DE2320058C2 - Propylendiaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate - Google Patents

Propylendiaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate

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Description

umsetzt und anschließend die Cyangruppe gegen ein Wasserstoffatom austauscht, oder mit Halogeniden der allgemeinen Formel: io h) Amine der allgemeinen Formel:
c*
CH-CH2-CH1-N-(CH2)J-N-CH
"I !X1
A BR1
(XIV)
in der Q Hydroxyl oder Halogen bedeutet,
oder deren Saw : einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Benzo! unterwirft, in den erhaltenen Verbindungen die Gruppen A und B in Wasserstoff überführt, falls diese die Bedeutung von Acetyl oder Benzyl besitzen, und die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in die pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben Hilfs- und bzw. oder Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Propylendiaminderivate, sowie deren Salze, die insbesondere bei Herzerkrankungen die Coronardurrhströmung fördern und antiarrhythmische Wirkungen aufweisen.
Es ist bekannt, daß die Diphenyl-pKjpylamin-derivate vorteilhafte therapeutische eigenschaften besitzen (Arzneimittel-Forschung 10, 569, 573, i ,3, (1960); Arch. Pharm. 295, 196 (1962); J. Med. Chemistry 7, 623 (1964)). Die Salze dieser Verbindungen sind aber in Wasser schwer löslich, so daß sie für Injektionszwecke nur begrenzt verwendbar sind.
Weiter ist bekannt, daß Hexobendine eine coronarerweiternde und daß das Phenetamin-dihydrochlorid-propylen-diamin-derivat eine spasmolytische Wirkung aufweist.
Es wurde gefunden, daß die 33-Diphenyl-propyl-Gruppe enthaltenden, neuen Propylendiaminderivate, der allgemeinen Formel:
C6H5 R
CH-CH2-CH2-NH-(CH2)J-NH-Ch C6H5 R1
in der
R eine Methyl-,
R1 eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten und
R und R1 unter Bildung der Cyclohexylgruppe zusammentreten können,
eine coronoarerweiternde und antiarrhythmische Aktivität besitzen. Außerdem haben sie eine lokalanästhesierende und Antiadrenalin-Wirkung bei niedriger Toxizität. Eine besonders vorteilhafte Eigenschaft stellt die leichte Löslichkeit ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren und deren ausgezeichnete Resorption dar.
Die Propylendiaminderivate der allgemeinen Formel I lassen sich in der Weise herstellen, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Diamine der allgemeinen Formel:
C4H5
CH-CH2- CH2-N-(CH2)J-NH2
C6H5 A
ODO
45
■50 in der A ein Wasserstoflatom, eine Acetyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel:
O = C
R1
einer einstufig oder zweistufig durchgeführten reduktiven Kondensation unterwirft, oder
b) Halogenide der allgemeinen Formel:
60
65 C6H3
CH-CH2-CH2-N-(CH2)J-X
/ I
CfiHj A
in der X ein Halogen bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel:
HN-CH
B R1
e) Diamine der allgemeinen Formel Π mit Halogeniden der allgemeinen Formel:
(V)
in der B ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzylgruppe bedeutet, umsetzt oder c) Amine der allgemeinen Formel:
10
C6H5
CH-CH2-CH2-NH
(VI)
C6H5 A
mit Halogeniden der allgemeinen Formel:
X—(CH2J3—N — CH (VTT;
B R1
umsetzt, oder
d) Halogenide der allgemeinen Formel:
C6H5
CH-CH2-CH2-X (VIII)
C6H5
mit Diaminen der allgemeinen Formel:
R HN-(CH2J3-N-CH (IX)
A BR1
umsetzt, oder
C6H5
/ R1 Formel:
X-CH umsetzt, oder H
\ f) Aldehyde der allgemeinen
C6H5
\ /
CH-CH2-C O
/ V
C6H5
(X)
20 (XD
und Diamine der allgemeinen Formel IX der einstufig oder zweistufig durchg' 'ührten reduktiven Kondensation unterwirft, oder g) Diphenylacetonitril der allgemeinen Formel:
25
30
35 C6H5
CH-CN
C6H5
mit Halogeniden der allgemeinen Formel:
X-CH2-CH2-N-(CH2)3-N-CH
A BR1
(XH)
ixm)
40 umsetzt und anschließend die Cyangruppe gegen ein Wassersioffatom austauscht, oder h) Amine der allgemeinen Formel:
CH-CH2-CH2-N-(CHi)3-N-CH
/ I I \
Q ABR1
(XIV)
in der Q Hydroxyl oder Halogen bedeutet,
oder deren Salze einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Benzol unterwirft, in den erhaltenen Verbindungen die Gruppen A und D in Wasserstoff überführt, falls diese die Bedeutung von Acetyl oder Benzyl besitzen, und die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in die pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Bei den Verfahrensvarianten a) und f) kann die reduktive Kondensation im Zweistufenverfähren durchgeführt werden, wobei sich aus den Diaminen der allgemeinen Formel II und aus den Carbonyl-Verbiß düngen der allgemeinen Formel III eine Schiffsche Base bildet, die dann weiter reduziert wird. Die Kondensation wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, z, B- Benzol oder Toluol, durchgeführt und kann durch Anwendung eines Aufsatzes für Wa'sserabscheidung beschleunigt werden.
