DE2542881C3 - Razemische oder optisch aktive Benzylalkoholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zubereitung - Google Patents
Razemische oder optisch aktive Benzylalkoholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische ZubereitungInfo
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Description
worin der Ring A Monohydroxyphenyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch U dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise
(A) ein ω-Halogenmonobenzyloxyacetopherion der
Formel
, A'l
-CO
CH,X
worin A' für Monobenzyloxyphenyl steht und X
Halogen ist. mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin zu einem &)-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-monobenzyloxyacetophenon
der Formel
30
/ /CO
A' ; CH2
A' ; CH2
OCH3
NH CH2CH2 -:
OCH.,
(III)
kondensiert.
(B) dieses Acetophenonderivat mit einem Alkalimetallborhydrid oder Lilhiumalumir.iumhydrid zu
einem w-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-monobenzyloxybenzylalkohol
der Formel
OH
CH2
Nil CII2(H2
C)C Π,
OCH,
(IV)
(IV)
reduziert und gegebenenfalls cine optische Trennung in jeweils die optisch aktiven Ennntiomercn
durchführt.
(C) the gemäß (A) erhaltene Verbindung (III) oder
eine ra/emischc oder optisch aktive Verbindung (I V)
katalytisch hydriert und
(D) gegebenenfalls das Produkt in ein pharma/eu·
tisch verirägk lies Säiireaddilionssalz überführt
3, Therapeutische Zubereitung, enthaltend eine
Verbindung gemäß Anspruch I.
Die Erfindung betrifft razemische oder optisch aktive Benzylalkoholderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung
und eine sie enthaltende therapeutische Zubereitung.
Aus der US-Patentschrift 38 69 474 und der deutschen Offenlegungsschrift 24 24 427 ist bekannt, daß bestimmte
Dihydroxyhenzylalkoholderivate, nämlich «-(3,4,5-DimethoxyphenäthylaminomethyI)-3,4-dihydroxybenzylalkohol
und a-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyI)-3,4-dihydroxybenzyIalkohol,
eine selektive Wirkung auf die adrenergischen /Jt-Rezeptoren haben. Die
von ihnen ausgeübte stimulierende Wirkung ist jedoch unzureichend, sowohl was die Stärke als auch was die
Dauer der Wirkung anbelangt
Man ist daher seit langem bestrebt. Verbindungen zu finden, die eine noch stärkere und insbesondere länger
anhaltende stimulierende Wirkung auf die adrenergischen ^i-Rezeptoren aufweisen.
Ein Gegenstand der Erfindung sind razeraiiche oder
optisch aktive Verbindungen der Formel
OH
CH,
NH CH1CH,
OCH,
/7 X
OCHj
worin der Ring A Monohydroxyphenyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, die
eine höhere und langer anhaltende selektive Wirkung auf die adrenergischen jUi-Rezeptoren als die bekannten
Verbindungen aufweisen, eine geringe Toxizität besitzen und ohne wesentliche Nebenwirkungen sind.
Das erfindungsgemäße Benzylalkoholderivat (I). in welchem der Ring A 4-Hydroxyphenyl oder 3-Hydroxyphenyl
ist, besitzt eine ausgeprägte, das Herz kontrahierende Aktivität und eignet sich als Herzlonikum ohne
wesentliche Nebenwirkungen, das z. B. keine hypotonische Wirkung hat. Insbesondere zeichnet sich dieses
Benzylalkoholderivat durch ein vorteilhaftes Verhältnis zwischen seiner stimulierenden Aktivität auf die
adrenergischen /Ji-Rezeptoren (beispielsweise der herzkontrahierenden
und den Herzschlag beschleunigenden Aktivität) und seiner stimulierenden Aktivität auf die
adrenergischen ,S2-Rezeptoren (beispielsweise einer
Bronchien erweiternden und hypotonischen Aktivität) aus. Wird beispielsweise ot-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-hydroxybenzylalkohoI
gemäß der Erfindung in die Oberschenkelvene von Hunden in einer Dosis von 8,0 μg/kg injiziert, dann vermag es die
Herzkontraktionskraft um 76% zu erhöhen. Dieses 4-H;'droxybenzylalkoholderivat hat ferner keinen Einfluß
auf den Blutdruck bei einer Dosis von 5,0 μg/kg, die
zu einer 50%igen Erhöhung der Herzkontraktionskraft erforderlich ist. Wird ■v(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-3
hydroxyben7ylalkohol in die Oberschenkelvene von Hunden in einer Dosis von lO^ig/kg
injiziert, dann vermag dieses 3-Hydroxybenzylalkoholderivat
die Herzkontraktionskraft um 55% /u erhöhen, ohne dabei wesentlich den Blutdruck zu
beeinflussen.
