DE2106620C3 - ureidobenzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

ureidobenzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2106620C3
DE2106620C3 DE2106620A DE2106620A DE2106620C3 DE 2106620 C3 DE2106620 C3 DE 2106620C3 DE 2106620 A DE2106620 A DE 2106620A DE 2106620 A DE2106620 A DE 2106620A DE 2106620 C3 DE2106620 C3 DE 2106620C3
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    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
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Description

(D
HO
in der R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Q-s-Alkylrest, R' einen
verzweigten C3_5-Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
2.a-(tert-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-3-ureido-benzylalkohol.
3. «-(tert- Butylaminomethy l)-4-hydroxy-3-(N'-methylureido)-benzylalkohoL
4.4-Hydroxy-oc-( 1 -isopropylamino-propyl)-3-ureidobenzylalkohol.
5. Verfahren zur Herstellung der a-(Amhoalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohole nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) nach folgendem Reaktionsschema
H1N
CH5CH2O
CCH1R2
1. COCK
2. I
RNH,
C11H5CH2NHR1
!I
RNHCNH
C11H5CH2O
O
Il
RNHCNH
C11H5CH2O
!I
CCH,R2 O=C=N
C11H5CH2O
O
i|
RNHCNH
CCH,R:
ü C
Il
R2
CH
Br2
N R1 CH2C11H5 C11H5CH3O
!I
RNHCNH
CH
Br
OH
CH
R2
I
CH NHR1
Pd C
3 H2
HO
in dem R, R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, ein Aminobenzyloxyphenon mit Phosgen behandelt und unter Erwärmen zum Isocyanat umsetzt, das Isocyanat mit Ammoniak oder einem monosubstituierten Alkyl- oder Arylamin zum entsprechenden Ureidophenonderivat kondensiert, das Ureidophenonderivat mit Brom oder Pyrrolidonhydrotribromid behandelt, das entstandene Λ-Bromphcnon mit
H2N
C1H5CH2O
in der R2 die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in essigsaurer Lösung mit wäßrigem Natriumcyanai umsetzt und mit dem wi erhaltenen Ureidophenonderivat die im vorstehenden Schema angegebenen Reaktionen durchführt und gegebenenfalls den nach (a)
N-Benzylamin kondensiert und aus dem erhaltenen flt-Benzylaminophenon durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf- Holzkohle, die Benzylgruppe abspaltet oder
(b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, ein Aminobenzyloxyphenon der allgemeinen Formel II
CCH2R2
(ID
oder (b) erhaltenen <x-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureido-benzylalkohol durch Umsetzen mit einer Säure in das Salz überführt.
6. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In bevorzugten Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I bedeuten R ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe, R1 eine Isopropyl- oder terL-Butylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom.
Die Verbindungen der Erfindung können als optische d,l-lsomere vorliegen. Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R2 eine Äthylgruppe ist als Diastereoisomere vorliegen. Sie werden als Erythro- und Threo-Isomere bezeichnet, die in die d,l-Isomeren gespalten werden können. Die Spaltung in die optischen Isomeren wird zweckmäßigerweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, Campfer-10-sulfonsäure, ο,ο-Dibenzoyl weinsäure, o,o-di(p-Toluyl)-weinsäure, Menthyloxyessigsäure, Campfer- oder 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure oder N-Acetyltryptophan, aus Lösungsmitteln durchgeführt Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren und deren Gemische, sofern in den Ansprüchen keine anderen Angaben gemacht werden.
Pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Erfindung leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure. Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, insbesondere sind sie /J-Rezeptorstimulatoren mit verhältnismäßig größerer Aktivität auf die glatte Muskulatur des Atmungstraktes als auf den Herzmuskel. Die Verbindungen haben daher eine bronchiolytische Wirkung mit minimaler Wirkung auf den Herzmuskel, was durch übliche pharmakologische Prüfmethoden nachgewiesen wurde.
Zur Prüfung der stimulierenden Wirkung auf die ^-Rezeptoren wurden zwei Methoden angewandt:
(1) In-vitro-Prüfung an der isolierten Trachealschraube von Meerschweinchen;
(2) In-vitro-Prüfung am isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchen.