Die Reduktion der Schiff'schen Base erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Gbliciien Metall- oder Edelmetall-Katalysatoren, z. B.
Palladium-, Platin- oder Nickel-Katalysatoren. Als Lösungsmittel werden z. B. Alkohol oder Dioxan verwendet. Die Reduktion kann auch mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart von Aluminiumar"algan und Alkohol, Natriumamalgan, Lithium-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid und AlkoholDie Reduktion ist auch auf elektrolytischem Wege durchführbar.
Die reduktive Kondensation kann auch in einer einzigen Stufe verwirklicht werden, wobei man die Kondensation in demselben Gefäß ausführt, als Lösungsmittel vorteilhaft Äthanol und als Katalysator Palladium-Kohlenstoff anwendet.
Die Diamin-Verbindungen der allgemeinen Formel II
können In fast theoretischer Ausbeute erhalten werden, indem man 3,3-DiphenyIpropylamin mit Acrylnitril zu dem 3-(33-Diphenyl-propylamino)-propionitril(A = H) umsetzt, das — gewünschtenfalls nach Acetylierung (A = Acetylgruppe) — katalytisch reduziert wird.
Bei den Verfahrensvarianten b), c), d) und e) können als Lösungsmittel Äther, Chloroform, Benzol, Aceton, Alkohol oder — vorzugsweise — Dimethylformamid verwendet werden. Die Reduktion kann man durch Erwärmen fördern.
Zur Bindung der während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoffsäure sind die üblichen anorganischen Basen, z. B. Kaliumcarbonat, am besten geeignet; man kann aber auch die Reaktion in Gegenwart eines Aminüberschusses durchführen. Falis A und/oder B die Bedeutung einer Benzylgruppe haben, kann diese durch katalytische Hydrierung in nahezu theoretischer Ausbeute durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht werden. Die Hydrierung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Alkohol oder Eisessig, mit einem Platinoxydoder Palladium-Katalysator durchgeführt werden. Falls A und/oder B eine Acetylgruppe bedeuten, so kann diese durch ein Wasserstoffatom — zweckmäßig durch Kochen mit einer wäßrigen Säure — ausgetauscht werden.
Die Amine der allgemeinen Formel IV kann man durch Umsetzung von Diphenyl-propylamin mit <χ.ω-Hydroxy-halogen-alkanen und nachfolgendem Austausch der Hydroxygruppe durch ein Halogen herstellen. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die Aminogruppe des a-(Diphenyl-propylamino)-a)-hydroxy-propans vorübergehend durch eine Benzylgruppe zu schützen.
Die Diamine der allgemeinen Formel IX können durch katalytische Hydrierung der entsprechend substituierten Amino-propionsäurenitrile oder nach dem Verfahren der DE-PS 8 82 092 durch reduktive Kondensation der Propylen- 1.3-diamine mit den entsprechenden Carbonylderivaten hergestellt werden.
Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante g) kann in Gegenwart der üblichen Säurebinder durchgeführt werden; zuerst bildet sich ein durch eine Cyangruppe substituiertes Derivat der allgemeinen Formel I, aus dem nach Eliminierung der Cyangruppe in an sich bekannter Weise und Austausch durch ein Wasserstoffatom die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. Nach einer vorteilhaften Verfahrensvariante wird so verfahren, daß man als Säurebinder und zur Eliminierung der Cyangruppe Natriumamid verwendet und so beide Reaktionsstufen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, durchführt
Die Variante h) des Verfahrens der Erfindung kann nach dem Verfahren der CH-PS 4 38 352 ausgeführt werden. Die Reaktion wird mit einem Katalysator vom Typ Friedel-Crafts, ζ. Β. Aluminiumchlorid, zweckmäßig bei Siedetemperatur des Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man Benzol oder ein anderes inertes Lösungsmittel verwenden. Zur Durchführung der Reaktion kann man auch von 1 -Phenyl- 1,2-alkenyI-amin-derivaten ausgehen, die aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIV durch Austritt von Wasser oder von Halogenwasserstoff erhalten worden sind.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der allgemeinen Forme' XP/ iäßt sich leicht in der Weise herstellen, daß man das durch Umsetzung von 3-PhenyI-3-hydroxy-propylamin mit Acrylnitril erhaltene I-Phenyl-l-hydroxy-3-(2-cyano-äthylamJno)-propan katalytisch zu dem entsprechenden Propylendiamin reduziert, das man dann mit der entsprechenden Carbonylverbindung einer feduktiven Kondensation unterwirft. Falls Q Halogen ist, kann der Austausch der Hydroxylgruppe des erhaltenen Amirtoalkohols mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, durchgeführt werden.
