DE2656088A1 - Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung

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Description

IAiBLBE SEIIMn CO., LTD. Osaka, Japan
Neues Benzylalkoho!derivat und Verfahren zu seiner Herstellung
Prioritäten: Japan, 11. Dezember 1975, Nr. 148145/75 Japan, 12. Februar 1976, Nr. 14668/76
Die Erfindung betrifft ein neues Benzylalkoholderivat und Verfahren zu dessen Herstellung. Insbesondere betrifft sie einen racemischen oder optisch aktiven a-(3i4-Diniethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-alkoxybenzy!alkohol der Formel:
RO OH
3
OCH,
(D
worin R niederes Alkyl bedeutet, sowie ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
Die Herstellung von oc-(3,4-,5-Trimethoxyphenäthylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol und a-(3,4--Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol durch Hydrieren des
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ν·
entsprechenden 3»4—Dibenzyloxybenzylalkohols oder 3>4-Dibenzyloxyacetophenons in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff ist "bekannt (US-Pat ent schrift 3 869 W- und DT-Offenlegungsschrift 2 420 427)· Diese Verbindungen zeigen eine selektive Aktivierung adrenerger ß.-Rezeptoren und sind als cardiotone Mittel ohne wesentlichen Einfluß auf den Blutdruck verwendbar.
Nun wurde gefunden, daß das Benzylalkoholderivat (I) eine deutliche Blutzuckersenkung "bewirken kann und deshalb, als Antidiabetikum verwendbar ist. Die blut zucker senk ende Wirkung des Benzylalkholderivats (I) ist etwa 3- bis 100-mal stärker als die von Phenformin (chemische Bezeichnung: 1-Phenäthylbiguanid). Wird beispielsweise dl-ot-(3,4--Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol (Dosis: 2 mg/kg Körpergewicht) oder sein 1-Isomeres (Dosis: 1 mg/kg KG) Mäusen vor der subkutanen Injektion von einem Gramm pro Kilogramm KG Glucose oral verabreicht, so senkt das 2-Methoxybenzylalkoholderivat der vorliegenden Erfindung den Blutzuckerspiegel um etwa 26 bis 31 %· Andererseits werden unter den gleichen Versuchs bedingungen wie oben 100 mg/kg KG Phenformin benötigt, um eine etwa 30 %ige Blut zucker Senkung zu erreichen. Außerdem ist die Toxizität des Benzylalkoholderivats (I) gering. Beispielsweise liegt die 50 %ige lethale Dosis (LD,-q) von dl-a-(3»4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol, geschätzt durch orale Verabreichung an Mäuse, bei etwa 580 mg/kg KG.
Das Benzylalkoholderivat (I) der vorliegenden Erfindung kann pharmazeutisch entweder in Form einer racemischen Modifikation oder in optisch aktiver Form verwendet werden. Das Benzylalkoholderivat (I) kann pharmazeutisch auch in Form der freien Base oder eines Salzes davon verwendet werden. Die Base und ihr
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Salz sind leicht durch übliche Verfahren ineinander überführbar. Beispiele pharmazeutisch brauchbarer Säureadditionssalze sind unter anderem Additionssalze anorganischer Säuren, wie Hydrochlorid, Phosphat, Nitrat und Sulfat, sowie organische Säuren, wie Acetat, Lactat, Citrat, Tartrat, IPumarat, Maleat, Aspartat, Methansulfonat, Benzoat und das Glycinsalz. Das Benzylalkoholderivat (I) kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden, außerdem kann es in Verbindung oder Mischung mit einem pharmazeutischen Streckmittel verwendet werden, das zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutische Zubereitung kann in fester Dosierungsform, wie Pulver, Tabletten und Kapseln, oder flüssiger Dosierungsform, wie eine Lösung, Emulsion oder Suspension, sein. Eine geeignete Tagesdosis bei oraler Verabreichung des Derivats (I) kann etwa 5 Mikrogramm bis 10 mg, insbesondere 20 Mikrogramm bis 2 mg pro kg Körpergewicht des erwachsenen Patienten, betragen.^
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Benzylalkoho!derivat (I) in den folgenden Schritten hergestellt:
1) Kondensation von 3S4-Dimethoxyphenäthylamin mit einem Phenylglyoxalderivat der Formel:
COCHO
(II)
worin R die bereits angegebene Bedeutung besitzt, oder einem Hydrat davon unter Bildung eines a-(3,4-Dimethoxyphenäthylimino)-acetophenonderivates der Formel:
(HI)
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- if -
mit R wie oben angegeben, oder
2) Kondensation von 3i4—Dimethoxyphenäthylamin mit einem a-(Halogenomethyl)-acetoplaenonderivat der Formel:
J«?
