DE1275069B - 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1275069B
DE1275069B DEB56662A DEB0056662A DE1275069B DE 1275069 B DE1275069 B DE 1275069B DE B56662 A DEB56662 A DE B56662A DE B0056662 A DEB0056662 A DE B0056662A DE 1275069 B DE1275069 B DE 1275069B
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dihydroxyphenyl
hydroxy
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isopropylaminopropane
oxo
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Dr Otto Thomae
Dr Karl Zeile
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    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WIW PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
A61k
12 q-32/21
30 h-2/36
P 12 75 069.5-42 (B 56662)
15. Februar 1960
14. August 1968
Die Erfindung betrifft l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoalkane der allgemeinen Formel
OH
CHOH — CHR — NH — CH(CH3)2
(D
in Form der Racemate, der optischen Antipoden und der jeweiligen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der Formel (I) bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei sich die folgenden besonders bewährt haben:
1. Man reduziert ein Keton der allgemeinen Formel
OR'
CHR — NHCH(CH3);
■312
OR'
(Π)
in der R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R dasselbe wie oben bedeutet. ·
Die Reaktion kann in der für derartige Reaktionen üblichen Weise durchgeführt werden, z. B. als katalytische Reduktion mit Raney-Nickel oder Palladiumkohle; man kann aber auch beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder auch mit Zink und Salzsäure reduzieren.
Wenn R' in der Formel des Reaktionsproduktes
OR'
CHOH — CHR — NHCH(CHa)2
(ΠΙ)
einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, so wird dieser Rest anschließend durch Wasserstoff ersetzt. Falls R' einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, kann dies durch ätherspaltende Mittel, z. B. durch Erhitzen mit Halogenwasserstoffsäure, erfolgen. Bedeutet R' einen Aralkylrest, kann dieser durch Reduktion entfernt werden.
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Anmelder:
C. H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim
Als Erfinder benannt:
Dr. Otto Thomä,
Dr. Karl Zeile, 6507 Ingelheim
Die bei dieser Arbeitsweise als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach üblichen Verfahren erhalten werden, z. B. indem man das Halogenatom einer Verbindung der allgemeinen Formel
OR'
CO — CHR — Halogen
OR'
gegen die Isopropylaminogruppe austauscht.
2. Man reduziert ein Diketon der allgemeinen Formel
OR'
CO — CO — R
(IV)
OR'
in der R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Isopropylamin.
Die Reduktion kann in der für derartige Reaktionen üblichen Weise durchgeführt werden, z. B. als katalytische Reduktion mit Raney-Nickel oder Palladiumkohle. Falls R' im Reaktionsprodukt nicht für ein Wasserstoffatom steht, entfernt man den entsprechenden Rest wie unter 1. beschrieben.
S09 590/454
3. Man setzt ein Epoxid der allgemeinen Formel OR'
CH-CH- R
(V) lytischen Effektes am Meerschweinchen, Konzett-Rössler-Methode); im Hinblick auf die pharmakologischen Eigenschaften-der bekannten Verbindung war die starke broncholytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht vorherzusehen.
OR'
in der R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Isopropylamin um. Falls R' im Reaktionsprodukt kein Wasserstoffatöm ist, entfernt man den entsprechenden Rest wie unter 1. beschrieben.
Die Umsetzung des Epoxids. kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C, vorzugsweise bei 10 bis 30° C, und in alkoholisch-wäßriger Lösung.
4. Man führt einen Isopropylrest in die Aminogruppe eines primären Amins der allgemeinen Formel
Verbindung Dosis (intravenös)
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 6 bis 16y/kg
1 -hydroxy-2-isopropylamino-
äthan (Beispiel 1)
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 19 bis 72 y/kg
1 -hydroxy-2-isopropylamino-
I5 propan (Beispiel 5)
1 -(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 500 bis 5000 y/kg
l-hydroxy-2-methylamino-
äthan (deutsches Patent
865 315) •
OR'
CHOH — CHR — NH,
OR'
(VI)
ein. Die Einführung der Isopropylgruppe erfolgt nach bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung mit einem Isopropylhalogenid, Isopropylsulfat oder Sulfonsäureisopropylester in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalihydroxids, Alkalicarbonats, Alkaliamids oder Alkalialkoholats, in wäßriger Suspension oder organischen Lösungsmitteln, etwa Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen.
Man kann die Isopropylgruppe auch einführen, indem man das Amin der allgemeinen Formel (VI) mit Aceton reduktiv alkyliert.
