DE2446010C2

DE2446010C2 - 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivate und sie enthaltende therapeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2446010C2
Application number: DE2446010A
Authority: DE
Inventors: Jay Donald Nanuet N.Y. Albright; Stephen Joseph Suffern N.Y. Riggi; Robert Gordon South Nyack N.Y. Shepherd
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1973-10-01
Filing date: 1974-09-26
Publication date: 1985-05-15
Also published as: US3924001A; GT197851174A; IL45643A0; JPS5747901B2; DK141844B; DK141844C; SE410595B; IL45643A; BE820542A; GB1488674A; ATA788574A; FR2246267A1; IE40527B1; NL179725B; NL179725C; NL7412956A; IE40527L; AR211687A1; SU590311A1; US3868416A

Description

und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. 4-(n-HexadeyIamino)benzoesäure.

3. Therapeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei

R' für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel C_nH_2n,., steht und η die Zahl 4 bis 19 bedeutet, und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie einen üblichen pharmazeutischen Träger.

Die Erfindung betrifft 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und 4-(Monoalkylamlno)ben7oesäurccslcr der Formel I

R¹ —Ν—Η

CO₂R² I

worin R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel C_nH_2n,, steht, in der /; die Zahl 8 bis 19 bedeutet

und R² für Wasserstoff, Niederalkyl. Benzyl, Diniederalkylamlnoäthyl, Niederalkoxyüthyl, 1 -Methyl-4-piperldyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-PyrldyImethyl steht, wobei die Niederalkylgruppe jeweils bis zu 6 Kohlenstorratome enthält, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen. Als Niederalkylgruppen kommen |

erfindungsgemaß beispielsweise Methyl- Isopropyl, n-Propyl, Äthyl, s-Butyl, t-Amyl oder n-Hexvl in Frage. |

Aus obiger Formel sind nur diejenigen Sauren, Ester und pharmazeutisch unbedenklichen Salze neu, bei

so denen η für 8 bis 19 steht. Diejenigen Verbindungen, bei denen η für 4 bis 7 steht, sind bekannt. Die Erfindung

betrifft ferner therapeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel 1, wobei η für 4 bis 19 steht, oder

ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff sowie einen üblichen pharmazeutischen Träger enthalten.

Die hypolipidämische Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde durch Tierversuche bestä-

tigt. Hierbei zeigte sich, daß die Verbindungen der obigen Formel I, bei denen /; für 4 bis 19 steht, bei Tieren hypollpidämtsch wirken, nämlich den Serumtriglyceridgehalt erniedrigen, und cholesterinsenkend sind, falls /; für 14 bis 17 steht. Die bevorzugten Wirkstoffe sind diejenigen, bei denen η Tür 14 bis 17 steht, d. h. worin die geradkettlge Alkylgruppe 14 bis 17 Kohlenstoffatome aufweist und der Substituent R² aus obiger Formel „

Wasserstoff bedeutet. Die erflndungsg'emäßen Verbindungen können entweder als freie Säuren oder In Form |

Ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze verwendet werden. Da die Verbindungen amphoter sind, kann es sich entweder um Salze am sauren oder am basischen Teil des Moleküls handeln. Bei den Salzen kann es sich entweder um anorganische Salze handeln, wie ein Ammoniumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen an der Carboxylgruppe, oder um ein Hydrochlorid- oder Schwcfelsüurcsalz an der Amlnogruppc, oder es können |

auch organische Salze sein, wie organische Aminsalze an der Carboxylgruppe oder ein Trifluorcsslgsaurc- oder |

(>5 Citroncnsiiurcsal/ an der Aniinogruppc.

In den lcl/lcn Jahren suchte man mit ziemlichem Aufwand nach Substanzen, die sich zur Behandlung von ilyperilpldamlc eignen, nümlleh einer Krankheil, die sich an erhöhten Cholesterin-, l'husphollpold- und/oder Triglyceridblulspicgeln äußert. Dieser Zustand hilngt mit einer Reihe von Erkrankungen zusammen, von denen

cine der ernstesten die Arterlosklerose ist. Medikamente, die /ur Fmlcilrliuing der Cholesterin-. PhosphollpoUI und Iriglyceridblut.spicgel verwendet werden, bezeichnet man als hypnllpldflmlsclie Arzneimittel. Die gegenwärtig bedeutendsten lipoiderniedrigenden Mitiel sind Clofibrat. D-Thyroxin und Nicotinsäure. Die erfindungsgemüßen Verbindungen lassen sich in die Klasse der 4-(MonoalkyIamino)benzoesäuren. -ester und deren Salze einordnen.

Der Literatur sind keine Angaben zu entnehmen, daß die bekannten Verbindungen, bei denen das Symbol η für 1 bis 7 steht, hypolipidiimisch wirken sollen. Es muß daher als überraschend angesehen werden, wenn nun gefunden wurde, daß sowohl die bekannten Verbindungen mit w = 4 Dis 7 als auch die bisher unbekannten Verbindungen mit // = 8 bis 19 hypolipidämlsch wirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen η tür 8 bis 19 steht, wurden bisher überhaupt nicht als pharmazeutisch wirksam beschrieben. in

Die erfindungsgemSßen oder erfindungsgemäß verwendeten 4-(Monoalkylamlno)benzoesäuren und -ester sind im allgemeinen farblose oder lohfarbene kristalline Feststoffe (wobei einige auch farblose oder lohfarbene Öle darstellen), die über charakteristische Schmelzpunkte und Spektraleigenschaften verfügen. Sie lösen sich in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Benzol, Dichlorriethan, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder niederen Alkanolen. Sie sind im allgemeinen jedoch in W asser unlöslich.

Die erfindungsgemäßen oder erfindungsgemäß verwendeten 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und -ester sind Basen, die sich durch Behandlung mit Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure, in nichttoxische Säureadditionssalze überführen lassen. Diejenigen Verbindungen, bei denen der Subslltuent R² für Wasserstoff steht, können zur Herstellung der entsprechenden Carboxylatsalze mit Alkalibaseis, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Ammoniumhydroxid, oder niederen Mono-, Di- oder Triiniederaifcyijamineri, wie Methylamin, Diäthyiamln, Trimethylamin, Dlbutylamin oder Ν,Ν'-Dimethyläthylendiamin. umgesetzt werden.

