DE2313625C2 - α-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
α-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
CH3 ^5
darstellt, R2 und R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und R4 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe darstellt.
2. a-itert.-ButylaminomethylM-hyUroxy-S-imethylsulfonyl-methyty-benzylalkohol.
3. e-CyclobutylaminomethyM-hydroxyJ-imethylsulfonylmethyO-benzylalkohol.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
jeweils in an sich bekannter Weise,
a) p-Hydroxyacetophenon chlormethyliert,
b) das erhaltene S-Chlormethyl^hydroxyacetophenon mit dem Natrium- oder Magnesiumsalz der
Mcthylsulfinsäure kondensiert,
c) das erhaltene 4-Hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon zunächst mit Benzylchlorid umsetzt
und anschließend bromiert,
d) das erhaltene 4rBenzyloxy-ar-brom-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon mit einem Benzylamin der
allgemeiner! Forme! II
C6HjCH2NHR, (Π)
in der R) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert,
e) das erhaltene Aminoketon der allgemeinen Formel III
CH3SO2CH2-[^Y-C-CH2-N-R1 (ΠΓ)
CH2C6H5
katalytisch hydriert und
gegebenenfalls die erhalt
nischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überfuhrt.
5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als jft-Rezeptorstimulatoren.
CH3SO2CH2-[^ Y-<
C6H5CH2O-I^J
C6H5CH2O-I^J
O gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer anorgaDie
Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab.
Beispiele Tür Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure,
Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure,
Salicylsäure, Citronensäure, Glykonsäuren, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure,
Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Cyclohexylamidoschwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das
die Existenz von optischen Isomeren begründet (d- und 1-Form). Unter die beanspruchten Verbindungen fallen
alle Isomeren, gleichgültig ob sie einzeln oder als Gemisch vorliegen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Zur Chlormethylierung wird vorzugsweise ein Gemisch aus Formaldehyd und konzentrierter Salzsäure, als
Bromierungsmittel vorzugsweise Pyrrolidonhydrotribromid (PHT) und als Hydrierungskatalysator vorzugsweise
Palladium-auf-Kohlenstoff verwendet.
Die Aminoketone der allgemeinen Formel III sind wertvolle Zwischenprodukte, die beim erfmdungsgemä-Ben
Verfahren durchlaufen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe, insbesondere sind sie
jS-Rezeptorstimulatoren mit verhältnismäßig größerer Aktivität auf die glatte Muskulatur des Atmungstraktes
als auf den Herzmuskel. Die Verbindungen haben daher eine bronchioly tische Wirkung mit minimaler Wirkung
auf den Herzmuskel. Dies wurde durch übliche pharmakologische Untersuchungen nachgewiesen. Zur Prüfung
der stimulierenden Wirkung auf die ./^-Rezeptoren wurden zwei Methoden angewandt:
1. »in-vitro«-Prüfung an der isolierten Tracheaischraube von Meerschweinchen;
2. »in-vitro«-Prüfurig am isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchenherzen.
Man registriert die Kontraktionskraft; vgl. Ehrhardt-Rusch-g, Arzneimittel, Verlag Chemie, 1968, Bd. 1, Sei- is
ten 148 bis 149.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen selektive bronchiolytische Wirkungen, da sie in der Methode (1)
bereits bei einer Dosis wirksam sind, die niedriger ist, als die für die Methode (2) erforderliche Dosis. Dies hat
ein positives Trennungsverhältnis zur Folge (vgl. J. Med. Chem. Bd. 18, 1975, S. 674-683).
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist a-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-3-(methylsulfonylrnethyO-benzylaffcohol,
der den spontanen Tonus der Meerschweinchen-Tracheaischraube bei einer ED50 von
0,0051 y/ml verringert, v/ährend er die Kontraktionskraft des rechten Vorhofes bei einer ED25 von 8,28 y/ml
erhöht. Diese Aktivitäten geben ein absolutes Trennungsverhältnis von 1620, d. h. eine 3340fache Verbesserung
im Vergleich zur entsprechenden Aktivität von d,l-Isoproterenol (Aludrin), bei dem das absolute Trennungsverhältnis
unter den gleichen Versuchsbedingungen den Wert von 0,5 hat.
Auf die gleiche Weise wurden folgende erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber Terbutalin untersucht:
Verbindung Nr. 1: ff-tert.-Butylaminomethyl-4-Hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkebol
Nr. 2: e-CyclobutylaminomethyM-hydroxyO-imethylsulfonylmethyO-benzylalkohol ·
Nr. 3: ur-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminomethyl]-4-hydroxy-3-(methylsuifonylmethyl)-benzylalkohol.
Die Ergebnisse der mit ferbutiuin durchgeführten Vergleichsversuche sind in der nachstehenden Tabelle
zusammengefaßt.