Falls im Reaktionsprodukt R' nicht für ein Wasserstoifatom steht, entfernt man den entsprechenden Rest wie unter 1. beschrieben.
Die nach den obigen Verfahren erhältlichen Aminoalkohole können nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoyl- oder Ditoluylweinsäure.
Die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind therapeutisch wertvoll. Sie besitzen sympathomimetische Eigenschaften und eignen sich als Wirkstoffe hauptsächlich für broncholytische Arzneimittel mit einer vorteilhaften Wirkung auf das Herz. Wegen der besonders günstigen Konstellation der Eigenschaften und vor allem wegen des vorteilhaften Verhältnisses der Wirkungen und Nebenwirkungen sind sie überraschenderweise den konstitutionell ähnlichen bekannten Verbindungen überlegen.
Aus der deutschen Patentschrift 865 315 sind -(3\5'-Dihydroxyphenyl)-1 -hydroxy-2-alkylaminoalkane bekannt, z. B. das l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methylaminoäthan. Diese Verbindung zeigt eine gute blutdrucksteigernde Wirkung und verengt die peripheren Blutgefäße; ihre broncholytische Wirkung ist jedoch gering, wie die folgende Gegenüberstellung zeigt (Erzeugung eines broncho-Im Gegensatz zu der bekannten Verbindung wirkt 1 - (3',5' - Dihydroxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - isopropylaminoäthan erweiternd auf die peripheren Blutgefäße und blutdrucksenkend.
Am Herzen wirkt l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan positiv inotrop und positiv chronotrop. In der Herzwirkung ist es der entsprechenden Methylaminoverbindung überlegen, wie sich aus den folgenden Vergleichszahlen ergibt (Befunde am isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens):
Isopropylaminoäthan-
derivat
Methylaminoäthan-
derivat
Konzentration
3 y/50 ml 3 y/50 ml
Steigerung der Kontrak
tionskraft
58% 15%
Frequenz
22% 0%
Als sehr wirksame broncholytische Substanz ist 1 - (3',4' - Dihydroxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - isopropylaminoäthan bekannt. Während diese Verbindung bei intravenöser Applikation stärker wirkt als das erfindungsgemäße 3 ,5'-Dihydroxy-Isomere, sind bei der oralen Applikation die Verhältnisse umgekehrt, was auf die etwa 50mal bessere orale Resorption der erfindungsgemäßen Verbindung zurückzuführen ist.
Diese hat darüber hinaus eine erheblich längere Wirkungsdauer und größere Beständigkeit. Einen weiteren Vorzug besitzt sie in der günstigen Wirkung auf das Herz, nämlich einem antiarrhythmischen Effekt. Demgegenüber führt die Vergleichsverbindung gelegentlich zur Herzrhythmusstörungen.
Außer der vorstehend genannten Verbindung haben nur noch Adrenalin und Ephedrin als Antiasthmatica größere Bedeutung erlangt. Jedoch besitzen auch diese beiden Verbindungen verschiedene Nachteile, durch die ihre Anwendung begrenzt ist. Adrenalin verursacht eine kreislaufbelastende Blutdrucksteigerung und mitunter Herzrhythmusstörungen, außerdem verhindert seine Unbeständigkeit eine orale Anwendung. Ephedrin ist zwar erheblich beständiger und oral anwendbar, zeigt jedoch eine wesentlich schwächere broncholytische Wirkung und ist nur zur Behandlung leichterer asthmatischer Zustände geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit physiologisch unbedenklichen Anionen angewandt, können aber auch als freie Basen, z. B. in Form von ölsuspensionen, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1 -(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-
2-isopropylaminoäthan
59 g l-(3',5'-Dihydroxy)-phenyl-2-isopropylaminoäthanon (Base) werden in 590 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von etwa 80 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur unter Druck (5 atm) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach wenigen Minuten beendet. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat mit der berechneten Menge 20%iger alkoholischer Schwefelsäure versetzt. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Zur Reinigung wird das Sulfat in Wasser gelöst und über eisenfreie Kohle filtriert. Anschließend wird das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Alkohol aufgenommen. Der nach einigem Stehen auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus 90%igem Alkohol werden 61 g (83,2% der Theorie) an l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanolsulfat, F. 202 bis 2030C, erhalten.
Zur Darstellung der freien Base wird die Substanz in wenig Wasser gelöst und mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Der nach einigem Stehen ausfallende kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. F. der freien Base 100° C.