Die 4-(MonoalkyIarriino)benzoesäurederivate der Formel I

R¹ —Ν —Η

CO₂R⁷

worin R¹ für verzweigtes oder geradkettiges Alkyl mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen steht, R² Wasserstoff, Nlcderalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl, Niederalkoxyäthyl, l-Meihyl-4-piperidyI, 2-Pyridylmelhyl oder 4-Pyridylmcthyl steht, wobei die Niederalkylgruppe jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthält und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II

C„H„,-A (H) ^_n

worin 11 den Wert 7 bis 18 bedeutet, m für 2//+ I steht, and A eine Gruppe der Formeln

-CH₂X oder—C-X

bedeutet, in denen X Halogen, Hydroxy, Alkyl- oder Arylsulfonaiesier, Trialkylammonium. Episulfid in Kombi- 5» nation mit einem benachbarten Kohlenstoffatom oder Wasserstoffatom bedeutet, sofern A nicht für -CH₂X steht, mit einer Verbindung der Formel III

umsetzt, worin B für Amino, Acylamino oder eine dazu umwandelbare Gruppe steht und Y Carboxy oder eine dazu umwandelbare Gruppe oder Wasserstoff bedeutet, wobei die Carbonylgruppe oder die dazu umwandelbare Gruppe in diesem Fall abschließend eingeführt wird, oder, falls X für Halogen steht, durch den Substituenten B ausgetauscht wird.

Die crllndungsgcmüßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Niederalkyl-4-(monoalkylam!no)benzoate lassen sich insbesondere durch Umsetzen von Niederalkyl-p-aminobenzoaten mit geeigneten Alkyliermitteln, wie

20 25 30 35 40 •»5 50

Alkylhalogeniden, -sulfaten, -tosylaten oder -trifluormethylsulfonaten, mit oder ohne Lösungsmittel bei 50 bis 150° C herstellen. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, Chloroform, N,N-Dimelhy!formamid, N,N-Dimethylacetamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol, Benzol oder Hexamethylphosphoramid. Die Umsetzung kann mit einem Äquivalent einer Base, wie einem Alkalicarbonat oder einem Alkalicarbonat, oder mit einer katalytischen Menge Kupferpulver durchgeführt werden, falls man als Alkylierungsmittel Alky'halogenide verwendet. Wahlweise lassen sich die Niederaikyl-4-(monoa!kyIam!no)-benzoate auch herstellen, indem man ein Niederalkylaminobenzoat mit einem Alkylhalogenid mit 4 bis 19 Kohlenstoffatomen nach Bildung des Aminanions durch ein Äquivalent Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Diäthylenglykoldimelhyläther bei 50 bis 150° C umsetzt.

Andere Herstellungsmethoden sind eine reduktive Alkylierung eines 4-Aminobenzoaiesters oder Reduktion eines 4-(AcyIamino)-benzoatesters oder einer Säure hiervon mit einem Metallhydrid. Hierzu kann man beispielsweise n-Hexadecanal und Methyl-4-aminobenzoat unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 Atmosphären und Verwendung eines aktiven Metallkatalysators reduzieren, wodurch man 4-(n-Hexadecy!amino)benzoesäuremethylester erhält. Der Aldehyd dürfte in kleinen Mengen in situ bei dem Syntheseverfahren gebildet werden, das darin besteht, daß man n-Hexadecanol und Methyl-4-aminobenzoat in Gegenwart eines aktivierten Raney-Nickel-Katalysators bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck erhitzt, wodurch man MethyI-4-(n-hexadecylamino)benzoat erhält. Durch Reduktion von Äthyl-4-(n-Hexadecanoylamino)benzoat bei Raumtemperatur oder darüber während einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden mit Diboran erhält man das Äthylanalog des obigen Esters.

Zwei Arten von Substituticnsresktionen führen ferner zu der. gewünschten 4-(A!ky!aminy/f>enzoesnuren oder -estern, nämlich die Umsetzung von Ä;hyl-3,4-dihehydrobenzoat mit einem Alkylamin (oder einem entsprechenden Alkalisalz) oder die Friedel-Crafts-Acylierung eines N-Alkylaniiins oder N-Acyi-N-alkylanilins. Die erstgenannte Umsetzung wird durchgeführt, indem man einen 4-Halogenbenzoatester, wie Äthyl-4-brombcnzoat, mit dem Lithium-, Kalium- oder Natriumsalz eines Alkylamins (im Überschuß), wie n-Hexadecylamln, in Äther oder einem sonstigen aprotischen Lösungsmittel umsetzt. Die zweitgenannte Reaktion besteht in einer Umsetzung von N-n-Hexadecylanilin oder einem N-Acetylderivat hiervon mit Oxalylchlorid und wasserlreiem Aluminiumchlorid in trockenem Äther-, Halogenkohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffmedium.

Die erfindungsgemäßen 4-(Alkylaminc)benzoesäuren werden hergestellt, indsm man die entsprechenden Benzoatester durch Umsetzen mit einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkanol, Wasser oder einem wäßrigen niederen Alkanol bei 25 bis 150° C hydrolysiert. Wahlweise lassen sich die 4-(AIkylamino)benzoesäuren auch herstellen durch Hydrolyse der Niederalkyl-4-(monoalkylamino)benzoate mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in Wasser oder in wäßrigen niederen Alkanolen.