H,N
QH5CH2O
!I
CCH7R2
Man registriert die Kontraktionskraft; vgl. Ehrhardt-Ruschig, Arzneimittel, Verlag Chemie, 1968, S. 148 bis 149.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen selektive bronchiolytische Wirkungen, da sie in der Methode (5) bei einer Dosis aktiv sind, die niedriger ist als die für die Methode (2) erforderliche Dosis. Dies hat ein positives Trennungsverhältnis zur Folge.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist der
ι ο oc-(tert-Butyl-aminomethyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohol, der den spontanen Tonus der Meerschweinchen-Trachealschraube bei einer ED50 von 0,0052 y/ml erschlafft während er die Kontraktionskraft des rechten Vorhofes bei einer ED25 von 0,168)>/ml erhöht. Diese Aktivitäten geben ein absolutes Trennungsverhältnis von 33, d. h. eine 66fache Verbesserung im Vergleich zur entsprechenden Aktivität von d,l-lsoproterenol (AIudrin), bei dem das absolute Trennungsverhältnis unter den gleichen Versuchsbedingungen den Wert von 0,5 hat In der nachstehenden Tabelle sind die Werte für die gemäß den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Verbindungen zusammengefaßt.
Tabelle
JO
Testver ED50 ED25 Trennungsver
bindung (Tracheai (VorhoO hältnis (bezogen
schraube) auf Isopro-
terenol)
y/ml y/ml
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
0,0052
0,05
0,20
0,168
1,83
1,15
66
75
11,4
Die Erfindung
Herstellung der
betrifft auch ein Verfahren zur «-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureido-
benzylalkohole der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) nach folgendem Reaktionsschema
I. CC)Cl2
2. I HC!
RNH,
('.,1IsCH2NlIR'
C11H5CH2O
C) O
Il Il
RNHCNH C CH R2
C„HSCH,O
Il ■
RNHCNII
Βι-Ο H R-
CH CIl NUR1
Pd C
C(,HSCH2O
HO
in dem R, R' und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein Aminobenzyloxyphenon mit Phosgen behandelt und unter Erwärmen zum Isocyanat umsetzt, das Isocy.yiat mit Ammoniak oder einem monosubstituierten Alkyl- oder Arylamin zum entsprechenden Ureidophenonderivat kondensiert, das Ureidophenonderivat mit Brom oder Pyrrolidonhydrotribromid behandelt, das entstandene «-Bromphenon mit N-Benzylatnin kondensiert und aus dem erhaltenen a-Benzylaminophenon durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Pailadium-auf-Holzkohle, die Benzylgruppe(n) abspaltet oder
(b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, ein Aminobenzyloxyphenon der allgemeinen Formel Il
H,N
Q1H5CH2O
!I
CCH,R2
20
(H)
in der R2 die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in essigsaurer Lösung mit wäßrigem Natriumcyanat umsetzt und mit dem erhaltenen Ureidophenonderivat die im vorstehenden Schema angegebenen Reaktionen durchführt und gegebe- jo nenfalls den nach (a) oder (b) erhaltenen *-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzyIalkohol durch Umsetzen mit einer Säure in das Salz überführt.
Die benzylierten Derivate der allgemeinen Formel r,
O O R2
!I !I I
RNHC-NH C CH NR1
CH2C6H5
CH5CH2O
(IV)
in der R, R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, v-, sind wertvoll zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die veffahrensgemäß eingesetzten Aminobenzyloxyphenone sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird ein 4-Hydroxyphenon mit Salpetersäure bei — 20 bis -300C nitriert, das entstandene 4-Hydroxy-3-nitrophenon mit Benzylchlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat umgesetzt und das entstandene 4-Benzyloxy-3-nitrophenon unter Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazinhydrat, Platinoxid und Wasserstoff oder Nairiumsulfhydrat in Dimethylformamid zum 3-Amino-4-benzyloxyphenon reduziert. Die Aminogruppe wird nach bekannten Verfahren N-methyliert. bo
Die Verbindungen :!ti F.rfindung können als Arzneistoffe oral oder parenteral in üblichen Dosierungseinheiten, z. B. als Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparate, zusammen mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen verabfolgt werden. Vor- b5 zugsweise werden die Verbindungen der Erfindung oder deren Salze einem 'ierischen Organismus auf oralem Weg durch Tabletten oder Kapseln zugeführt, die eine ausreichende Menge des Wirkstoffs enthalten, um eine stimulierende Wirkung auf die ^-Rezeptoren zu erreichen. Jede Dosierungseinheit enthält etwa 3 bis 40 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 20 mg Wirkstolf. Vorteilhafterweise werden 2- bis 4ma! täglich gleich große Dosen verabfolgt, wobei die tägliche Dosierung etwa 6 bis 160 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 80 mg, beträgt.