Der Austausch der Hydroxylgruppe ist auch mit Halogenwasserstoff — die sich bei der Friedel-Cfaffs-Reaktion bildet — durchführbai'.
Falls in den Verbindungen der allgemeinen Formeln A und/oder B Acetyl bedeuten, so kann dieses durch Kochen mit einer wäßrigen Säure — vorzugsweise Salzsäure — durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht werden. Die Ben/ylgruppe kann in üblicher Weise in ein Wasserstoffatom übergeführt werden.
Aus den nach den oben angegebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise mit organischen und anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Milchsäure. Citronensäure. Bernsteinsäure, Maleinsäure. Nicotinsäure oder Fumarsäure, die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze gebildet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können zu therapeutischen Präparaten, weiche den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, therapeutisch geeignete, organische oder anorganische Träger enthalten, z. B. zu festen Tabletten, mit Filmüberzug versehene Tabletten, Dragees, Enterosolventien, Pillen. Kapseln, flüssigen Suspensionen, Losungen, Emulsionen, formuliert werden. Als Trägerstoffe können Talkum, Stärke, Gelatine. Wasser und Polyalkylenglykole verwendet werden. Die Präparate können gegebenenfalls auch andere Hilfsstoffe, wie z. B. Netz-, Emulgierungs- und Suspensionsmittel. Salze und Puffersubstanzen, die die Änderung des osmotischen Druckes fördern, den Zerfall fördernde Substanzen und/oder weitere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
-to Aus der DE-AS 17 68 297 sind substituierte Alkylendiamine bekannt, die eine coronarerweiternde Wirkung aufweisen.
Vergleichsversuche, durchgeführt mit N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N'-( 1 -phenyI-propyl-2)-propylen-1,3-diamin-Dihydrochlorid (CH-108 = Verbindung des Beispiels la) der Erfindung) und N,N'-bis-(33-DiphenyI-propyl-(l))-N'-äthyiendiamin-DihydrochIorid (GYH-2679 = Verbindung des Beispiels 9 der DE-AS 17 68 297) zeigten, daß die Verbindung der Erfindung (CH-108) eine stärke Antiarrhythmie-Wirkung aufweist und eine geringere Blutdrucksenkung erzeugt als die Verbindung der DE-AS 17 68 296 (GYH-2679). Während die Verbindung der DE-AS 17 68296 (GYH-2679) in einer Dosis von 1 mg/kg i. v. eine Blutdrucksenkung von 60 mm Hg hervorruft, erzeugt die Verbindung der Erfindung (CH-108) in einer Dosis von 1 mg/kg L v. eine Blutdrucksenkung von 18 mm Hg. Somit wird durch die Verbindung der Erfindung der Blutdruck in geringerem Maße beeinflußt und damit das Herz in geringerem Maße geschwächt als durch die Verbindung der DE-AS 17 68 296.
Zum Vergleich der Antiarrhythmie-Wirkung wurde an Mäusen die Hemmung der Kammer-Fibrillation bestimmt, die nach Lawson durch Chloroform ausgelöst wurde.
Bei Versuchstieren, denen eine Oberdosis Chloroform gegeben worden war, wurde eine Minute nach der Atemlähmung die Herztätigkeit aufgrund der mit Hilfe
ίο
von intramuscular eingeführten Nadelelektroden abgeleiteten Il Extremitäten-EKG-Ableitiing beobachtet. Das EKG wurde auf einen Oscilloscop-Bildschirm übertragen und kontinuierlich visuell beobachtet. Als Zeichen für die Antiarrhythmie-Wirkung wurde gewer-IeI, wenn bis zum Aufhören der Herztätigkeit keine Kär?.mer-Fibrillation auftrat.
Urr? zu gewährleisten, daß die Fibrillation an Mäusen mit genügender Sicherheit ausgelöst wurde, würde den Tieren 60 mg/kg CaCb i. v. vor Beginn der Narkose verabreicht.
Die Versuchssubstanzen wurden Mäusen von 18 bis 26 g (CFLP-Spezifikation) s. c. in einer Menge von 0,10 ml/10 g Körpergewicht verabreicht. Die Verbindung CH-108 wurde in physiologischer Natriumchlorid-Lösung gelöst. Die Verbindung GYH-2679 war dagegen nur in 10%igem Äthanol löslich (größere Mengen nur in 20%igem Äthanol). Die Kontrolle, die nur Lösungsmittel und keinen Wirkstoff enthielt, wies keine Antiarrhythmie-Wirkung auf.
Die einzelnen Verbindungen zeigten die folgenden Wirkungen:
CH-108 30 mg/kg
GYH-2679 15 mg/kg
30 mg/kg
60 mg/kg
6/10 = 60%
3/10=30%
4/10=40%
5/10=50%.
10 Daraus ergibt sich, daß die Antiarrhythmie-Wirküng von GYH-2679 sogar bei doppelter Menge (60%) unter dervon CH-108 bleibt.