Im Vergleich zu den obengenannten bekannten Verbindungen besitzt das 4- oderS'Hydroxybetaylalko*
holderivat (I) gemäß der Erfindung eine stärkere
herzkontrahierendc und den Herzschlag erhöhende Aktivität während einer längeren Zeitspanne bei oraler
Verabreichung. Bei einer Verabreichung direkt in den Verdauüngstrakl (beispielsweise in das Duodenum) von
Hunden zeigt beispielsweise &-(3,4'Dimethoxyphen*
25
O O Λ
OO I
äthylaminomethyI)-4-hydroxybenzylalkohol eine Herzkontraktionswirkung,
die etwa doppelt solange anhält wie im Falle von ft-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyl)-3,4-dihydruxybenzylalkohoI,
während die Herzschlag erhöhende Aktivität etwa 2mai langer anhält als bei <x-(3,4,5-Trimethoxyphenäthylaminomethy!)-3,4-dihydroxybenylalkohol.
Das erfindungsgemäße Benzylalkolliolderivat (I), bei
welchem der Ring A 2-HydroxyphenyI ist, besitzt zwar keine derart ausgeprägte herzkontrahierende Aktivität, to
dieses 2-HydroxybenzylaIkohoIderiv.pt gemäß der Erfindung kann jedoch eine bemerkenswerte Verminderung
des Blutzuckers herbeiführen iMid eignet sich als
Antidiabetes-Mittel. Wird beispielsweise «-(3,4-Dimeth-
oxyphenäthylaminomethyl)-2-hydro:<ybenzyIalkohoI
oral an Mäuse in einer Dosis von 10 mg/kg vor einer subkutanen Injektion von Glukose (llg/kg) verabreicht,
dann setzt dieses 2-HydroxybenzyliiSkohoIderivat der
Erfindung den Blutzuckergehalt um etwa 30% herab. Wird anderersehi eine Untersuchung unter den
vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt, dann sind 100 mg/kg Phenformin (l-Phenäthylbiguanid)
erforderlich, um eine 13%ige Senkung des Blutzuckergehaltes herbeizuführen.
Die Toxizität der Benzylalkoholderivate (I) der
Erfindung ist bemerkenswert niedrig. Beispielsweise beträgt die 50%ige letale Dosis(L.Dw) von *-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-hydroxybenzyIalkohol,
die durch intravenöse Injektion bei Mäusen bestimmt wurde, etwa 198 mg/kg.
Das Benzylalkoh 'derivat (I) der Erfindung kann für
pharmazeutische Zwecke entweder in razemischer Form oder in optisch aktiver Farm eingesetzt werden.
Es kann ferner für pharmazeutische 7wecke in Form
der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden.
Die Base und das Salz sind leicht ineinander durch übliche Methoden überführbar. Pharmazeutisch verträgliche
Salze sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, -to
Acetat, Propionat, Glykolat, Lactat, Pyruvat, Üxalat, Ascorbat, Hydroxymaleat, Phenylacetat, Aminobenzoit,
Methansulfonat, Malonat, Succinat. Maleat, Fumarat,
Malat, Citrat, Tartrat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat,
p-ToluolsuIfonat, Sulfanilat, Aspartat oder Glutamat.