Es können feste oder flüssige Trägerstoffe verwendet werden. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, terra alba. Saccharose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl oder Wasser. Ebenso können die Trägersioffe oder Verdünnungsmittel bekannte, die Wirkstoffabgabe verzögernde Mittel enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, und zwar allein oder zusammen mit einem Wachs.
Eine große Anzahl von Verabreichungsformen kann verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffes kann das Präparat tablettiert oder als Pulver oder Kügelchen in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Ferner können Pastillen hergestellt werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann sehr verschieden sein, vorzugsweise liegt sie bei etwa 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Arzneimittel in die Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen, injizierbaren Lösung oder einer wäßrigen oder nicht wäßrigen flüssigen Suspension gebracht werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung des Wirkstoffes in einem Aerosol-Verteiler-System mit Fluorkohlenwasserstoff (Freon) oder einem anderen inerten Treibmittel in einem Aerosol-Behälter. Ein solches Aerosolsystem liefert Dosen von etwa 100 bis 650 g, die je nach Bedarf auf ein oder zwei Mal verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 40 g (0,41 Mol) Phosgen in 150 ml Toluol wird unter Rühren langsam mit einem Gemisch aus 25,2 g (0,105 Mol) S-Amino^-benzyloxyacetophenon und 220 ml Toluol versetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Kühlbades auf 25°C gehalten wird. Das Gemisch wird dann 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird Stickstoff eingeleitet und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt kristallines Isocyanat vom F. 105 bis 106°C.
Eine Lösung von 28,0 g des erhaltenen Isocyanats in 500 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren mit Ammoniak gesättigt. Nach 1 Stunde läßt man das Gemisch abkühlen. Hierbei kristallisiert 4-Benzyloxy-3-ureidoacetophenon vom F. 184 bis 186° C aus.
Eine Lösung von 5,7 g (0,02 Mol) 4-Benzyloxy-3-ureidoacetophenon in 100 ml Chloroform wird unter Rühren mit 3,2 g (0,02 Mol) Brom versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung bei 25 bis 30°C unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene amorphe 4-Benzyloxy-«-brom-3-ureidoacetophenon-hydrobromid wird in 80 ml Acetonitril gelöst und mit 9,8 g (0,06 Mol) N-Benzyl-N-tert.-butylamin versetzt. Das Gemisch wird gerührt, IV2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Das dabei ausgefallene kristalline N-Benzyl-N-tert.-butylamin-hydrobromid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das halbkristaliine Produkt wird
nach Verdünnen des Gemisches mit einem großen Ätherüberschuß abfiltriert. Nach Behandlung des Produktes mit 60 ml kaltem Äthanol erhält man das
4-Benzyloxy-<x-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-3-ureidoacetophenon-hydrochlorid vom F. 220 bis 2210C (Zers.).
Eine Lösung von 10,5 g (0,0218 Mol) 4-Benzyloxy-«-
(N-benzyl-N-tert.-butylaminoJ-S-ureidoacetophenonhydrochlorid in 65 mi Methanol und 25 ml Wasser wird zu einer Suspension von 1,5 g lOprozentigem Palladiumauf-HoIzkohle in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird in einer Hydrierapparatur bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm2 bei Raumtemperatur hydriert. Nach 4 Stunden sind 80% des theoretischen Volumens an Wasserstoff aufgenommen. Danach wird das Gemisch filtriert, mit weiteren 1,5 g lOprozentigem PaJladium-auf-Holzkohle versetzt und weitere 3 Stunden unter den angegebenen Bedingungen hydriert. Anschließend wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 2mal mit Toluol extrahiert und aus Äther/ Äthanol kristallisiert. Man erhält das a-(tert.-ButylaminomethyI)-4-hydroxy-3-ureido-benzylalkohol-hydrochlorid vom F.214 bis 215"C.
