtsäureamid.18. 3~Brom-N-methylzimtsäureamid.- 26 603809/1026- 2b3b59919. 3-Chlor-N-äthylzimtsäureamid.20. 3-Jod-N-äthylzimtsäureamid.21. 3-Chlor-N-methylzimtsäureamid.22. 3-Chlor-N-n-propylzimtsäureamid.23. 3-Brom-N-n-propylzimtsäureamid. 21I. 3-Bromzimtsäureamid.25. 3-Jod-N-isopropylzimtsäureamid.26. 3-Jodzimtsäureamid.27. 3-Brom-N-äthylzimtsäureamid.28. Das trans-Isomere einer Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 27.29. Trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid.30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 29, dadurch gekenn-- 27 -6098Π9/1026-.ar-zeichnet, daß es die Reaktion eines AminsR-NH2 mit einer Säure der allgemeinen Formel IIm-X-Ph«CH=CH«CO2H (II)oder eines reaktiven Derivates davon, wobei die Reste R und X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, umfaßt.31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß das reaktive Derivat der Säure der allgemeinen Formel II aus einem Amid, einem Säurehalogenid, dem Säureanhydrid und einem Alkylester oder Alkylthioester ausgewählt ist, wobei in jedem Fall der Alkylrest1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt.32. Verfahren nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet , daß das Säurehalogenid das Säurechlorid ist.33· Verfahren nach Anspruch 30 zur Herstellung von trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid, dadurch gekennzeichnet , daß es die Reaktion von trans-Äthyl-3-bromcinnamat mit Äthylamin umfaßt.34. Verfahren nach Anspruch 30 zur Herstellung von trans-- 28 -609809/ 10263-Brom-N-äthylzimtsäureamid, dadurch gekennzeichnet , daß es die Reaktion von trans-3-Bromzimtsäurechlorid mit Äthylamin umfaßt.35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 29, dadurch gekennzeichnet , daß es die Reaktion eines Amins R-NHp mit einem Alkohol oder Aldehyd der allgemeinen Formel III bzw. IV'f W CH=CH* CH2OH (' \) CH=CH-CHOX (III) X (IV)in welchen die Reste R und X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, in Gegenwart von Nickelperoxid und einem inerten flüssigen Medium bei einer Temperatur von unterhalb 10 C, umfaßt.36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 29» dadurch gekennzeichnet , daß es die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VR-NH-Wmit einer Säure der allgemeinen Formel IIm-X-Ph-CH=CH*CO2H- 29 609809/ 10262 b 3 b 5 9 9oder einem reaktiven Derivat davon, worin die Reste R und X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und der Rest W eine abgehende Gruppe ist, umfaßt.37· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet , daß die abgehende Gruppe W aus -COH, -CONH2, -COAlkyl und -COOAlkyl ausgewählt ist, wobei in jedem Falle der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt.38. Verfahren nach einem der Ansprüche 36 und 37, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Derivat der Säure der allgemeinen Formel II aus dem Säureanhydrid und einem Säurehalogenid ausgewählt ist.39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß das Säurehalogenid das Säurechlorid ist.40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 29, dadurch gekennzeichnet , daß es die Eliminierung der Elemente des Wassers, eines Wasserstoffhalogenxds oder von molekularem Halogen, je nach der Substitution, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI- 30 -609809/1026- 3*-- 253B599(VI)in welcher die Reste A und B gleich sind und jeder Halogen bedeutet oder worin einer der Reste A und B Halogen oder Hydroxy und der andere Wasserstoff ist, und die Reste R und X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, umfaßt.41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß einer der Reste A und B Hydroxy und der andere Wasserstoff ist und die Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem dehydratisierenden Mittel umgesetzt wird.42. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß einer der Reste A und B Halogen und der andere Wasserstoff ist und die Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Base behandelt oder erhitzt wird.43. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß die Reste A und B gleich sind und jeder Halogen ist und die Verbindung der allgemeinen For-- 31 -6 0 9 8 0 9/10267 5 3 5 B 9 9mel VI mit einem geeigneten reduzierenden Mittel behandelt wird, oder, falls die Reste A und B kein Jod bedeuten, die Verbindung der allgemeinen Formel VI durch Behandlung mit Kaliumiodid in die entsprechende Dijodverbindung umgewandelt wird, mit nachfolgender Freisetzung von molekularem Jod zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.44. Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem der Verfahren der Ansprüche 30 bis 43 hergestellt worden ist.45. Trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid, dadurch gekennzeichnet , daß es nach einem Verfahren von einem der Ansprüche 33 und 34 hergestellt worden ist.■6ee -euer gjiaxe^ydh "Konvulsionen eines Säugetiers, dadurch g e^"ic ennzei. ohne t , daß es die Verabreichung^einer antikonvulsiv wirksamen, nicht-toxischen Menge/einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 undjt6ois 29 an das Säugetier umfaßt.47. Verfahnen nach Anspruch 46, dadurch g e k e jynz eichnet , daß die Konvulsionen von einem großen epileptischen Anfall, einem geringfügigen epileptischen- 32 609809/1026- if-2 b 3 B G 9 9A -fferttepilepsien herrühren.48. Verfahren nach einem der Ansprüche/^ö und 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung auf dem oralen Wege verabreicht wird.49. Verfahren nach einem der/Ansprüche 46 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung trans-3-Brom-N-ätbylzimtsäureamid ist.50. Verfahren nacX einem der Ansprüche 46 bis 49, dadurch g/6 kennzeichnet , daß die Verbindung in eine/" Dosis von 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Säugetiere« pro Tag verabreicht wird.51. yerfahren nach einem der Ansprüche 46 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß das Säuge-t.$. Verfahren im wesentlichen wie vorstehend beschrieben unter besonderer Bezugnahme auf die Beispiele 1 bis 10 und 18 und 19 zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 16 bis 29.609805/10262B35599φ
.^•Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis Ik3 im wesentlichen wie vorstehend beschrieben unter besonderer Bezugnahme auf die Beispiele 12 bis 15 und 17.5"H. Verbindung der allgemeinen Formel'/ M CH=CH-COHaIin welcher X Chlor, Brom oder Jod, jedoch bevorzugt Brom ist und Hai Halogen, bevorzugt Chlor, bedeutet.55. Verbindung der allgemeinen Formel(' ^S hh=CH· COO-Alkylin welcher X Chlor, Brom ,oder Jod, jedoch bevorzugt Brom ist und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bevorzugt Äthyl, bedeutet.. Das trans-Isomere einer Verbindung gemäß einem der An-sprüche φ* und609809/1026
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Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4190674A (en) * | 1976-02-03 | 1980-02-26 | Burroughs Wellcome Co. | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide |
US4107320A (en) * | 1976-08-06 | 1978-08-15 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
US4183858A (en) * | 1977-07-01 | 1980-01-15 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Vinyl tryptophanes |
US4179524A (en) * | 1978-06-16 | 1979-12-18 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amide |
DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
KR100492809B1 (ko) * | 2001-11-23 | 2005-06-03 | 한국화학연구원 | 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
PL209602B1 (pl) | 2005-10-20 | 2011-09-30 | Inst Chemii Bioorg Pan | Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1131727A (en) | 1966-05-10 | 1968-10-23 | Smith Kline French Lab | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions |
GB1128142A (en) | 1966-06-30 | 1968-09-25 | James Lincoln Bezemek | Wear indicating arrangement for vehicle power transfer devices |
US3444197A (en) | 1966-09-27 | 1969-05-13 | Upjohn Co | 3,4-dihalocinnamamides |
US3538156A (en) | 1967-07-24 | 1970-11-03 | Herbert Schwartz | Cinnamamides |
CH533114A (de) * | 1967-12-01 | 1973-03-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
US3488749A (en) * | 1968-01-29 | 1970-01-06 | Smithkline Corp | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions and methods |
CH510020A (de) | 1968-11-05 | 1971-07-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
FR2040181A1 (de) * | 1969-04-02 | 1971-01-22 | Lipha | |
CA1174865A (en) | 1971-04-16 | 1984-09-25 | Ferenc M. Pallos | Thiolcarbamate herbicides containing nitrogen containing antidote |
-
1974
- 1974-08-09 GB GB35279/74A patent/GB1519762A/en not_active Expired
-
1975
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-
1976
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- 1976-11-06 ES ES453101A patent/ES453101A1/es not_active Expired
-
1977
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1979
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- 1979-12-10 CH CH1093879A patent/CH636339A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-22 IT IT8047984A patent/IT8047984A0/it unknown
-
1981
- 1981-05-14 HK HK208/81A patent/HK20881A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
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Chem.Abs., 1970, Vol. 72, Ref. 21696h * |
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