Der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren ist bisher nicht bekannt, und es soll daher auch keinerlei Beschränkung auf irgendeinen besonderen Mechanismus geben. Die hypolipidämische Wirksamkeit der Verbindungen wurde jedoch durch Tierexperimente wie folgt bestimmt: Die Verbindungen werden zur Untersuchung an Gruppen aus vier b'-s sechs männlichen Ratten, CFE-Stamm, zusammen mit dem Futter oral verabreicht. Vergleichsgruppen aus sechs bis acht Ratten wird nur das Futter allein gegeben. Den zu untersuchenden Tiergruppen wird das Futter sowie die jeweils angegebene Gewichtsprozentmenge an Wirkstoff gegeben. Nach otägiger oder zwei bis vierwöchiger Behandlungsdauer werden die Serumswrolkonzentrationen ermittelt, was entweder (1) nach dem Verselfungsund Extraktionsverfahren von P. Trinder. Analyst 77, 321 (1952) und der colorimetrischeti Bestimmung von Zlatkis et a!., J Lab. Cup.. Med. 44. 486 (1953) oder (2) durch das Extraktionsverfahren von H. II. Lerflcr, Amer. J. ClIn. Path. 31. 310 (1959) und die colorimetrische Bestimmung von Zlatkis vorgenommen wird. Die Verfahren sind so modifiziert, daß man für sie einen automatischen mechanischen Analysator verwenden kann. Der Serumtriglyceridgehalt wird nach dem automatischen Verfahren von Kessler und Lederer [»Automation In Analytical Chemistry», Skeggs. L. T (Ed >. Medial Inc., New York, 1965, Seite 341 j bestimmt. Die Phosphollpolde werden nach Standardverfahren ermittelt [G. R. Bartlett, J. Biol. Chem. 234, 466 (1959)1. Änderungen des Serumllpoidgehalts werden als prozentuale Erniedrigung gegenüber dem Vergleich angegeben.

Bei obigen Versuchen wird eine Verbindung dann als hypolipidämisch wirksam angesehen, wenn sie die Serumsterolsplegel um \5\ oder mehr gegenüber den Vergleichen absenkt uncVoder die Triglyceridspiegel um 25"- oder mehr gegenüber den Vergleichen erniedrigt, <r Ti^e'le I sind mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammengefaßt und die Werte angegeben, um die sie die Serumstearingehalte und Triglyceridspiegel nach einwöchiger und vierwöchiger Dosierungszeit und die Phosphollpoidweiie nach vierwöchiger ütjsierungszcll erniedr^cn

Tabelle I

Hypolipidämische Wirksamkeit von 4-(Monoalkylamino)benzoe?äuren und deren Derivaten

Verbindung

% Ver- I-wöchiger Versuch, bindung % Serumnicdrigung im Futter Sterol Triglycerid

4-wöchiger Vorsucii, % Serumnieürigung Sterol Triglycerid Phospholid

4-(Butylamino)benzoesäure

4-(fl-Hexylamino)tenzoesäure

4-(n-Octylamino)benzoesäure

0,1	16	39
0,1	16	35
0,1	11	32

24 46 UlU

Fortsetzung

0,1	10	67	25	46	35
0,1	16	39
0,1	10	47	37	68	39
0,1	19	39	24	65	33
0.1	1	31	15	50	21
0,1	30	48	10	44	18
0,1	12	42
0,1	18	40
	0	54

Verbindung % Vcr- I-wöchiger Versuch, 4-wüchiger Versuch,

bindung % Serumniedrigung % Serumnicdrigung
im Fuller Sterol Triglyccrid Sterol Triglyccrid PhosphoÜü

4-(/f-Dodecylamino)benzoesäure

4-(«-Tridccylamino)benzoesäure

4-(//-Tclradecylamino)benzoesä'ure 0,1 10 47

4-(^Pentadecylamino)benzoesäure

Älhyl-4-(/(-Hexadecylamino)benzoat

4-(/f-Hexadecylamino)benzoesäure

4-(w-Hcptadecylamino)benzoesäure

4-(/hOctadecylamino)benzoesäure

4-(tf-NonadccyIamino)benzoesäure

Dimethyiaminoaihyi-4-(n-t-iexadexyiamino)- 0,1 9 41

bcnzoat-Hydrochlorid

Die in Tabelle I angegebenen Werte zeigen, daß die untersuchten 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und deren Derivate alle wirksame hypolipldämlsche Mittel sind, d. h., die Serumtriglycerid- und/oder -sterolspiegel erniedrigen. F.lnc Senkung des Serumsterolspic 'eis Ist vom medizinischen Standpunkt äußerst erwünscht, da praktisch alle In der Literatur beschriebenen bedeutenderen Untersuchungen zeigen, daß eine erhöhte Scrumstcrolkonzentratlon direkt mit der Entwicklung anderer Arteriosklerosen zusammenhängt. Von den bis heute beschriebenen klinischen Hyperlipoproteinämlen sind die in abnormen Spiegeln gefundenen vonvlegenden Lipoide Sterol und Triglyccrlde. Mit den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nun sowohl diese Blutlipoldfraktionen als auch die Phosphlipoide, nämlich der dritte wesentliche Lipoidbestandteil im Blut, absenken.

Der Einfluß einer der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen [nämlich der 4-(n-Hcxadccylamino)benzoesäurej auf den Serumllpoidspiegel wird nach einwöchiger Behandlung an der Maus und an der Rennmaus bestimmt (Tabelle II). Die zur Llpoidanalyse herangezogenen Verfahren sind die gleichen wie oben bei Tabelle 1.

Tabelle Il

Rennmaus Mäuse

Dosis, Prozent des Futters Serumsterol, % Erniedrigung Serumphospholipoid, % Erniedrigung

Die crl'indungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und ihre Derivate sind ähnlich stark oder stärker wirksam als l-MethyM-piperidyl-bisip-chlorphenoxytaceiat und CIofibral. Sie können daher als Hypollpidämika für Säugetiere verwendet werden, wobei die verabreichte Menge zwischen etwa 0,5 mg pro kg und etwa 40 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt. Ein für optimale Ergebnisse bevorzugter Dosierungsbereich liegt zwischen etwa 2 mg pro kg und etwa 29 mg pro kg. Die tägliche Dosis bei einem etwa 70 kg schweren Säugetier beträgt daher etwa 35 mg bis etwa 2,8 g, und sie liegt vorzugsweise bei etwa 140 mg bis etwa 2,0 g.