Die coronarerweiternde (dilatierende) Wirkung der Verbindung der Erfindung (CH-108) in vitro beim Langendorff-Herz des Meerschweinchens verglichen mit der von Prenylamin und Papaverin zeigt die nachfolgende Tabelle:
Daraus ergibt sich, daß die Verbindung der Erfindung (CH-108) bezüglich der Stärke und Dauer der Wirkung den Präparaten, die als Vergleich dienten, wesentlich überlegen ist, was sich auch dadurch zeigte, daß CH-108 keine Herzschädigung wie das Prenylamin verursachte.
In vivo nach Nieschulz (1955)
CH-108:
ED50= 1,92 (UO bis 3,07) mg/kg i. v.
Prenylamin:
ED5O=2,55 (1,50 bis 4,34) mg/kg i. v.
Antiarrhythmische Wirkung nach Lawson (1968)
CH-108:
ED50=25,5 (193 bis 32,6) mg/kg s. c.
Prenylamin:
EDso=84,O (61,7 bis 1143) mg/kg s. se.
Antiadrenalin-Wirkung bei Mäusen, untersucht durch Überleben der tödlichen Dosis (LDioo) von Adrenalin L v. wirksame Dosen
CH-108: b)
ED50=48 (322 bis 70,6) mg/kg s. c.
Prenylamin:
ED5o=21,O(llRbis373)mg/kgs.a
Lokalanästhetische Wirkung der Verbindung CH-108, untersucht an der Hornhaut der Meerschweinchen nach Requier (1923). Konzentration wirksam an 50% der Tiere: 0,38 (0,31 bis 036)%. Wirksame (dieselbe Wirkung ergebende) Konzentration des Prenylainins: 0,2 (0,13 bis 032)%.
Die Verfahren der Erfindung werden durch die nachfolgenden Beispiele erläutert
* Beispiel 1
a) 80,5 g N-(33-Diphenyl-propyl)-propylen-13-diamin und 40,2 g Phenylaceton werden in 500 ml Benzol gelöst und mit einem Aufsatz für Wasserabscheidung 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in 500 ml Äthanol aufgenommen und mit 10 g 8%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator bei 700C und 10,8bar (lOAtü) Druck hydriert (Dauer etwa 5 Stunden). Nach Filtration und Ansäuern mit salzsaurem Äthanol wird im Kühlschrank abgekühlt Nach erneuter Filtration und Trocknen erhält man 113 g N-(33-Diphenyl-propyl)-N'-(l-phenylpropyl-2)-propylen-13-diamin-Dihydrochlorid la). Schmp.:236-237°C.
53 g 3-(33-Diphenyl-propylamino)-propionsäurenitril werden in 500 ml Ammoniak-enihaltendem (0,08 g Ammoniak/ml) Äthanol nüt 20 g Raney-Nikkel-Katalysator bei 7O0C und 10,8bar (lOAtü) Druck hydriert (Dauer etwa 4 Stunden). Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, wobei man 53 g N-(33-DrphenyI-pro-
Verbindung Dosis
mg		 Zahl der
Versuche		 Steigerung der
Durchströmung in
Prozenten der ur
sprünglichen Durch
strömung		 Wirkungs- i
dauer )		 j
CH-108 50 15 51,5± 6,5 \
2,7±0,5 ]		 1,5+0,3 I
100 11 54,3 ± 7,3 2,5+0,4 l,4±0,2 !
500 4 84,5 ±19,3 6,0+0,5 I 2,7±0,6 I
Prenylamin 50 14 36,5 ± 6,4 2,1 ±0.4 \
100 10 31,8± 6,8 1,6 ±0,4
500 4 -
Papaverin 50 14 21,6 ± 3,7
100 11 26,4+ 3,1
500 4 ■ 57,1 + 12,0
il
pyl)-propylen-l,3-diamin erhält, aus dem sich nach Auflösen in Äther und Zugabe von salzsaurem Äthanol bei 2O0C in fast theoretischer Ausbeute das Dihydrochlorid bildet. Schmp.: 247 bis 248° C.
c) Zu 2113 g 3,3-Diphenyl-propylamin gibt man unter Rühren und Ki'hlen innerhalb von 30 Minuten 53,1 g Acfylsäurenitril, rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur und 5 Stunden auf dem Wasserbad b) und destilliert im Vakuum, wobei man 243 g
3-(3,3-DiphehyIpropylamino)-propionsäurenitril erhält. Kp. Umbar (1 mm Hg): 195 bis 1970C Schmp.: 54° C.