Das Benzylalkoholderivat (I) der Erfindung kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung für eine
enterale oder parenterale Verabreichung eingesetzt werden. Das Benzylalkoholderivat (I), in welchem der
Ring A 4-Hydroxyphenyl oder 3-Hydroxyphenyl ist. in kann für pharmazeutische Zwecke im einer täglichen
Dosis von 1 μg/kg bis I mg/kg und vorzugsweise in
einer Dosis von 30 μg/kg bis 1 mg/kg (für eine orale
Verabreichung) eingesetzt werden. Andererseits kann das Benzylalkoholderivat (I), in welchem der Ring A y,
2-Hydroxyphenyl ist, in einer täglichen Dosis von
20 μg/kg bis 2 mg/kg verwendet werden.
Darüber hinaus kann das Ben/ylalkoholderivat (I)
gemäß der vorliegenden Erfindung in Kombination Oder !P. Mischung mit einem pharma2:eutischen Träger &o
eingesetzt werden, der für eine enterale oder parenteral Ie Verabreichung geeignet ist Der Träger sollte so
beschaffen sein, daß er nicht mit dem Wirkstoff reagiert. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose,
Glukose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle oder Benzylalkohol. Andere
bekannte medizinische Träger können ebenfalls verwendet werden.
Die pharmazeutische Zubereitung kann in einer festen Dosierungsform vorliegen, beispielsweise in
Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Pillen oder Kapseln, ferner kann es sich um eine flüssige
Dosierungsform handeln, wie beispielsweise eine Lösung, Suspension oder Emulsion. Die pharmazeutische
Zubereitung kann sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Schutz-, Stabilisierungs-,
Benetzungs- oder Emulgiermittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen vorzugsweise in Form eines optisch aktiven I-Enantiomeren
vor. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist der !-«-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyl)-4-hydroxybenzylaIkohol
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Die vorstehend angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem einen weiteren
Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
in an sich bekannter Weise
(A) ein öJ-Halogenmonobenzyloxyacetophenon der
Formel
CH,X
(Π)
worin A' für Monob~nzyloxyphenyl steht und X
Halogen ist, mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin zu einem
öj-p^-DimethoxyphenäthylaminoJ-monobenyloxyacetophenon
der Formel
OCH3
(Ill)
kondensiert,
B) dieses Acetophenonderivat mit einem Alkalimetallhorhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid zu einem w-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomeihyl)-monobenzyloxybenzylalkohols
der Formel
OH
CH2
NH CFI2CH2
OCH,
V CXH.,
(IV)
reduziert und gegebenenfalls eine optische Trennung in jeweils die optisch aktiven Enantiomeren durchführt,
C) die gemäß (A) erhaltene Verbindung (III) oder eine razemische oder optisch aktive Verbindung (IV) katalytisch mit Wasserstoff hydriert und
(D) gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
C) die gemäß (A) erhaltene Verbindung (III) oder eine razemische oder optisch aktive Verbindung (IV) katalytisch mit Wasserstoff hydriert und
(D) gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Prinzip in der Weise durchgeführt, daß man ein f*-Ha!ogenmonobenzyloxyaCetophenon
der Formel (II) mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin kondensiert unter Bildung eines «-(S^DimethoxyphenäthylaminoJ-monobenzyloxyace*
tophehons der Formel (Ml), diese Verbindung der Formel (111) reduziert unter Bildung eines *-(3,4-Di-
methoxyphenäthylaminomethyl)-monobenzy|oxybenzoylalkohols
der Formel (IV), und anschließend die dabei erhaltene Verbindung (III) oder (IV) katalytisch
hydriert
Die Ausgangsverbindung (II) ist leicht erhältlich. Beispielsweise kann diese Verbindung durch Zutropfen
eines Sulfurylhalogenids (z. B. Sulfurylchlorid, Sulfurylbrcmid) zu einer Methylenchloridlösung von Monobenzyloxyacetophenon
bei 0 bis 30°C unter Rühren hergestellt werden. ι ο
Die Kondensation des a-Halogenmonobenzyloxyacetophenons
(II) mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin läßt sich in üblicher Weise durchführen. Beispielsweise wird
die Verbindung (III) in der Weise hergestellt, daß man die Verbindung (II) mit 3,4-Dimethoxyphenäthylamin
mischt. Die Kondensation wird mit oder ohne Lösungsmittel, ferner in Gegenwart oder in Abwesenheit
eines Säureakzeptors durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 50° C
und insbesondere bei einer Temperatur von 45 bis 50° C durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für Reaktionsiosungsmittel
sind Methylenchlorid. Chloroform. Tetrahydrofuran oder ein niederes Alkanol (z. B. Methanol.