Beispiel 2
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan
a) 3',5'-Dimethoxyphenyl-glyoxal
11,2g Selendioxid werden bei 50 bis 6O0C in 60 ml Dioxan und 2 ml Wasser gelöst. Dann werden 18 g 3,5-Dimethoxyacetophenon zugegeben und die Mischung 8 Stunden auf dem Wasserbad bei 100°C erhitzt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert, über Kohle abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser überschichtet und gelegentlich umgerührt, bis das anfangs braune öl durchkristallisiert ist. Es kann aus Dioxan—Petroläther umkristallisiert werden; F. 92°C, Ausbeute 16,0 g (75% der Theorie).
55
b) 1 -(3',5'-Dimethoxyphenyl)-1 -hydroxyisopropylaminoäthan
2 g 3',5'-Dimethoxyphenylglyoxal und 7 g Isopropylamin in 80 ml Methanol werden V2 Stunde auf 45 bis 50° C gehalten und dann mit Raney-Nickel bei Normalbedingungen hydriert. Es werden fast 2 Mol Wasserstoff aufgenommen. Nach Absaugen vom Katalysator wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Das Hydrochlorid kann mit ätherischer Salzsäure ausgefällt und aus Methyläthylketon—Äther umkristallisiert werden. Ausbeute 1,7 g (65,5% der Theorie), F. 146'C.
60
c) l-(3',5'-Dioxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan
7 g 1 - (3',5' - Dimethoxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - isopropylaminoäthan-hydrochlorid und 70 ml Acetanhydrid werden 1 Stunde am ölbad unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und gibt unter Kühlen bei 200C langsam 25 ml 66%ige Bromwasserstoffsäure zu. Dann wird wieder 1 Stunde im ölbad unter Rückfluß erhitzt (Innentemperatur 1050C). Man kühlt ab und gibt wiederum unter Kühlen bei 200C zuerst 70 ml Acetanhydrid und dann 25 ml 66%ige Bromwasserstoffsäure langsam zu. Dann wird nochmals 1 Stunde im ölbad unter Rückfluß erhitzt (Innentemperatur 105° C). Aus dem Reaktionsgemisch wird anschließend die Säure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml 5%iger Bromwasserstoffsäure versetzt und 1 Stunde in ein kochendes Wasserbad gehängt. Nach Zusatz von Kohle wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert nach Animpfen in Eisessig; man saugt mit Eisessig ab und wäscht anschließend mit einem Gemisch Aceton—Äther· (1:1). Nach Eindampfen der Mutterlauge erfolgt nochmals Kristallisation. Zur Umkristallisation wird die Substanz in wenig n-Butanol heiß gelöst, über Kohle abgesaugt und anschließend langsam mit Äther gefällt. Ausbeute 3,5 g (62,8% der Theorie). Schmelzpunkt des Hydrobromids 184° C.
Beispiel 3
1 -(3\5'-Dihydroxyphenyl)-1 -hydroxy-2-isopropylaminoäthan
a) 1 -(3',5'-Dimethoxyphenyl)-l -hydroxy-2-bromäthan
50,5 g 3',5'-Dimethoxy-<o-brom-acetophenon, 126 g Aluminiumisopropylat und 525 g Isopropanol werden 3V2 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt; das Isopropanol wird weitgehend abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird ausgeäthert, die ätherische Phase getrocknet und destilliert. Man erhält 30 g (59% der Theorie) vom Kp. 143°C/0,l mm.
b) 3',5'-Dimethoxyphenyl-äthylenoxid
Ein Gemisch aus 28,5 g l-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-l-hydroxy-2-bromäthan, 8,95 g Kaliumhydroxid in 75 ml Alkohol und 50 ml Alkohol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird 500 ml Wasser zugegeben und das Epoxid mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert. Ausbeute 16 g (81,5% der Theorie), Kp. 112 bis 114°C/0,5mm.
c) 1 -(3',5'-Dimethoxyphenyl)-1 -hydroxy-2-isopropylaminoäthan
5 g 3',5'-Dimethoxyphenyl-äthylenoxid, 9,9 g Isopropylamin und 100 ml Alkohol werden 5 Stunden im Autoklav bei 70° C erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff gefällt. Reinigung aus Methanol—Äther. Ausbeute 5,1 g (66,5% der Theorie); F. 1470C.
d) Die Weiterverarbeitung zum l-(3',5'-Dihydroxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - isopropylaminoäthan - hydro- bromid erfolgt wie unter Beispiel 2 c) angegeben.