Beispiel 2
8,0 g N-(3,3-Diphenyl-propyl)-propy!en-l,3-diamin is und 4,0 g Phenylaceton werden in 50 ml Benzol gelöst und mit einem Aufsatz für Wasserabscheidung 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des c) Benzols IsGt ir,z!\ dsn Rückstand 'inter Rühren bei 25 bis 35°C in einer Lösung von ImI Wasser in 30 ml Methanol mit 1,5 g Natriumborhydrid 40 Minuten reagieren. Dann läßt man das Gemisch bei 35° C 4 Stunden stehen, destilliert das Methanol ab und löst den Rückstand in wäßriger Salzsäure. Nach Extraktion mit Äther wird der wäßrige Anteil alkalisch gemacht, mit Benzol extrahiert und nach Trocknen der Lösung das Benzol abdestilliert. Man erhält 6,9 g N-(33-Diphe-
nyl-propyl)-N'-(l -phenyl-propyl-2)-propylen-13-diamin. Aus 3,86 g der Base und 2,32 g Maleinsäure bildet sich das Dimaleat. Schmp.: 215° C.
Beispiel 3
13,4 g (N-(33-Diphenyl-propyl)-propylen-l,3-diamin und 6,0 g Acetophenon löst man in 80 ml Benzol, erhitzt die Lösung 4 Stunden zum Sieden, destilliert das Benzol »b, nimmt den Rückstand in 200 ml Äthanol auf und hydriert ihn mit 30 g 8%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator bei 80° C und 15,7 bar (15 Atü) Druck a) (Dauer etwa 24 Stunden). Nach Filtration und Eindampfen werden nach Zugabe von salzsaurem Äthanol 19,5 g N-(33-Diphenyl-propyl)-N'-(l-phenyläthyl)-propyIen-1,3-diamin-Dihydrochlorid eüialten. Schmp.: 223 bis 225° C.
Beispiel 4
45
13,4 g N-(3,3-Diphenyl-propyl)-propylen-l,3-diamin und 4,9 g Cyclohexanon löst man in 80 ml Benzol, erhitzt ■die Lösung 4 Stunden zum Sieden, destilliert das Benzol ab, nimmt den Rückstand in 200 ml Äthanol auf und führt mit 5 g 8%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator bei 80°C und 10,8 bar (10 Atü) Druck die Hydrierung durch. Nach Filtration und Eindampfen erhält man aus dem Rückstand 16 g N-(3,3-DiphenyI-propyl)-N'-(cycloh" exyl)-propylen-l ,3-diamin-Dihydrochlorid. Schmp.: 260°C.
Beispiel 5
a) 38 g N-(33-DiphenyI-propyl)-N-(3-chlorpropyl)-benzylamin, 13,5 g l-Phenyl-2-amino-propan und 15 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Dimethylformamid unter Rühren 16 Stunden auf 700C gehalten. Nach Filtration destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in 100 ml Eisessig und hydriert nach Zugabe von 0,5 g Platinoxyd bei 700C und 3,9 bar (3 Atü) Druck. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (etwa 6 Stunden) wird mit 100 ml Methanol verdünnt, filtriert 'ind das Lösungsmittel abdestilliert. Den
Rückstand erhitzt man mit 50 ml konz. Salzsäure 4 Stunden auf dem Wasserbad und dampft wieder ein. Nach Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus Äthanol wird das bei 234 bis 236° C schmelzende N-(3,3-Diphenyl-propyl-2)-N'-(l-phenyl-propyl-2)-propylen-1,3-diamin-Dihydrochlond erhalten.
Einem Gemisch von 84,52 g 3,3-Diphenyl-propylamin, 100 ml Butanol und 42 g Natriumhydrogencarbonat setzt man bei Siedetemperatur innerhalb von etwa 1 Stunde 37,8 g 3-Chlorpropanol zu und setzt das Erhitzen zum Sieden bis zur Beendigung der Gasentwicklung fort. Nach Abkühlen wird filtriert, eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei man 62 g 3-(3.3-Diphenyl-propylamino)-propanol i erhält. Kp. Umbar (1 mm Hg): 205 bis 210 t
Das Gemisch von 90 g 3-(3,3-Diphenyl-propylamino)-nrnnanr>l-l, 40 g Rer>7ylchlorid. 150 ml Äthanol und 24 g Kaliumcarbonat wird unter Rühren bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in 150 ml Chloroform, erhitzt ihn mit 80 gThionylchlorid 1 Stunde zum Sieden und nach dem Ausreagieren noch weitere 2 Stunden zum Sieden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thiorylchlorids wird das als Rückstand erhaltene Chlorid-Hydrochlorid in Wasser gelöst und unter Kühlen alkalisch gemacht. Es wird mit Äther extrahiert und nach dem Trocknen der Lösung filtriert und der Äther abdestilliert. Das in Form eines Öls erhaltene N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N-(3-chlor-propyI)-benzylamin (102 g) wird unmittelbar weiter verarbeitet.