(IV)
mit X = Halogen und R wie oben angegeben, unter Bildung eines ot-( 314·-Dimethoxyphenäthylamino)-acetophenonderivates der Formel:
" RO
H-CH2CH2
OCH3
(V)
mit R wie oben angegeben, und dann
3) Reduktion des Aeetophenonderivates (III) oder (V).
Das Benzylalkoholderivat (I) kann auch durch Kondensation von 3,4-Dimethoxyphenäthylamin mit einem (x-(Halogenomethyl)-benzylalkoholderivat der Formel:
(VI)
mit R und X wie oben angegeben, oder mit einem 2-Phenyloxiranderivat der Formel:
RQ
. -^w^ ■■■
(VII)
mit R wie oben angegeben, hergestellt werden. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung des Derivates (I) besteht in der Kondensation von N-(3,4—Dimethoxyphenäthyl)-glycin mit einem Phenylaldehydderivat der Formel:
RQ
HO
(VIII)
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mit R wie oben angegeben.
Jede der Ausgangsverbindungen (II), (IT), (VI) und (VII) ist leicht erhältlich. Die Verbindung (II) erhält man beispielsweise durch Oxidation eines 2-niederes-Alkoxy-acetophenons mit Selendioxid nach an sich bekannten Verfahren (siehe z. B. Chemical Abstracts, 66, 46399c (1967); ibid. 72, 89963Y (197O)). Die Ausgangsverbindung (IV) kann durch tropfenweise Zugabe von Sulfurylhalogenid (z. B. Sulfurylchlorid) zu einer Methylenchloridlösung eines 2-niederen-Alkoxy-acetophenons bei O bis 30 0C unter Rühren hergestellt werden. Behandlung der Verbindung (IV) mit ITatriumborhydrid bei 5 bis 30 C in einem Lösungsmittel (z. B. Dioxan) ergibt die Verbindung (VI). 3?erner kann das Oxiranderivat (VII) aus der Verbindung (VI) hergestellt werden, indem man diese mit einem Alkalihydroxid (z. B. !Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel (z. B. Dioxan) behandelt.
Die Kondensation von 3? 4—Dimethoxyphenäthylamin mit dem Phenylglyoxalderivat (II) oder einem Hydrat davon kann durch übliche Verfahren geschehen. Man stellt die Verbindung (III) beispielsweise durch Mischen der genannten Ausgangsverbindungen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators in einem Lösungsmittel her. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 50 0C durch. Bevorzugte Beispiele des Reaktionslösungsmittels sind unter anderem Dimethylsulfoxid (DMSO) und niedere Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol). Als Katalysator ist p-Toluolsulfonsäure geeignet. Das so erhaltene oc-(3,4~Dimethoxyphenäthylimino)-acetophenonderivat (III) kann für die folgende Reaktion eingesetzt werden, ohne es aus der Reaktionslösung zu isolieren.
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ΑΛ*
Die Kondensation von 3,4—Dimethoxyphenäthylamin mit dem a-(Halogenomethyl)-acetophenonderivat (IV) wird dagegen durch Mischen der beiden Substanzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von O bis 50 0C, mit oder ohne Lösungsmittel, durchgeführt. Bevorzugte Beispiele des Reaktionslösungsmittels sind unter anderem Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und ein niederes Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol). Alkalihydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalicarbonate (z. B. Natriumcarbonat) sowie organische, tertiäre Amine (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin) sind als Säureakzeptor geeignet.