Äthanol oder Propanol).
■Mkalimetallhydroxide (beispielsweise Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid). Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat) oder tertiäre Amine
(beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin oder Pyridin)
eignen sich als Säureakzeptoren.
Der -v(3.4-Dimethoxyphenäthylamino)-monobenzyI- jo
oxybenzylalkohol (IV) wird durch Reduktion des erhaltenen Produkts (III) mit einem Alkalimetallborhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel hergestellt. Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid
sowie Natriumborhydrid werden als Alkalimetallborhydride eingesetzt. Wird Alkalimetallborhydrid für die
Reaktion verwendet, dann wird ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol. Äthanol. Propanol oder
Isopropanol) oder eine Mischung aus einem niederen Alkanol und Wasser in geeigneter Weise als Reaktionslösungsmittel
verwendet. Wird andererseits Lithiumaluminiumhydrid verwendet, dann eignen sich Tetrahydrofuran.
Äther oder Dioxan als Reaktionslösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur
von 0 bis 5O0C und insbesondere bei einer Temperatur
von 15 bis 20cC durchgeführt.
Der n-(3.4-Dimethoxyphenäthylamino)-monobenzyI-oxybenzylalkohol
(IV) fällt immer in Form der razemischen Modifikation an und kann gegebenenfalls
in seine optisch aktiven Enantiomeren aufgespalten werden. Die optische Aufspaltung der Verbindung (IV)
in ihre optisch aktiven Enantiomeren kann in der Weise durchgeführt werden, daß das Razemat der Verbindung
(IV) mit einem Spaltungsreagens in einem Lösungsmittel unter Bildung der diastereoisomeren Salze umgesetzt
wird, worauf die Diastereoisomeren in die jeweiligen Komponenten durch selektive Kristallisation
getrennt werden. Durch diese selektive Kristallisation wird das am geringsten lösliche Diastereoisomere in
Form von Kristallen, aus der Reaktionsmischung &o
gewonnen, während das löslichere in der Reaktionsmischung zurückbleibt. Es ist vorzuziehen, die selektive
Kristallisation bei einer Temperatur von Ö bis 100C
durchzuführen. p^Tosylphenylalanin, D-Acetylphenylalanin,
d-Kampifcrsulfonsäure, d-a-Bromkampfersulfonsäure,
Apfelsäure, Weinsäure oder Derivate davon können als Aufspaltuiigsfnitlel verwendet werden. Das
zur Durchführung dieser Aufspaltung eingesetzte Lösungsmittel sollte ein solches sein, in welchem die
Löslichkeiten der zwei Diastereoisomeren ausreichend voneinander verschieden sind. Zu diesem Zweck ist es
günstig, V/asser, ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol), Äthylacetat, Chloroform
oder eine Mischung dieser Lösungsmittel einzusetzen.
Das a-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-monobenzy!- oxyacetophenon (III) oder der a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethylj-monobenzyloxybenzylalkohol
(IV) wird dann katalytisch hydriert zur Gewinnung des &-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-monohydroxybenzylalkohols
(I). Diese katalytische Hydrierung wird in der Weise durchgeführt, daß eine Lösung der
Verbindung (III) oder (IV) in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt
wird. Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren sind Platindioxid, Platin oder Palladium auf Kohlenstoff. Ein
niederes Alkanol, wie beispielsweise Methanol. Äthanol, Propanol oder Isopropanol, ode eine Mischung aus
einem niederen Aikanoi mit Wa;>ser e'snet sich als
Reaktionslösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei 5°C bis 20°C unter Atmosphärendruck
durchgeführt.