Die erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, oder sie können in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt sein, oder sie lassen sich auch direkt zusammen mit dem täglichen Futter verabreichen. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können sie entsprechenden Exzipientien einverleibt sein und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblatenkapseln, Kaugummi und dergleichen verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten wenigstens 0,1% Wirkstoff enthalten. Die in den Zusammensetzungen enthaltene prozentuale Wirkstoffmenge kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise etwa 5 bis 75 Gew.-'v, oder mehr der jeweiligen Einheit ausmachen. Die Wirkstoffmengen in derartigen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so gewählt, daß man eine geeignete ω Dosis erhält. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen oder Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Einheitsdosierungsform etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen oder Kapseln können ferner noch folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Akazie, Maisstärke oder Gelatine, ein Exzipiens, wie Dicalciumphosphat, ein Zerfallshilfsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen, ein Schmier- bzw. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Süßmitte!, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder ein Aroma, wie Pfefferminzaroma, Gaultherienöl oder Kirsche. Handelt es sich bei der Einheitsdosierungsform um eine Kapsel, dann kann diese zusätzlich zu den obigen Materialien noch einen flüssigen Träger enthalten, wie beispielsweise ein Fett-

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säureöl. Als Überzüge sowie zur weiteren Modifizierung der physikalischen Form der Doslerungselnheli können verschiedene andere Materlallen vorhanden sein. So können Tabletten, Pillen oder Kapseln beispielsweise mil Schellack, Zucker oder beldem überzogen sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann beispielsweise ein Wirkstoff, Saccharose zum Süßmachen, Methyl- oder Propylparabene zum Konservieren und einem Farbstoff sowie ein Aromamittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollte jedes zur Herstellung einer Elnheltsdosierungsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Mengen praktisch n'cht toxisch sein.

Die erfindungsgemüßen Wirkstoffe können ferner In Zubereitungen mit verzögerter Wirkung eingearbeitet werden. Zubereitungen dieser Art würden dann größere Wirkstoffmengen enthalten.

Beispiel 1

4-(n-Dodecylamlno)benzoesäure

Eine Lösung von 10,4 g Kaliumhydroxid In 200 ml 90%igem wäßrigem Äthanol wird zu einer Lösung von 25,4 g 4-Aminobenzoesäure In 200 ml 90%igem Äthanol gegeben. Nachdem sich das gesamte Festmalcrial gelöst hat, setzt man 44,3 ml 1-Bromdodecan und 25,5 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt das Gemisch 25 Stunden zum Rückfluß. Sodann werden weitere 44 ml 1-Bromdodecan zugegeben, und man erhitzt weitere 30 Stunden. Das Rohprodukt wird durch Zusatz von 31,2 g Kallumhydroxld In lüöml Wasser und 24 Stunden ianges Kochen zum Rückfluß von Ester befreit. Die Ausfüllung der Saure erfolgt durch Zugabe von 160 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und anschließenden Zusatz von 200 ml Wasser sowie Abschrecken. Das abflltrlcrte Material wird In Chloroform aufgeschlämmi, wodurch man einen weißen Feststoff erhalt, der aus 95% wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird. Hierdurch erhält man 2,95 g 4-(n-Dodecylamino)benzoesüure In Form weißer Kristalle, die bei 111,5 bis 113 sowie 125 bis 126° C schmelzen.

Das Chloroformfiltrat wird zur Trockne eingedampft, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit Pentan. Das unlösliche Material wird aus 95"Vilgem wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 3,10 g 4-(n-Dodccylamino)benzoesäure in Form weißlicher Flocken erhält, die den gleichen Schmelzpunkt haben wie oben. Das Pentanfiltrat wird zur Trockne eingedampft, und den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus Benzol um, wodurch man 9,40 g 4-(n-Dodecylamino)-benzoesäure erhält, die den gleichen Schmelzpunkt hat wie oben.

Beispiel 2
Äthyl-4-(n-tridecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 47,0 g Äthyl-4-aminobenzoat, 72,8 ml 1-Bromtridecan und 39,3 g Kaliumcarbonat in 500 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid wird unter Stickstoff 24 Stunden erhitzt (130° C). Das Reaktionsgemisch wird dann abgeschreckt und nitriert, worauf man den erhaltenen Feststoff einmal mit ksiierrs absoluten: Äthanol und mit Wasser wäscht. Weiteres Material erhält man durch Zugabe von Wasser zum Flltrat und zweimaliges Waschen des Flltrats mit absolutem Äthanol. Die Gesamtausbeute an Äthyl-4-(n-tridecy!amlno)benzoat beträgt 66,5 g weißer Kristalle.

Beispiel 3
4-t n-Tridecylam!no)benzoesäure

Ein Gemisch aus 27,7 g Äthyl-4-(n-tridecylamino)benzoat und 44,7 g Kaliumhydroxid in 450 ml Wasser-Äthanol (1:1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch versetzt man mit konzentrierter Salzsäure (80 ml), worauf man abkühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Durch Umkristallisieren aus abolsutem Äthanol und aus Äthanol-Benzol (1 :1) erhält man 16,5 g 4-(n-Tridecylam!no)benzosäure in Form weißer Kristalle, die bei 106 bis 109 sowie 112 bis 113° C schmelzen.

Beispiel 4

Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat
ss

Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyi-4-aminobenzoal und 30 g 1-Bromtetradecan wird auf einem Dampfbad 19 Stunden erhitzt. Sodann setzt man Äthanol zu und filtriert das Gemisch. Der erhaltene Feststoff wird mit Äthanol, Wasser, 0,1 η-Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Wodurch man 9,0 g weiße Kristalle erhält. Das Flllral wird basisch gestellt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit Äthanol, wodurch man 1,7 g M) Kristalle erhält. Die beiden Ernten werden aus Äthanol umkristallisiert, und man gelangt so zu 8,75 g weißem Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 81 bis 82° C.