25
Beispiel 2
Eine Lösung von 23,4 g (0,0785 Mol) 4-Benzyloxy-3-(N'-methylureido)-acetophenon, das gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde, und 6,7 g (0,0785 Mol) 2-Pyrrolidon in 785 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 39 g (0,0785 Mol) Pyrrolidonhydrotribromid in 785 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die entstandene Lösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatür gerührt, filtriert und das Filtrat bei 500C unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt 4-Benzyloxy-a-brom-3-(N'-methylureido)-acetophenon (identisch dem nach Bespiel 2 hergestellten Produkt) vom F. 178,5 bis 181,5° C.
Ein Gemisch aus 7,56 g (0,02 Mol) des erhaltenen Bromacetophenons und 6,52 g (0,04 Mol) N-Benzyltert.-butylamin und 120 ml Acetonitril wird gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 120 ml Äther verdünnt, filtriert, und das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Man erhält 4-Benzyloxy-<x-(N-benzyl-N-
tert.-butyIamino)-3-(N'-methylureido)- acetophenon.
Dieses Produkt wird in 70 ml Äthanol und 30 ml Wasser Bestandteile
gelöst und mit 0,5 g Palladium-auf-Holzkohle bei 50
4,2 kg/cm2 Wassersioffdruck und bei Raumtemperatur zum a-(tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-3-(N'-methyiureido)-benzylalkohol-hydrochlorid vom F. 185 bis 187° C hydriert
filtriert. Man erhält festes 4-Benzyloxy-3-ureidobutyrophenon vom F. 164 bis 165° C.
Eine Lösung von 12,2 g (0,0391 Mol) des entstandenen Butyrophenons und 3,33 g (0,0391 Mol) 2-Pyrrolidon in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 19,8 g (0,0391 Mol] Pyrrolidonhydrotribromid in etwa 250 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden im Dunkeln gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat des Reaktionsgemisches eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und diese Lösung mil wäßrigem Natriumthiosulfat und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wird eingedampft Man erhält 4-Benzyloxy-a-brom-3-ureidobutyrophenon vom F. 170 bis 172° C.
Ein Brei von 10,0 g (0,0255 Mol) des erhaltenen Bromketons in 300 ml Acetonitril wird mit einem Überschuß an N-Benzyl-N-isopropylamin versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrai mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das entstandene Hydrochlorid wird in 70 ml Methanol und 30 ml Wasser gelöst und mit lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle bei Raumtemperatur und 4,2 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das
4-Hydroxy-a-(1-isopropylaminopropyl)-3-ureidobenzylalkohol-hydrochlorid vom F. 224°C.
Zusammensetzung 1
Bestandteile mg/Tablette
«-(tert.-Butylaminomethyl)-
4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohol-
hydrochlorid 5,68*)
Lactose 107,00
Stärke 7,00
Magnesiumstearat 0,70
*) Entsprechend 5 mg freier Base.
Ein Granulat der obigen Zusammensetzung wird mit Stempeln von etwa 0,7 mm Durchmesser zu Tabletten verpreßt.
Zusammensetzung 2
mg/Dosis
Beispiel 3
55
Eine Lösung von 12,0 g (0,0446 Mol) 3-Amino-4-benzyloxybutyrophenon in 25 ml Wasser und 125 ml Essigsäure wird bei 400C mit einem Brei von 5,88 g (0,0905 Mol) Natriumcyanat in Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde gerührt und a-(tert.-Butyiaminometnyij-
4-hydroxy-3-ureidobenzyIalkohol-
hydrochlorid 0,125
Äthanol 17,000
Treibmittel
(20% Freon 12 / 80% Freon 114) 33,000
Die obigen Bestandteile ergeben in einem Aerosol-Verteiler-System mit einem Dosierventil die angegebenen Mengen pro Dosis.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. (x-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohole der allgemeinen Formel 1
il
RNHC
NH
OH
I (H
R-
I
CH
NUR1
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