Beispiel 6
30 g N-(l-Phenyl-propyl-2)-N-(3-chlor-propyl-l)-benzylamin,21 g 3,3-Diphenyl-propylamin und 15 g Kaliumcarbonat erwärmt man in 80 ml Dimethylformamid unter Rühren 16 Stunden auf 700C, destilliert nach der Filtration das Lösungsmittel (im Vakuum) ab, nimmt den Rückstand in 90 ml Eisessig auf und führt mit 0,5 g Platinoxyd bei 700C und 3,9 bar (3 Atü) Druck etwa 8 Stunden bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme die Hydrierung durch. Sodann verdünnt man mit 100 ml Methanol, destilliert das Lösungsmittel ab, erhitzt den Rückstand mit 50 ml konz. Salzsäure 4 Stunden. Dann wird im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt und der Rückstand aus Methanol zweimal umkristallisiert, wobei man das bei 235 bis 236°C schmelzende N-(33-Diphenyl-propyl)-N'- :(:l-phenyl-propyl-2)-propylen-l,3-diamin-dihydrochlorid erhält
65 g N-(l-Phenyl-propyl-2)-3-amino-propanol-l, hergestellt nach JP-PS A 9813 ('67), 40 g Benzylchlorid, 150 ml Äthanol und 24 g Kaliumcarbonat erhitzt man bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden, kühlt die Lösung ab, filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Man läßt den Rückstand — in 130 ml Chloroform gelöst — mit 80 g Thionylchlorid 1 Stunde reagieren (erwärmen) und erwärmt bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf dem Wasserbad, analog dem Verfahren der US-PS 26 00 301. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des Thionylchloridüberschusses wird das als Rückstand erhaltene Salz in Wasser
aufgenommen, unter Ehkühlung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abdestilliert, wobei man das rohe N-(l-Phe-
nyl-propyl-2)-N-(3-chIor-l-propyl)-b*in2ylamin (80 g) in öliger Form erhält, das unmittelbar weiter verarbeitet wird.
Beispiel 7
18,8 g N-(l-Phenyl-propyl-2)-3-amino-propionsäurenitril (erhalten nach der FR-PS 14 58 423) löst man in SOmI Pyridin. läßt die Lösung unter Rühren mit 8 g Acetylchlorid bei einer Temperatur von maximal 400C reagieren, rührt I weitere Stunde bei 400C und destilliert dann im Vakuum das Lösungsmittel ab. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml einer 5°/oigen Natriumhydrogencarbonatlösung, filtriert, dampft das Filtrat zur Trockene ein. löst das rohe Acetylderivat in 100 ml Äthanol und führt nach Zugabe von 10 g Rane> N;c*el-Katalysator bei 70°C unter 10,8 bar (10Atü{ Druck die Hydrierung durch (Dauer etwa 6 Stunden). Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das N-(1-Phenyl-propyl-2)-N-acetyl-propylen-1.3-diamin als Rückstand, das man in 100 ml Dimethylformamid löst, mit 10 g Kaliumcarbonat und 23 g 3,3-Diphenyl-propylchlorid versetzt und bei 600C unter Rühren 14 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man die Lösung im Vakuum ein, erhitzt den Rückstand mit 100 ml einer 10%igen Salzsäurelösung 16 Stunden zum Sieden, destilliert die Salzsäure ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Es wird das bei 234 bis 236°C schmelzende N-(3,3-Diphenyl-propyI)-N'-(l-phenyl-propyl-2)-propylen-1,3-diamin-Dihydrochlorid erhalten.
Beispiel 8
26,4 g 3-(3,3-Diphenyl-propylamino)-propionsäurenitril löst man in 30 ml Essigsäureanhydrid, gießt die Lösung nach 12stündigem Stehen auf Eis, verreibt das ausgeschiedene Öl, um das Essigsäureanhydrid zu zerstören, rührt 3 Stunden und extrahiert dann mit Benzol. Die Benzollösung schüttelt man mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung aus, trocknet sie, filtriert sie und destilliert das Benzol im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in 250 ml Äthanol und hydriert ihn mit 15 g Raney-Nickel-Katalysator bei 10,8 bar (10 Atü) Druck und 700C (Dauer etwa 5 Stunden). Es wird filtriert, der Alkohol abdestilliert und das so erhaltene N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N-acetyl-propylen-l,3-diamin (31 g) in 100 ml Dimethylformamid gelöst Nach Zugabe von 10 g Kaliumcarbonat und 15,7 g l-Phenyl-2-chlorpropan wird bei 70" C 18 Stunden gerührt, die nach Filtration erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Salzsäure (lO°/oig) 14 Stunden zum Sieden erhitzt und die Salzsäure abdestilliert Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das N-(33-Diphenyl-propyl)-N'-(l -phenyl-propyl-2)-propylen-l ,3-diamin-Dihydrochlorid erhält Schmp.: 235 bis 236° C.