Beispiel 5
~ 4-(n-Teiradecyiamlno)benzoesäure

Eine Lösung von 16,5g Äthyl-4-aminobenzoat in 150ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 4,12g Natriumhydrid (56% in Öl) und 27,7 g 1-Bromtetradecan versetzt. Das Gemisch erhitzt man bis zur beginnenden

WnsserslolTcnlwIeklung nul" einem Dampfbad und kühlt es dann kurz zur Steuerung der Umsetzung ab. Nach erlblglcr Rcakllon des Nalrlumhydrlds wird das Gemisch 6 Stunden unlci· Stickstoff auf einem Dampfbad crhltzi. Das Rcaktlonsgcmlsch wird dann abgekühlt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wascht man mit Älhanol und Wasser, wodurch man 21,75 g (59%) Äthyl-4-(n-letradecylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 81 bis 82° C erhallt. s

Γ.Ιη Gemisch aus 29 g Äthyl-'i-fn-tetradccylamlnojbcnzoat, 28 g Kaliumhydruxid und 500 ml 50'V.igcm Älhanol wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgeschreckt und filtriert, wodurch man lohfarbcne Krislalle erhall. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu i5,l g weißer 4-(n-Tetradecylamlno)-benzoesäure vom Schmelzpunkt 108 bis IH⁰C.

in Beispiel 6

Äthyl-4-(n-pentadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 49,5 g Äthyl-4-amlnobenzoat, 87,3 g 1-Brompentadecan und 41,4 g Kaliumcarbonat in 550 ml Ν,Ν-Dlmethylacetamld wird unter Stickstoff 24 Stunden erhitzt (135° C). Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt und filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit kaltem absolutem Äthanol und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man 58,8 g weißes Äihyl^-in-pcrsiadccylaminoiber.zoat vorn Schmelzpunkt 73 bis 74,5° C.

Beispiel 7
4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 58,8 g Äthyl-4-(pentadecylamino)benzoat und 87,5 g Kaliumhydroxid in 900 ml Wasser-Älhanol (1:1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt man mit konzentrierter SaIzsüurc (140 ml) und anschließend mit 600 ml Wasser, und das Gemisch wird'abgeschreckt. Das dabei erhaltene Produkt wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und aus Benzol-Äthanol (1:1) umkristallisiert, wodurch man 42,5 g weiße 4-(n-Pentadecylamlno)benzoesäure erhalt, die bei 107 bis 108° C sowie 126 bis 126,5° C schmilzt. -^1(J

Beispiel 8
Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat

Eine Lösung von 49,5 g Äthyl-4-amtnobenzoat und 45,8 ml 1-Bromhexadecan in 525 ml absolutem Äthanol wird über Nocht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt, und das filtrierte Produkt kristallisiert man aus 750 ml absolutem Äthanol um. wodurch man 16,5 g Äthyl-4-(n-hexadecylamIno)benzoat in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 84 bis 86,5° C erhält.

Beispiel 9
Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 33,0 g Äthyl-4-aminobenzoat, 61,0 g 1-Bromhexadecan. 21,2 g Natriumcarbonat und 300 ml -»5 Äthanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit 250 ml kaltem Äthanol sowie mit einem Liter Wasser gewaschen, wodurch man 20 g weißes Äthyl-4-(n-hexadecylamino)-benzoat vom Schmelzpunkt 81 bis 84" C erhält.

Beispiel 10 *°

Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 33,Og Äthyl-4-amlnobenzoat,61,0g 1-Bromhexadecan. 27,6 g Kaliumcarbonat und 400 ml trockenem Äthanol wird 23 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es werden weitere 61 g 1-Bromhexadecan zugege- S5 bcn, und das erhaltene Gemisch erhitzt man weitere 32 Stunden zum Rückfluß. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit 250 ml kaltem Äthanol und mit einem Liter Wasser, wodurch man 30,6 g weißes Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 80 bis 83° C erhält.

Beispiel 11

4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 5,85 g Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat und 4,21g Kaliumhydroxid in 150 ml Wasssr-Älruino! (1 ; 1) wird 6,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure (40 ml) versetzt und dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und abgeschreckt, wodurch man das Hydrochlorid des Produktes erhält. Dieses Hydrochlorid wird aus Äthanol-Wasser (9:1) umkristallisiert, wodurch man 5,0 g weiße 4-(n-HexadecyIamino)benzoesäure erhält, die bei 107 bis 110 sowie 124 bis 127,5° C schmilzt.

Beispiel 12
4-(n-Hexadecylamlno)benzoesäure

Pin Gemisch aus 13,7 g 4-AminobenzoesÜure und 5,61 g Kailumhydroxid In 150 ml 90'Mgem wäßrigem Älhanoiwird mit 33,6 ml 1-Bromhexadecan versetzt, und das erhaltene Gemisch erhitzt man 25 Stunder, zu.ii Kick-Ruß Sodann wird eine Lösung von 28 g Kaliumhydroxid in 150 ml 90%igem wäßrigem Äthanol und 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, und die heiße Lösung versetzt man mit 35 ml konzentrierter Salzsäure. Das durch Abschrecken und Filtrieren erhaltene Produkt wird mit Wasser

ίο gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus Benzol erhalt man 10,7 g 4-«n-llcxodecylamino)benzoesäure, die bei 106 bis 108° C schmilzt, wobei ein völliges Schmelzen oei 125 bis 127 C erreicht ist.

Beispiel 13

Äthyl-4-(n-heptadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 48,3 g Äthyl-4-aminobenzoat, 93,4 g 1-Bromheptadecan und 40,4 g Kaliumcarbonat In

700 ml absolutem Äthanol wird 24 Stundet, ium RuCkHuS erhitzt. Das Reaküonsgenüsch w_!rrt hien.ul nhge-

schreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol und dann

wiederum mit Wasser, bis er neutral ist. Das dabei erhaltene Produkt ist reines Athyl-4-(n-hcplaclceyl-

amlno)benzoat.