Das Benzylalkoholderivat (I) wird hergestellt, indem man das erhaltene Produkt (III) oder (V) mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel behandelt. Geeignete Beispiele für solche Reduktionsmittel sind unter anderem Alkaliborhydrid (z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid), •Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und Aluminiumhydrid. Niedere Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol), wäßrige Alkanole, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen sind als Reaktionslösungsmittel geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +30 °C durchgeführt. Auch die katalytische Hydrierung der Verbindung (III) oder (V) in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Platindioxid ergibt das Benzylalkoholderivat (I).'
Die Kondensationsreaktion von 3i z'~Dimethoxyphenäthylamin mit dem a-(Halogenomethyl)-benzylalkoholderivat (VI) oder dem 2-Phenyloxiranderivat (VII) wird leicht durch Erhitzen eines Gemisches dieser Verbindungen durchgeführt. Vorzugsweise
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_r_
geschieht dies bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 150 0C. Wird das a-(Halogenomethyl)-benzylalkoholderivat (VI) als Ausgangsverbindung eingesetzt, dann kann die Reaktion entweder
werden, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt / Geeignete Beispiele für diesen Säureakzeptor sind unter anderem Alkalihydroxide (ζ. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalicarbonate (ζ. Β. Natriumcarbonat) und organische, tertiäre Amine (ζ. Β. Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin).
Die Kondensation von N-(3) zl~Dimethoxyphenäthyl)-glycin mit dem Phenylaldehydderivat (VIII) wird in Gegenwart eines alkalischen Reagens in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für das alkalische Reagens sind unter anderem Pyridin, Triäthylamin und Triton-B. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 150 0C durch, Pyridin und Xylol können als Reaktionslösungsmittel geeignet sein.
Das so erhaltene Benzylalkoholderivat (I) liegt immer in Form einer racemischen Modifikation vor und kann, falls gewünscht, in die optisch aktiven Enantiomeren getrennt werden. Die Auftrennung des Benzylalkoholderivates (I) in seine beiden optisch aktiven Enantiomeren kann durch Reaktion des Racemates mit einem Trennungsmittel in Form eines Lösungsmittels unter Bildung seiner diastereomeren Öalze und Trennung dieser Diastereomeren in die einzelnen Bestandteile durch selektive Kristallisation geschehen. Durch diese selektive Kristallisation isoliert man das am wenigsten lösliche Diastereomere in kristalliner Form aus dem Reaktionsgemisch, während das löslichere Diastereomere im Reaktionsgemisch verbleibt. Die selektive Kristallisation, wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +20 0C durchgeführt. Derivate der optisch aktiven Weinsäure (z. B. optisch aktive Enantiomere von Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure und Monobenzoylweinsäure), d-Camphersulfonsäure,
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d-a-BTOmcamphersulfonsäure, L-(-)-Äpfelsäure, ■ 1-Mandelsäure, Chinasäure, sowie optisch aktive Aminosäuren oder ihre Derivate (z. B. optisch aktive Enantiomere von N-Acetylphenylalanin, Glutaminsäure und N-Carboxybenzyloxyglutaminsäure) können als Trennungsmittel verwendet werden. Das in dieser Trennungsprozedur eingesetzte Lösungsmittel sollte so gewählt werden, daß die Löslichkeiten der beiden Diastereomeren darin genügend voneinander verschieden sind. Hierfür ist die Verwendung von Wasser, niederen Alkanolen (z. B. Methanol, Äthanol), Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid oder eines Gemisches dieser Lösungsmittel geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung;der darin verwendet Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen.
Beispiel 1
(Ό 3 g 2-Methoxyacetophenon wurden in 15 ml Dioxan gelöst, hierzu wurde eine Lösung von 3i3 g Selendioxid in 1,5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurden unlösliche Materialien durch Filtration abgetrennt und das Filtrat konzentriert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in Essigester gelöst. Diese Lösung wurde nacheinander mit Wasser, wäßriger Matriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen, dann getrocknet und durch Eindampfen von Lösungsmittel befreit. Man erhielt 3»1 g 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat als öliges Rohprodukt.