Beispiel 9
31 g N-(33-Diphenyl-propyl)-N-acetyI-propyIen-13-diamin und 13,4 g Phenylaceton werden mit 8OmI Benzol 4 Stunden mit einem Aufsatz für Wasserabscheidung zum Sieden erhitzt Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand in einer Lösung von 50 ml Methanol und 1 ml Wasser mit 4 g Natriumborhydrid bei 25 bis 35° C unter Rühren 4 Stunden hydriert Das Methanol
destilliert man ab und nach Zugabe von 50 ml Wasser erhält man 40 g N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N-acetyl-N'-(l-phenyl-propyl-2)-propylen-l,3-diamin in öliger Form, das man 15 Stunden mit einer 10%igen Salzsäure zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren der Salzsäure und Umkristallisation aus Äthanol wird Jas bei 235 bis 236°C schmelzende N-(3,3-Diphcnyl-propyl)-N'-(l-phenyl-propyl-2)-propyIen-1,3-diamin-DihydrochloWd erhalten.
Beispiel 10
10,5 g 3,3-Diphenyl-propionaldehyd (hergestellt nach J. Med. Chem. 7, 623 (1964)) und 9,6 g N-(l-Phenyl-propyl-2)-1.3-propylen-diamin (hergestellt nach DE-PS
8 82 092) werden in 100 ml Äthanol gelöst 30 Minuten zum Sieden erhitzt und nachher bei 10,8 bar (10 Atü) Druck mit Palladium-Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rück-
stand in Äther gelöst. Es wird mit salzsaurem Äthanol ein Salz gebildet und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das N-(3,3-Diphenyl-propyl)-
N'-N'-(l-phenyl-propyl-2)-propylen-13-diamin-Dihydrochlorid. Schmp.: 235 bis 236"C.
Beispiel 11
21g 3,3-Diphenyl-propionaldehyd und 23,4 g N-(I-PhenyI-propyl-2)-N-acetyl-propylen-13-diamin werden
in 180 ml Äthanol gelöst und 40 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe vom 2 ml Wasser wird unter Rühren 4 Stunden bei 30 bis 35° C mit 4 g Natriumborhydrid hydriert. Sodann destilliert man den Alkohol ab, erhitzt das als Rückstand erhaltene N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(l-phenyl-propyl-2)-N'-(acetyl)-propylen- 1,3-diamin mit 200 ml 10°/oiger Salzsäure 16 Stunden zum Sieden, destilliert die Salzsäure ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Es wird das bei 234 bis 235° C schmelzende N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N'-( 1 -phenyl-propyI-2)-propylen-l ,3-diamin-Dihydrochlorid erhalten.
Beispiel 12
30 g N-(l-Phenyl-propyl-2)-N-(3-chlor-l-^ -opyl)-benzyl-amin, 10,7 g Benzylamin und 30 g Kaliumcarbonat werden in 80 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 700C erwärmt, und dann bei dieser Temperatur innerhalb von 1 Stunde unter Rühren 7,1 g 2-Chloräthanol zugetropft Das Rühren wird weitere 5 Standen fortgesetzt, dann wird filtriert der Rückstand m. Benzol gewaschen und das Filtrat im Valuum eingeengt Den Rückstand löst man in 150 ml Chloroform, erhitzt ihn mit 20 ml Thionylchlorid unter Rückfluß bis 1 Stunde nach Beendigung der Reaktion, löst das nach dem Eindampfen auf dem Wasserbad als Rückstand erhaltene Salz in Wasser, macht die Lösung unter Eiskühlung alkalisch und extrahiert sie mit Äther. Die Lösung trocknet man mit Natriumsulfat filtriert sie und destilliert den Äther ab, wobei man das N-Benzyl-N-(1-phenyl-propyl^-N'-benzyl-N'-p-chloräthylJ-propylen- 13-diamin als Öl erhält
21,7 g dieses Öls löst man in 100 ml Benzol, gibt zu der Lösung unter Rühren 9,7 g Diphenyl-acetonitril und 2,5 g Natriumamid und erhitzt 2 Stunden zum Sieden.
Nach dem Abkühlen wird mit Wasser vermischt, die Benzolschicht abgetrennt, getrocknet und eingeengt und der Rückstand in Äther gelöst Mit wäßriger Salzsäure wird das N-(l-PhenyI-propyl-2)-N-benzyl-N'-
(3 J-diphenyl-S-cyano-propyl-1 )-N'-benzyI-propylen-1,3-diamin-DihydrochIorid erhalten, das man aus Äthanol umkristallisierL
10 g des erhaltenen Dihydrochlorids werden in Wasser gelöst und unter Kühlen alkalisch gemacht Die erhaltene Lösung extiuhiert man mit 100 ml Benzol, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat, filtriert und erhitzt das Filtrat mit 10 g Natriumamid 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Benzol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Eisessig gelöst. Dann wird nach Zugabe von 0,1 g Platinoxyd-Katalysator bei 3,9 bar (3 Atü) Druck und 70° C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (etw? 5 Stunden) hydriert. Sodann verdünnt man mit 50 ml Methanol, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhitzt den Rückstand auf dem Wasserbad mit 20 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden. Nach Abdestillieren der Salzsäure wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das bei 235 bis 236° C schmelzende N-(33-Diphenyl-propyl)-N'-(l-phenyI-propy!-2)-propy!en-l,3-<!iamir;-D!hydroch!orid erhält.