Di' folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung.
(a) Eine Lösung von 3,9 g α-Chlor 4-benzyloxyacetophenon
in 100 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 8.2 g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin bei Zimmertemperatur
zugegeben. Die Mischung wird auf 500C während einer Zeitspanne von 15 Minuten erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 50 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf die Mischung mit 20 ml 10%iger
Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen wird. Dann wird die Mischung getrocknet und eingedampft.
Das auf diese Weise erhaltene viskos.-· Öl vird aus
Isopropanol umkristallisiert. 3,95 g a-(3.4-Dimethoxyphenäthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydrochlorid
■./erden dabei erhalten. F. 193 bis 198=C.
(b) 2,21 g a-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydrochlorid
werden in 70 ml Äthanol suspendiert, worauf 1,1 g Natriumborhydrid zugesetzt
werden. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur 1.5 Stunden gerührt. Dann wird die Suspension
eingedampft. 5 ml Wasser werden dem Rückstand zugesetzt, worauf die wäßrige Mischung mit 50 ml
Methylenchlorid extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird mit 9°/oiger Chlorwasserstoffsäure in der üblichen Weise
behandelt und dann aus einer Mischung aus Äthanol und isopropyläther umkristallisiert. Man erhält l.%g
a-(3,4-Dimetho}yphenäthy!aminomethyi)-'1--benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid.
F. 168 bis !7O0C.
(c) Eine Mischung aus 0,62 g «-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-benzyIoxybenzylalkoholhydro
chlorid, 0,2 g lj% Palladium/Kohlenstoff und 200 ml
Isopropanol werden bei Zimmertemperatur in Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem
die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird die Mischung vom Katalysator abfiltriert. Dann wird das Filtrat zur
Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus Isopropanol und Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhält 0,42 g «'(3,4'Dimethoxyphenäthy]arninoriiethyl)-4-hydroXybenzyIalkoholhydrochlorid.R
164 bis 167° C.
(a) &-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohol
wird in der gleichen Weise wie in Beispiel l(b) hergestellt. 4,7 g Ä-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohol
und 2,25 g (-)-D-Acetylphenylalanin werden in 150 ml
Äthanol aufgelöst. Dann wird die Lösung bei ungefähr 5°C 24 Stunden stehen gelassen. Die kristallinen
Niederschläge werden durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge werden dann aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 2,19 g l-«-(3,4-Dimethoxyphenäthylamonomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohoI-(-)-D-acetyl-
phenylalaninsalz. F. 156 bis 158°C. [«]£' -44,6° (C =* 0,74; Methanol). Freie Base (umkristallisiert aus Äthylacetat): F. 109 bis 110°C. [<x]0 -22,9° (C = 0,72; Methylenchlorid). Hydrochlorid (umkristallisiert aus
phenylalaninsalz. F. 156 bis 158°C. [«]£' -44,6° (C =* 0,74; Methanol). Freie Base (umkristallisiert aus Äthylacetat): F. 109 bis 110°C. [<x]0 -22,9° (C = 0,72; Methylenchlorid). Hydrochlorid (umkristallisiert aus
Ä »I 1\ ι- nc u:_ mop τ.17*
ο α ^o //-· ^ ηΐΛ.
Methanol).
(b) 2,89 g I-<x-(3,4-DimethoxyphenäthylaminomethyI)- 21)
4-benzyIoxybenzylaIkoholhydrochIorid, 1,0 g 10% PaI-ladium/Kohle
und 150 ml Isopropanol werden nach der in Beispiel I (c) beschriebenen Weise behandelt. Man
erhält 1,35 g l-a-(3.4-Dimethoxyphenäthylaniinoniethyl)-4-hydrobenzylalkoholhydrochlorid.