Beispiel 14

4-(n-Heptadecylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 48,3 g Äthyl-4-aminobenzoat, 93,4 g 1-Bromheptadecan und 40,4 g Kaliumcarbonat In 700 ml absolutem Äthanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt

in und nitriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol und mit Wasser, wodurch man 27 9 g Äthyl-4-(n-heptadecylamino)benzoat In Form weißer Flocken erhält. Ein Gemisch aus 27,9 g dieses Esters 38 8 g Kaliumhydroxid und 400 ml Äthanol-Wasser (1:1) wird 6,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt man mit 65 ml konzentrierter Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird mit 400 mi Wasser verdünn! abgeschreckt und filtriert, wodurch man 25,2 g weiße Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus

300 ml Benzol-Äthanol (1 :1) erhält man 21,7 g 4-(Heptadecylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt 105 bis 108° C sowie 128 bis 128,5° C.

Beispiel 15
Äthyl-4-(n-octadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 66 g Äthyl-4-aminobenzoat, 133,4 g 1-Bromoctadecan, 55 g Kaliumcarbonat und 550 ml

Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 20 Stunden auf 135° C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt und IIl-TIert, und

den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem Äthanol. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 98 g

Produkt. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Äthanol (1:1) gelangt man zu 67 g Athyl-4-(n-ocladecylamino)benzoat in Form weißer Kristalle, die bei 88 bis 89° C schmelzen.

Beispiel 16
so 4-( n-OctadecylaminoJbenzoesäure

Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-4-aminobenzoat, 67 g 1-Bromoctadecan, 27,6 g Kaliumcarbonat und 400 ml N,N-Dlmethyla:etam!d wird 18 Stunden auf 130 bis 155° C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht und in 100 ml Äthanol aufschlämmt, und so zu 38 g weißen Kristallen gelangt.

Die Kristalle werden zu 56 g Kaliumhydroxid und 1000 ml Äthanol Wasser (1:1) gegeben, und das erhaltene

Gemisch erhitzt man 7 Stunden zum Rückfluß. Das Gemisch versetzt man in noch heißem Zustand langsam

mit 100 ml konzentrierter Salzsäure, worauf man 200 ml Wasser zugibt, abkühlt und filtriert und so 40 g weiße

Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Äthanol erhält man 22,6 g 4-(n-Octadecyl-

amino)benzoesäure, die bei 103 bis 106° C schmilzt und bei 123 bis 126° C vollkommen geschmolzen ist.

Beispiel 17
Äthyl-4-(n-nonadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 40,4 g Äthyl-4-aminobenzoat, 85,2 g 1-Bromnonodecan und 33,8 g Kaliumcarbonat in 400 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylaceiamid wird 24 Stunden unter Stickstoff auf 130" C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol und dann mit

Wasser. Das Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 79,1 g weißes Ätr.yl-4-(n-Nonudecy!amino)benzoat erhält.

Beispiel 18

4-(n-Nonadecylamino !benzoesäure

_ Ein Gemisch aus 79J g Äthyl-4-(n-nonadecylamino)benzoat und 103 g Kaliumhydroxid in 1200 ml 50°oigem Äthanol wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Salzsäure (170 ml) versent und das Gemisch mit 300 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Äthanol (i : 1) erhalt man 67,4 g weiße 4-(n-Nonodecylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt 104 bis 106° C und 120 bis 124° C.

Beispiel 19

ta ü

Äthyl-4-[( ι -methylundecyDaminojbenzoat

Ein Gemisch aus 49,6 g Äthyi-4-srnInobenzoat, 74,9 g 2-Brcmdodecan und 41.5 g Kaliumcarbonat in 500 ml N.N-Dimethylacetamid wird 24 Stunden auf 130° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Destillieren unter

Hochvakuum aul" ein kleines Volumen eingeengt. Sodann werden Wasser und Äthanol zugegeben, und das -< > Geniisch wird abgeschreckt. Das erhaltene Produkt wird gesammelt, mil Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisicrt und dann ober Silicagel in Chloroformlösung Chromatographien. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, und di,s Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Die Ausbeute betrögt 15,0 g ÄlhyI-4-l(l-methy!undecyl)amino]benzoat.

25 Beispiel 20

4-I( 1 -MethylundecyOaminoJbenzoesäure

Ein Gemisch aus 15,0 g Äthyl-4-l(l-methylundecyl)amino]benzoat und 25,2 g Kaliumhydroxid in 175 ml -»» 50".,tgem wäßrigem Äthanol wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch versetzt man mit konzentrierter Salzsäure (37 ml) und das Produkt fällt beim Abschrecken aus. Das abfiltrierte Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 7,?0g 4-lU-Methyiundecyl)am!no]benzoesäure vom Schmelzpunkt 76,5 bis 78,5° C erhält.

!I Beispiel 21

Äthyl-3-(n-hexadecylamino)benzoat

Hin Gemisch aus 24,8 g Äthyl-3-aminobenzoat, 45,8 ml 1-Bromhexadecan und 20.7 g Kaliumcarbonat in to 250 ml N.N-Dimclhylacetamid wird 24 Stunden auf 125 bis 135° C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt und filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 49,7 g ÄlhylO-ln-hexadccylamlnoJbenzoat.

Beispiel 22

3-(n-Hexadecylamlno)benzosäure

Ein Gemisch aus 49,7 g Äthyl-3-(n-hexadecylamlno)benzoat und 71.3 g Kaliumhydroxid in 700 ml Wasser-Äthanol (1:1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure und «> anschließend mit 500 ml Wasser versetzt und abgeschreckt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol-Benzol (3: I) umkristallisicrt, wodurch man 28,4 g weiße 3-(n-Hexadecylamino!benzoesäure erhält, die bei 107,5 bis 109,5⁰C schmilzt.