B eispiel 4
Optische Spaltung von l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-1 -hydroxy-2-isopropylaminoäthan
95 g Di-p-toluy!weinsäure werden mit 52,3 g der racemischen Base in 400 ml 50%igem Isopropanol 1J2 Stunde unter Rückfluß erhitzt, bis die Lösung klar ist, und dann kristallisiert. Es werden 92 g vom Schmelzpunkt 163 bis 164° C erhalten. [a]0 = -89,6° (5% in Methanol).
Dieses Produkt wird so oft aus 50%igem Isopropanol umkristallisiert, bis die Drehung und der Schmelzpunkt konstant bleibt, was nach etwa 3maligem Umkristallisieren der Fall ist. [a]D = —73,6°; F. 165 bis 166° C.
32,5 g dieses di-p-toluylweinsauren Salzes werden in 150 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst, 32 ml 21%ige äthanolische Salzsäure zugegeben und mit 700 ml Äther versetzt. Durch nochmaliges Lösen und Fällen mit Äther erhält man (+)-l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-1 -hydroxy-2-isopropylaminoäthanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 212 bis 2130C und [a]0 = +45,2° (5% in Methanol).
Die Mutterlauge der ersten Kristallisation wird zur Trockne verdampft und ergibt 45 g eines Kristallisats mit [α] D = — 112° (5% in Methanol). In analoger Weise wie bei der rechtsdrehenden Komponente wurde das Hydrochlorid hergestellt, F. 212° C, M0 = -45,0° (5% in Methanol).
c) l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminopropan
10 l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-isopropylaminopropan-hydrobromid werden in 100 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Normalbedingungen katalytisch hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zusatz von wäßriger Ammoniaklösung das l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminopropan in Form der freien Base gefällt; F. 144 bis 145°C.
Die freie Base wird in wenig Äthanol gelöst und durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff das - (3',5' - Dihydroxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - isopropylaminopropan-hydrochlorid ausgefällt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 217 bis 218° C schmilzt. Ausbeute 6,4 g (75% der Theorie).

Claims (3)

Patentansprüche:
1. l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoalkane der allgemeinen Formel
Beispiel 5
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminopropan
a) l-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-l-oxo-2-isopropylaminopropan
35
40
39 g 3',5'-Dimethoxypropiophenon werden in 400 ml Äther gelöst und bei — 100C tropfenweise unter Rühren mit 10,2 ml Brom versetzt. Der Äther wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit einer Lösung von 30 g Isopropylamin in 100 ml Benzol versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das ausgeschiedene Salz abgesaugt und die benzolische Lösung zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird ätherische Chlorwasserstofflösung zugegeben, wobei das Hydrochlorid des 1-(3',5'-Dimethoxyphenyl) -1 - oxo - 2 - isopropylaminopropans ausfällt, das aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 27,5 g (48% der Theorie), F. 232° C.
b) 1 -(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l -oxo-2-isopropylaminopropan
60
32 g l-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-l-oxo-2-isopropylaminopropan-hydrochlorid werden mit 320ml48%iger Bromwasserstofflösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 23 g (68% der Theorie), F. .2010C.
>— CHOH — CHR — NH — CH(CH3)2
OH
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in Form der Racemate und der optischen Antipoden sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
2. l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan in Form des Racemats und der optischen Antipoden sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - isopropylaminoalkanen der allgemeinen Formel
OH
CH3
CH — CH — NH — CH
OH
OH R
CH,
worin R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, sowie deren optischen Antipoden und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Keton der allgemeinen Formel
CH3 CO —CH-N —CH (II)
OR'
H CH,
worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert oder
b) ein Diketon der allgemeinen Formel OR'
CO-R
(IV)
OR'
in Gegenwart von Isopropylamin reduziert oder
c) ein Epoxid der allgemeinen Formel OR'
CH- CH- R
OR'
mit Isopropylamin umsetzt oder
(V)
10
d) primäre Amine der allgemeinen Formel OR'
CH-CH-NH2 (VI) OH R
OR'
20 und aus den erhaltenen Verbindungen den gegebenenfalls vorhandenen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest in 3,5-Stellung des Phenylrestes in an sich bekannter Weise abspaltet
und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 865 315.
80S 590/454 8. M © Bundesdruckerei Berlin
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