F. 138 bis 139,5°C (umkristallisiert aus Isopropanol).
4,45 g <x-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydroehlorid.
hergestellt nach der in jn Beispiel 1 (a) beschriebener. Weise, werden in 600 ml
80%igem wäßrigem lsoprcpanol aufgelöst, worauf 0,70 g Platindioxid zugesetzt werden. Die Mischung
wird bei Zimmertemperatur in Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem die Wasser- v>
Stoffaufnahme beendet ist, wird die Mischung vom Katalysator abfiltriert. Dann wird das Filtrat zur
Trockne konzentriert. Man erhält l,70g_<x-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyl)-4-hydroxybenzyla!koholhy-
drochlorid. Die physikalischen Eigenschaften dieses -in
Produktes sind identisch mit denienieen der eemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
(a) Eine Lösung von 5,2 g a-Chior-3-benzyloxyacetophenon
in 30 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 11g 3.4-Dimethoxyphenäthylamin zugesetzt. Die Mischung
wird 15 Minuten auf 50°C erhitzt. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise wie in Beispiel I (a)
behandelt, Man erhält 5,7 ga-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-3'benzyloxyacetophenonhydrochlorid.
F. 195 bis 198° C (umkristallisiert aus Methanol).
(b) 2,78 g a-(3,4-Dimethoxyphenäthy!amino)-3-benzyloxyacetöphenonhydrochlondi
0,76 g Natriumborhydrid und lOÖrnl Äthanol werden nach der in Beispiel
I (b) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 2,73 g öc^i^-Dimethoxyphenäthylam'inorhethylJ-S-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid.
F. 127 bis 131°C(urnkrislaI-lisiert aus einer Mischung aus Isopropanol und Äther).
(c) 2 g «-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-3-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid,
0,5 g 10% Palladium/Kohle, 100 ml Isopropanol und 15 ml Wasser
werden nach der in Beispiel 1 (c) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 1,45 g a-(3,4-Dimethoxyphen-
k*l,.1 : „«ι...i\ ο u..j ..unM..|MiUkAiu.jMnuu
ailiyiaillllll/lftUlf tj ly-J-IIJUI V/^JL/l<ll£.jfair\.VI!l/III JUI ISt-IIIW
rid. F. 161 bis 162°C (umkristallisiert aus einer Mischung aus Isopropanol und Äther).
(a) Eine Lösung von 5 g a-Chlor-2-benzyloxyacetophenon
in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 10,5 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin zugesetzt. Die
Mischung wird 1 Stunde hinter Rückfluß gehalten. Dann wird die M5 >7hung nach der in Beispiel 1 (a) beschriebenen
Weise behandelt. Man erhält 4 g <x-(3,4-DimethoxyphenäthyIamino)-2-benzyloxyacetophenonhydrochlorid.
F. 177 bis 180°C (urr.kristallisiert aus Äthanol).
(b) 3 g ft-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-benzyloxyacetophenonhydrochlorid,
0,7 g Natriumborhydrid und 30 ml Äthanol werden nach der in Beispiel 1 (b) beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 2,5 g
Ä-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid. F. 115 bis 117°C (umkristallisiert
aus einer Mischung aus Äthanol und Äther).
(c) 1 g <x-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid,
0,3 g 10% Palladium/Kohle und 30 ml 80%iges wäßriges Isopropanol wird nach der in Beispiel 1 (c) beschriebenen Methode
behandelt. Man erhält 0,75 g a-(3.4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkoholhydrochlorid.
F. 141 bis 143°C (Zersetzung; umkristallisiert aus
einer Mischung aus Äthanol und Äther).
1/2 Oxalat: F. 175 bis 176"C (umkristallisiert aus Äthanol).
«0 227/264
Claims (1)
- Patentansprüche:1, Razemische oder optisch aktive Verbindungen der Forme! (I)NH-CH1CH,(D10OCH3
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