(2) 3>6 g 3jA-Dimethoxyphenäthylamin wurden zu 10 ml einer Lösung von 3>1 g 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat (öliges Rohprodukt) in DMSO gegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, wobei man eine Lösung erhielt, die a-(3,4—Dimethoxyphenäthylimino)-2-methoxyacetophenon enthielt.
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(3) ΊΟ ml Methanol wurden der nach. Absatz (2) erhaltenen Lösung von a-(3,4-Dimethoxyphenäthylimino)-2-methoxyacetophenon zugesetzt. Nach Eiskühlung wurden 1,5 g ISatriumborhydrid der Lösung allmählich zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur sowie 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das wäßrige Gemisch mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit Salzsäure behandelt und das Gemisch wurde aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g a-(35 4--DiIiIethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorid vom F. = 142-143 °C
Analyse auf C^H^C^N-HCl:
berechnet: C = 62,03; H = 7,12; N ="3,81; Cl = 9,64 gefunden: C = 62,19; H = 7,11; Ii = 3,87; Cl = 9,84
freie Base:
F. =92 0C (umkristallisiert aus Essigester)
HMR-Sp ek trum:
^ : 2'5 - 5'2 <8H)> 5>81 (5H> S)> 5,86 (6H, S),
3' 5,12 (1H, Multiplett), 6,7 - 7,6 (TH aromatisch)
Massenspektrum:
m/e: 332 (M+ 1)+, 331 (M+), 313, W, 180, 165, 162
Beispiel 2
(1) 4,55 g 2-Methoxy-oc-chloracetophenon wurden in 70 ml Dioxan gelöst und man gab 30 ml Wasser zu. Der Lösung wurden bei 10 bis 20 C allmählich 1,5 g Hatriumborhydrid zugegeben. Dann
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wurde das Gemisch 3 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das wäßrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde dann getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhielt 3,7 g a-Chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol als öliges Rohprodukt.
(2) Ein Gemisch von 3,7 g a-Chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol (öliges Rohprodukt) und 10,9 g 3»4—Dimethoxyphenäthylamin wurde 2 Stunden auf 130 bis 140 0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch Chloroform zugesetzt und dieses Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dem erhaltenen Rückstand wurden 30 ml · Äthanol zugesetzt. Dann gab man zum Äthanolgemisch salζsäurehaltigen Diäthyläther und sammelte die kristallinen Niederschläge durch Filtration. Man erhielt «3,0 g oc-(3,4-Dimethoxypehnäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorid als Kristalle von E. = 142-143 0C.
Beispiel 3
(1) 1*7 g ^-Methoxy-a-chloracetophenon wurden in 30 ml Dioxan gelöst und 12 ml Wasser zugegeben. 600 mg Natriumborhydrid wurden der Lösung bei 10 bis 20 0C allmählich zugegeben. Dann wurde das Gemisch wie in Beispiel 2 (1) beschrieben, weiterbehandelt. Man erhielt 1,4 g a-Chlormethyl-r-2-methoxybenzylalkohol als öliges Rohprodukt. .
(2) 1,4 a-Chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol (öliges Rohprodukt) wurden in 12 ml Dioxan gelöst, worauf man eine Lösung von 840 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser zugab. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Eiswasser eingegossen und das wäßrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels
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eingedampft. Man erhielt 0,5 g 2-(2-Methoxyphenyl)-oxiran als Rohprodukt.
(3) Ein Gemisch von 0,5 g 2-(2-Methoxyphenyl)-oxiran (Rohprodukt) und 600 mg 3»4—Dimethoxyphenäthylamin wurde 2 Stunden auf 130 "bis 140 0C erhitzt. Fach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch Chloroform zugesetzt und das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dem erhaltenen Rückstand wurden 2 ml Äthanol zugesetzt. Dann wurde zum Äthanolgemisch Salzsäurehaltiger Diäthyläther gegeben und die kristallinen Niederschläge durch Filtration gesammelt. Man erhielt 290 mg a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorid als Kristalle vom Έ.. = 142-143 0C.