Beispiel 13
15,1 g 3-Phenyl-3-hydroxy-propyIamin werden unter Rühren bei 400C mit 5,4 g destilliertem Acrylnitril versetzt und dann das erhaltene Gemisch 5 Stunden auf 80° C gehalten. Das so erhaltene rohe 1-Phenyl-1-hydroxy-3-(2-cyano-äthy!amino)-propan wird in 100 ml 2%ige;n Ammoniak-Alkohol gelöst und dann nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel-Katalysator bei 60° C und 10,8 bar (10 Atü) Druck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (etwa 6 Stunden) wird die abgekühlte Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt Das als Rückstand erhaltene N-(3-PhenyI-3-hydroxy-propyl-l)-propylen-1,3~diamin löst man in 50 ml Benzol, gibt zu der Lösung 14,5 g Phenylaceton, erhitzt 1 Stunde zum Sieden, löst den nach dem Abdestillieren des Benzols erhaltenen Rückstand in 50 ml Methanol, setzt 2 ml Wasser zu, und läßt 2 Stunden bei 30 bis 400C unter Rühren mit 3,5 g Natriumborhydrid reagieren. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Lösung filtriert Nach Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure erhält man kristallines N-(3-PhenyI-3-hydro-
xy-propyl-1 )-N'-( 1 -phenyI-propyI-2)-propyIen-1.3-diamin-Dihydrochlorid. Das auf diese Weise erhaltene rohe Salz wird in 100 ml Benzol suspendiert mit 40 ml Thionylchlorid 30 Minuten unter Rühren reagieren gelassen und die Suspension wird noch 1 Stunde bei 400C gehalten. Es wird mittels einer Wasserstrahlpumpe eingeengt Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Benzol aufgenommen, nach Zugabe von 20 g Aluminiumchlorid 1 Stunde bei 55 bis 600C reagieren gelassen, dann weitere 2 Stunden zürn Sieden erhitzt, um die Reaktion zu vollenden, und nach dem Abkühlen auf Salzsäure-Eis gegossen. Man trennt die Benzolschicht ab und wäscht das Benzol mit Wasser. Die vereinigten wäßrigen Auszüge werden unter Eiskühlung stark alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und die Äther-Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Ansäuern mit salzsaurem Alkohol wird das bei 230 bis 234°C schmelzende N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N'-(1-phenyl-propyl-2)-propylen-13-diamin-Dichlorhydrat erhalten. Aus Äthanol umkristallisiert erhöht sich der Schmelzpunkt auf 235 bis 236° C.
230 246/111

Claims (1)

  1. Patentansprüche; 1. Propylendiaminderivate der allgemeinen Formel:
    C6H5 R
    CH-CH2-Ch2-NH-(CH2)J-NH-CH C6H5 R1
    (D
    in der
    R eine Methyl-,
    R1 eine Phenyl-oder Benzylgruppe bedeuten und 15 R und R1 unter Bildung der Cyclohexylgruppe zusammentreten können, und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
    2. Verfahren zur Herstellung von Propylendiaminderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn- 20 zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) Diamine der allgemeinen Formel:
    C6H5
    C6H5
    CH-CH2-CH2-N-(CH2)J-NH2
    25
    30
    (Π)
    in der
    A ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und Carbonylverbindungen 35 der allgemeinen Formel:
    O = C
    40
    R1
    einer einstufig oder zweistufig durchgeführten reduktiven Kondensation unterwirft, oder b) Halogenide der allgemeinen Formel:
    45
    C6H5
    C6H5
    CH-CH2-CH2-N-(CH2)J-X
    50
    55
    in der X ein Halogen bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel:
    -CH
    B R1
    60
    (V)
    in der B ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzylgruppe bedeutet, umsetzt oder c) Amine der allgemeinen Formel:
    65 C6H5
    CH-CH2-CH2-NH C6H5 A
    mit Halogeniden der allgemeinen Formel:
    X-(CH2)J-N-CH (VE)
    B R1
    umsetzt, oder d) Halogenide der allgemeinen Formel:
    C6H,
    C6H5 mit Diaminen der ailgemeinen Formel:
    HN-(CH2)J-N-CH A BR1
    umsetzt, oder
    e) Diamine der allgemeinen Formel II mit Halogeniden der allgemeinen Formel:
    X-CH
    umsetzt, oder Aldehyde der allgemeinen Formel:
    (X)
    C6H5
    CH-CH2-C
    (XD
    und Diamine der allgemeinen Formel IX der einstufig oder zweistufig durchgeführten reduktiven Kondensation unterwirft, oder g) Diphenylacetönitril der allgemeinen Formel:
    C6H5
    CH-CN
    C6H5
    (ΧΠ) X-CH2-CH2-N-(CH2)J-N-CH
    ABR1
    (XHD
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