Beispiel 23 <5

DimethylaminoäthyM-fn-hexadedylamlnoJbenzoat-hydrochlorld

Zu 90 ml auf O⁰C gekühltem Thionylchlorid gibt man portionsweise 21,7 g (0,060 Mol) 4-(n-Hexadecyl- «mlno)benzocsäure. Die viskose Masse versetzt man mit 100 ml Toluol. Das Ganze wird über Nacht wi (16,5-Stundcn) gerührt, worauf man das Lösungsmittel Im Vakuum entfernt. Sodann wird Toluol (50 ml) zugesetzt, und man entfernt das Lösungsmittel erneut Im Vakuum. Durch das erhaltene Öl wird Stickstoff geleitet, worauf man 100 ml Toluol zugibt und die Lösung kühlt. Das Gemisch versetzt man mit 6,24 g (0,070 Mol) 2-DlmcthylamlnoäthanoI. Das hierbei erhalten Gemisch wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Äther verdünnt und 1,0 Stunden weilergerührt. Der durch Abschrecken und Filtrieren erhaltene Feststoff wird mit Älher sowie mit Wasser gewaschen, und man erhält so 7,0 g lohfarbene Kristalle. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 5,2 g lohfarbene Kristalle, die Unter vorherigem Sintern bei 162 bis 165° C schmelzen.

Beispiel 24
Äihyl-4-(n-octylamino)beri7oat

Ein Gemisch aus 33 g (0,20 Mol) ÄthyI-4-aminobenzoat, 44 ml I-Bromocian und 0,50 g Kupferpulver wird 19 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgeschreckt, dann mit Äthanol verdünnt und filtriert, und der Feststoff wird mit kaltem Äthanol sowie mit Wasser gewaschen, wodurch man lohlarbene Kristalle erhält. Das Filtrat wird mit 10 n-Kaliumhydroxid neutralisiert, abgeschreckt und filtriert, und den l'esistoff wäscht man mit Wasser sowie Äthanol, wodurch man lohfarbene Kristalle erhüll. Beide Krisiallcrnien werden vereinigt und ergeben 16 g Produkt. Die Mutterlaugen der beiden Kristallernien werden vereinigt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Älherextrakte werden mit Wasser, mit 1 n-Sal/saure sowie mit Wasser gewaschen. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol verdünnt, abgeschreckt und filtriert, wodurch man 3,7 g Produkt erhält. Die beiden Produkternten (19,7 g) werden vereinigt und aus Äthanol umkrislallisieri, wodurch man 15,1 g weiße Kristalle erhäh, die bei 79 bis 80° C schmelzen.

Beispiel 25
4-(n-OctyIamino)benzoesüurc

Ein Gemisch aus 3,0 g Äirtvi-4-,'ri-octy!ani;nc;berizcai, 3 g KaÜumhydroxid unci 50 m! Äthanol-Wasser «9: U wird 3 Stunden zum Rückfluß erhii/t. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und nitriert. Der erhaltene Feststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und aus Äthanol unikristallisierl, wodurch man 2,1g 4-(n-Octylamino)benzoesüure in Form weißer Kristalle erhalt, die bei 117 bis 118° C schmelzen.

Beispiel 26
4-(n-Hexylamino !benzoesäure

Ein Gemisch aus 4,98 g Äthyl-4-(n-hexylamino)benzoat. 11,2 g Kaliumhydroxid und 50 ml Äthanol-Wasser (1:1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt man mit 16,6 ml konzentrierter Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert, worauf man den Feststoff mit Wasser wuscht. Der Feststoff wird aus Äthanol-Wasser (3:1) umkristallisicrt, und man gelangt so zu 3,85 g 4-(n-Hexylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt 121.5 bis 123,5° C und 127 bis 128" C.

Beispiel 27
Äihyl-4-(n-hexylamino)ben7oat

Ein Gemisch aus 54.4 g Äthyl-4-aminobenzoat, 54,4 g I-Bromhexan und 45,6g Kaliumcarbonat in 060 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 Stunden gerührt und auf 120°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abflliriert. mit 60 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Das Gemisch wird mit weiteren 140 ml Wasser versetzt, abgeschreckt und filtriert, und der dabei erhaltene Feststoff wird mit kaltem Äthanol sowie mit Wasser gewaschen, wodurch man 44 g fahlgelbe Kristalle erhall Eine Probe dieser Kristalle kristallisiert man aus Äthanol-Benzol (95 : 5) um, wodurch man Äthyl-4-(n-hexylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 91 bis 94" C crhilll.

Beispiel 28

4-1 lcxadccylaminobenzocsaure
O

+ NaK

THF

+ B₂H₆

THF

2) HCI

200 mg 4-HexadccanoyIaminobenzoesilure werden in einen Schlamm aus 22,5 mg 57'VWg₁Ch Natriumhydrid (das vorher zweimal mit Hexan gewaschen wird) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff eingeleitet. Das Reaktlonsgcmlsch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Schlamm wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 2 ml I n-Diboran In Tetrahydrofuran vcrscl/l. Der erhaltene Schlamm wird dann 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit K) ml

gesättigter üthanoüseher Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird hierauf 1 Stande zum Rückfluß erhitzt und eingedampft. Die Hydrolyse wird hierauf mit einer frischen Probe äthanolischer Salzsäure wiederholt, und die erhaltene Lösung dampft man zu einem dicken Brei ein. Dieser Brei wird mit 10 ml Wasser und Äthyläther verdünnt. Nach Hindampfen der Älhcrlösung und Umkristallisieren des Feststoffes erhält man 4-Hexadecyl-

I] BH₃-THF

Älhyl-p-Hexadecylaminobenzoat

K)(I ml I molyes Diboran in Tetrahydrofuran (0,1 Mol BHj), auf 0^c C gekühlt, werden tropfenweise mit 0,05 MoI Äthyl^-hcK^iiccanoylaminobenzoai in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden zum Rückfluii erhitzt und dann mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch erhitzt man 1 Stunde /um Rückfluß, worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Durch Basischstellen und Reinigen des Rückstandes erhält man Athyl-p-hexadecylamincbenzoat in Form weißer Kristalle.