Beispiel 4
(1) Eine Lösung von 3i5 g 2-Methoxy-oc-chloracetophenon in
10 ml Methylenchlorid wurde 10,5 g 3»4~Dimethoxyphenäthylamin bei Zimmertemperatur zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, wobei man eine Lösung erhielt, welche <x-(3»4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-methoxyacetophenon enthielt.
(2) 10 ml Äthanol wurden der nach Absatz (1) erhaltenen Lösung von a-(3i4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-methoxyacetophenon zugegeben. Unter Eiskühlung wurde hierzu eine Lösung von 0,9 g Natriumhydroxid in 1 ml Wasser zugegeben. Dann setzte man der Lösung allmählich 1,0 g Natriumborhydrid zu und rührte das Gemisch 30 Minuten bei dieser Temperatur sowie 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, der so erhaltene Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, der so erhaltene ölige Rückstand
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in 30 ml Äthanol gelöst. Dann wurde zum Ithanolgemisch salzsäurehaltiger Diäthyläther gegeben und die kristallinen Niederschläge durch Filtration gesammelt. Man erhielt 3>35 g oc-( 3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxyt>enzylalkohol-Hydrochlorid vom F. = 142-143 0C.
Beispiel 5
90 g a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol (freie Base) wurden in 500 ml Essigester gelöst, dann wurden 57 g L-Acetylphenylalanin "bei etwa 50 0C gelöst. Die Lösung wurde zwei Tage "bei Zimmertemperatur stehengelassen. Kristalline Niederschläge wurden dann durch Filtration gesammelt und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 56 g l-a-(3>4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-L-acetylphenylalaninsalz vom F. = 123-125 0C Ca]2^ o° (c = 1, Methanol).
56 g des erhaltenen Salzes wurden in Chloroform gelöst Und die Lösung wurde nacheinander mit 10 %iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Essigester umkristallisiert, wobei man 25 g l-a-(3)4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol (freie Base) vom F. = 103-104 0C erhielt Ca]?5 -44,8° (c = 1, Methanol); Hydrochlorid: F. = 144-145 0C Ca]g5° -58,0° (c = 1, Methanol).
Beispiel 6
(1) 2 g 2-Äthoxyacetophenon wurden in 20 ml Dioxan gelöst und eine Lösung von 2 g Selendioxid in 1 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt; dann wurden nach der Reaktion unlösliche Materialien durch Filtration entfernt, und das Filtrat konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde
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in Essigester gelöst, die Essigesterlösung nacheinander mit WasserT wäßrigerNatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, man erhielt 2,1 g 2-Äthoxyphenylglyoxal als öliges Rohprodukt.
(2) 2,1 g 2-Äthoxyphenylglyoxal (öliges Rohprodukt) wurden in 20 ml Äthanol gelöst und 1,85 g 3*4--Dimethoxyphenäthylamin wurden zugegeben. Die Lösung vrurde 30 Hinuten bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man eine Lösung zugab, welche a-(3,4—Dimethoxyphenäthylimino)-2-methoxyacetophenon enthielt. Dieser Lösung wurden dann 0,6 g Natriumborhydrid allmählich unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit Salzsäure behandelt und aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt 3t1 g a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-äthoxybenzylalkohol-Hydrochlorid vom F. = 169-170 0C.