Verbindung Trennungsverhältnis Verbesserung gegenüber Terbutalin
Arterielle ED25/Tracheale ED50
40
Nr. 1 1650,0 563
Nr. 2 >2170,0 >740
Nr. 3 244,0 83
Terbutalin 2,93 -
Bei Toxizitätsprüfungen an Ratten mit bis zu einer oralen Gabe von 5352 mg/kg wurde keine Letalität festgestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Arzneimittel oral oder parenteral in üblichen Dosierungseinheiten,
z. B. als Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparate, verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 260 ml 37prozentiger Formaldehydlösung und 1800 ml konzentrierter Salzsäure wird bei
etwa 45°C mit 400 g p-Hydroxyacetophenon versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 500C erwärmt. Das auskristallisierte
3-Chlormethyl-4-hydroxyacetophenon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet;
Fp. 154°C (Zers.).
Ein Gemisch aus 40 g S-ChlormethyM-hydroxyacetophenon und 26 g des Magnesiumsalzes der Methylsulfinsäure
in 500 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wird in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-Hydroxy-3-(methylsulfonylmethyi)-acetophenon
vom Fp. 206,5 bis 208,50C.
Ein Gemisch aus 14,0 g 4-Hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon, 9,3 g Kaliumcarbonat, 7,8 ml
Benzylchlorid, einer katalytischen Menge Natriumiodid, 250 ml Aceton und 250 ml Wasser wird 16 Stunden
unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abdestillieren des Acetons wird die wäßrige Phase mit Chloroform
extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das verbliebene Öl wird in Isopropanol aufgenommen und zur Kristallisation gebracht; man erhält 4-Benzyl-
oxy-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon vom Fp. 94 bis 97°C.
Eine Lösung von 7,7 g 4-Benzyloxy-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon und 2,15 g 2-Pyrrclidon in 300 ml
Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 12,5 g Pyrroiidonhydrotribromid (PHT) versetzt und noch 56 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft
Das verbleibende Öl kristallisiert beim Stehen. Die Kristalle werden in Chloroform gelöst, die
Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbliebene
Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4-Benzyloxy-ff-brom-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon
vom Fp. 143 bis 144°C.
100 g der erhaltenen Verbindung werden in 1 Liter Acetonitril gelöst und mit 82 g N-Benzyl-N-tert-butylamin
100 g der erhaltenen Verbindung werden in 1 Liter Acetonitril gelöst und mit 82 g N-Benzyl-N-tert-butylamin
ίο versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt, abkühlen gelassen und mit Diäthyläther
versetzt. Nach dem Abfiltrieren des auskristallisierten N-Benzyl-N-tert.-butylamin-hydrobromids wird
das Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert und mit Diäthyläther versetzt; man
erhält 4-Benzyloxy-a-0si-benzyI-N-tert.-butylamino)-3-(methylsuIfonylmethyl)-acetophenon-hydroch)orid
vom Fp. 152 bis 154°C.
Ein Gemisch aus 20 g 4-Benzyloxy-or-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenonhydrochlorid,
10 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 125 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur in
einer Parr-Hydrierungsapparatur bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4 at hydriert. Danach wird das
Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus
einem Gemisch von Diäthyläther und Äthanol umkristallisiert. Man erhält ff-(tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxyO-imethylsulfonylmethyO-benzylalkohol-hydrochlorid
vorn Fp. 219 bis 2200C.
4-Benzyloxy-ff-brom-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon, hergestellt gemäß Beispiel 1, wird mit N-Benzyl-4-methoxyphenyl-tert.-butylamin
kondensiert und anschließend gemäß Beispiel i hydriert; man erhält den a-P^-MethoxyphenyO-^l-dimethyl-äthylaminomethylH-hydroxy-S-imethylsulfonylmethyO-benzylalkohol.
Der Alkohol wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther
behandelt; man erhält das Hydrochlorid des ar-[2-(4-Methoxyphenyl)-l,l-dimethyl-äthylaminomethyl]-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohols
in farblosen Kristallen vom Fp. 180 bis 182°C.
4-Benzyloxy-flf-brom-3-(methylsulfonylmethyl)-acetophenon, hefgestellt gemäß Beispiel 1, wird mit N-Ben-
zylcyclobutylamin kondensiert und anschließend gemäß Beispiel 1 hydriert; nach Behandlung des erhaltenen
Alkohols mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther wird das
Hydrochlorid des «-(CyclobutylaminomethylM-hydroxy-S-imethylsulfonylmethylJ-benzylalkohols vom
Fp. 193 bis 194°C erhalten.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. ff-(AminoalkylM-hydroxy-3-(methyIsulfonylmethyl)-benzylaIkohole der allgemeinen Formel IO HCH3SO2CH2-TiT-C-C-NHR1 (I)„Λ HHund ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der R, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest bedeutet, bei dem der Cycloalkylteil jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder R, die Gruppe der allgemeinen Formel
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