Beispiel 30

4-1 lexadecylaminobenzoesäure

SH

Ij + CH₂
\

	HN-CH₂CHC₁₄H₂,	HNC₁₆H₃₃
AgNO₃	J\	Λ
H₂O 1) (C₂Hs)₃N 2) H₂S	Sw^ Raney-Ni C-OH π	Y COH Il
	Il O	Il O

IiIn wüMrigcs (ionisch aus 34 Teilen Silbernitrat, 53 Teilen Triäthylamin und 31.4 Teilen 4-Aminobenzoesäure wird mit 46,2 Teilen llcxadccylcnsulfid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 5O⁰C gerührt, worauf man Schwefelwasserstoff einleitet. Die Lösung wird filtriert, und das erhaltene Produkt setzt man mit 58Og Kuncynlckcl in 1000 ml Äthanol-Wasser-Lösung 16 Stunden bei Rückflußtemperatur um. Das Reaktionsgcmisch wird gekühlt und filtriert. Durch Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockene erhält man 4-Hexailceylaminobcn7ocsäurc.

NH,

Beispiel 31 HNC₁₆H,,

+C₁₆H₃₃OH₊Ni

Dioxan
Δ

+ KOH

HCI

HNC₁₆Hj₃

24,4 μ aklivleries Runcynickcl werden bis zum Verschwinden der Alknlinitäl mehrmals mil Wasser gewaschen und (liinii in einen 250 ml Dreihalskolbcn gegeben. Sodann gibt man 100 ml Dioxan zu und destilliert den erhaltenen Brei partiell unter Stickstoff, bis eine Temperatur von 10I⁰C erreicht ist. Hierauf werden 1.65 Teile Älhyl-4-aniinobcn/.oat und 24,4 Teile 1-Hcxadecanol eingeleitet, und man erhitzt den Brei 14 Stunden unter Stickstoff zum KfickfluU. Der Brei wird dann partiell gekühlt und filtriert. Sodann verdampft man das Dioxan. Die zurückbleibenden Feststoffe werden mit einer gleichen Gcwichtsnicngc KOH in 100 ml 95'%igem Äthanol

3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird hierauf mit 37^iger Salzsäure auf pH 6,0 neutralisiert und mit 150 ml Wasser verdünnt, wodurch man 4-HexadecyIaminobenzoesäure erhält.

Beispiel 32

4-Hexadecylam inonatriumbenzoat

(1) 1,0 n-Natriumrnethoxidlösung. Es werden 54 g (1,0 Mol) Natriummethoxid in Äthanol gelöst und auf 1 Liter aufgefüllt.

in (2) In einen mit einem Rührer versehenen 4-Liter-Becher werden 2 bis 3 Liter Äthanol gegeben, worauf man 250 g (0,691 Mol) 4-n-HexadecyIaminobenzoesäure zugibt. Das erhaltene Gemisch versetzt man unter konstantem Rühren langsam mit 725 ml der 1,0 n-Natriummethoxidlösung. Das Gemisch wird dann wenigstens 1 Stunde gerührt.

(3) Nach beendetem Rühren werden die Feststoffe abfiltriert und dreimal mit je 100 ml kaltem Äthanol gewasehen. Die Feststoffe werden etwa 1 Stunde trockengesaugt.

Beispiel 33 (Anwendung)

Die erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können zu Einheitsdosierungsfor-2U men verarbeitet werden, wie Kapseln mit harter Schale oder mit weicher Schale. Solche Kapseln bestehen aus folgender typischer FormulierunK

je 100 Kapseln,
g

4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure 50,0

Lactose, USP 300,0

Magnesiumtcarat (0,5%) 3,1

Total 353,1

Die obige Formulierung wird gründlich durchmischt und in gleichen Mengen auf 100 Kapseln verteilt.

Beispiel 34 (Anwendung)

Das folgende Beispiel zeigt eine zur Herstellung von Tabletten geeignete Formulierung. Größere Tabletten können mit einer Kerbe versehen und in Hälften geteilt werden, damit man sie einmal oder zweimal täglich verabre'chen kann. Selbstverständlich lassen sich auch kleinere Tabletten mehrmals täglich verabreichen, damit man die erforderliche Tagesdosis an. Wirkstoff erhält. Eine typische Tablettenformulierung ist wie folgt zusammengesetzt:

	je Tablette,
	mg
4-(n-Hexadecylaminc)benzoesäure	500
Maisstärke	210
Methylcellulose 400	350
Magnesiumstearat 1%	182

Total 1242

Wirkstoff, Maisstärke und Methylcellulose werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird nach Trocknen mit 1% Magnesiumslearai als Gleitmittel versetzt und in einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 35 (Anwendung)
Es wird eine zur Herstellung eines oral verabreichbaren Syrups geeignete Formulierung beschrieben:

Bestandteile

Menge

DimethylaminoäthyM-i/hHexadecylaminoJbenzoat-Hydrochlorid 5000 mg

Sorbitlösung (70% N.F.) 50 ml

Natriumbenzoat 150 mg

Saccharin 10 mg

Roter Farbstoff (F.D. & C. No. 2) 10 mg

Kirscharoma 50 mg

destilliertes Wasser, q.s. ad 100 ml

Die Sorbitlüsung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und den Wirkstoff suspendiert man In dieser LOsung. Sodann setzt man Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff zu und löst alles in obiger Lösung. Ons Gcsamivolumcn wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder ml Syrup enthalt 50 mg Arzneimittel.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-(MonoalkylamIno)benzcesäurederivate der Formel I
R¹—N—H

worin

is R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel C_nH_2n+, steht, in der π den Wert 8 bis 19 hat, und R² Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoeihyl, Niederalkoxyethyl, I-Mcthyl-4-piperidyl. 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl bedeutet, wobei die Niederalkylgruppe jeweils bis zu <. Kohlenstoffatome enthält.