Analyse auf C20H27O4IT-HCl:
berechnet: C = 62,90; H = 7,39; N = 3,67; Cl = 9,28 gefunden: C = 62,77; H = 7,38; Ή = 3,94; Cl = 9,51
Beispiel 7
2 g 2-n-Butoxyacetophenon und 1,7 g Selendioxid wurden in gleicher Weise, wie in Beispiel 6 (1) beschrieben, behandelt. Die so erhaltenen 2 g 2-n-Butoxypheny!glyoxal wurden in 6 ml
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DMSO gelöst und 1,8 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin wurden zugegeben. Die Lösung wurde JO Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 12 ml Äthanol zugesetzt. Nach Eiskühlung wurden der Lösung allmählich 0,55 g Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann' zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit Salzsäure behandelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,6 g , α-( 3, 4- Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-n-butoxybenzylalkohol-Hydrochlorid vom P. = 128-129 0C
Analyse auf
berechnet: C = 64,45; H = 7,87; F= 3,42; Cl = 8,65 gefunden: C = 64,38; H = 7,82j F = 3,47; Cl = 8,40
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin E niederes Alkyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein optisch aktives 1-Enantiomeres ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E Methyl ist.
    4. l-oc-( 3»4~Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
    5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    (D
    worin E niederes Alkyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß:
    /NSPECTED
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    3,4-Dimethoxyphenätliylaniin mit einem Phenylglyoxalderivat der Formel: ......
    Ra
    COCHO
    (H)
    mit R wie oben angegeben, oder einem Hydrat davon und Bildung eines a-(3,4—Vinethoxyphenäthyliciino)-acetophenonderivates der Formel:
    RO O
    OCH,
    OCH,
    (III)
    mit E wie oben angegeben, kondensiert wird, oder (2) 3 ϊ 4-Dimethoxyphenäthylamin mit einem a-(Halogenomethyl)· acetophenonderivat der Formel:
    (IV)
    mit X = Halogen und E wie oben angegeben, unter Bildung eines a-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-acetophenonderivates der Formel:
    NH-CH3CH2
    OCH3 OCH,
    (V)
    mit E wie oben angegeben, kondensiert wird, und dann
    (3) das Acetophenonderivat (III) oder (V) reduziert wird, und, falls erforderlich,
    (4) das' erhaltene Produkt in die optisch aktiven Enantiomeren getrennt und/oder in ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon überführt wird.
    INSPECTED
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    6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion von 3,4-Dimethoxyphenäthylamin mit dem Derivat (II) oder einem Hydrat davon bei 0 bis 50 0C in einem Lösungsmittel, die Kondensationsreaktion von 3 »4-Dimethoxyphenäthylamin mit dem Derivat (IV) bei O bis 50 0C und die folgende Reduktionsreaktion durch Behandlung des Derivates (III) oder (V) mit einem Alkaliborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Aluminiumhydrid bei -10 bis +30 0C in einem Lösungsmittel oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Platindioxid durchgeführt wird.
    7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    RO OH
    OCH.
    mit E = niederes Alkyl, oder eines pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man 3)4--Dimethoxyphenäthylamin mit einem oc-(Halogenomethyl)-benzylalkoholderivat der Formel:
    mit X = Halogen und E wie oben angegeben, oder mit einem 2-Phenyloxirahderivat der Formel:
    RQ
    .CH- -CH.
    mit E wie oben angegeben, kondensiert und, falls erforderlich, das erhaltene Produkt weiter in die optisch aktiven Enantiomeren trennt und/oder es in ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon überführt.
    709825/1039
    8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion bei 50 bis 150 0C durchgeführt wird.
    9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    RO OH
    NH-CH2CH2
    mit E = niederes Alkyl, oder eines pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-glycin mit einem Phenylaldehydderivat der Formel:
    mit E wie oben angegeben, kondensiert und-, falls erforderlich, das erhaltene Produkt weiter in seine optisch aktiven Enantiomeren zerlegt und/oder es in ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz überführt.
    0. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion bei 50 bis 150 0C in Gegenwart eines alka lischen Eeagens in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    11. Pharmazeutische Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 besteht.
    12. Mischung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß E Methyl ist und daß die therapeutische Dosis die zum Bewirken einer BlutzuckerSenkung durch Verabreichung an einen Warmblüter benötigte Menge ist.
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    I.3.. Mischung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Dosis 5 Mikrogramm "bis 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (KG) pro Tag ist.
    Mischung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Dosis 20 Mikrogramm bis 2 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (KG) pro Tag ist.
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