DE2840747C2 - N,N'-bis(Phenylcarbamoylmethyl)amidine - Google Patents

Description

in der R Wasserstoff oder C,-C₄-Alkyl, und R² und R⁶ C,-C₄-Alkyl oder Chlor sind und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Aminoacetanilid der Formel

NHC-CH₂-NH₂

35

40

3. N₁N' - bis{(2,6 - Diäthylphenyllcarbamoylmethyl}aceiamidin und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

4. Verfahren zum Herstellen von N, N'-bis(Phenylcarbamoylmeihyl)amidinen der allgcneinen Formel

wobei R² und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen mit einem aktiven Säureabkömmling der Formel

R —C —OR'

umsetzt, wobei Y NH oder (0R')₂ und R' Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.

Die Erfindung betrifn Verbindungen der Folgenden Strukturformel:

^R2 ο ο ^R2

Il Il

NHC-CHj-N = C-NH-CH₂-C-NH R

in der R Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl und R² und R⁶ C,-C₄-Alkyl oder Chlor sind.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch annehmbare Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren.

Zu geeigneten Gruppen fur R gehören Wasserstoff. Methyl. Äthyl, n-Propyl. Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl. tert.-Butyl, Allyl, 2-Butenyl. 3-Butenyl und lsobutenyl.

Zu geeigneten Gruppen für R^; und R* gehören *'' Methyl. Äthyl. n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl. Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und Chlor/.

Durch Kombination der verschiedenen weiter oben

angegebenen Gruppen werden verschiedene substituierte Phenylgruppen gebildet. Beispiele derartiger substituierter Phenylgruppen sind:

2.6-Dimethylphfcnyl,

2.6-Diäthylphenyl,

2.6-Di(n-propyl)phenyl,

2,6-Diisopropylphenyl,

2.6-Di(n-butyl)phenyl,

2.6-Diisobutylphenyl.

2,6-Di(sek.-butyl)phenyl,

2,6-Di(tert.-butyl)phenyl.

2-Methyl-6-äthylphenyl.

2-Methyl-6-(n-propyl)phenyl, 2-Metny!-6-isopropylphenyl, 2-MethyI-6-(n-butyl)phenyl, 2-Methyl-6-isobutylphenyI, 2-Methy!-6-(sek.-butyl)phenyl, 2-Methyl-6-(tert-butyl)phenyI, 2-Äthyl-6-(n-propyl)pnenyl, 2-Äthyl-6-isopropylphenyl, 2-Äthyl-6-(n-butyl)phenyI, 2-Äthyl-6-isobutylphenyl, 2-Äthyi-6-(sek.-butyl)phenyI, 2-Äthyl-6-(tert-butyl)phenyl, 2-(n-PropyI)-6-isopropylphenyi, 2-(n-Propyl)-6-{n-butyl)phenyl, 2-(n-Propyl)-6-isobutylphenyI, 2-(n-Propyl)-6-(sek.-butyl)phenyI, 2-(n-Propyl)-6-tert.-butyI)phenyI, 2-Isopropoyl-6-(n-butyl)phenyl, 2-Isopropyl-6-isobutylphenyI, 2-Isopropyl-6-(sek.-butyl)phenyI, 2-Isopropyl-6-(i';rt.-butyl)phenyl, 2-(n-Butyl)-6-isubutylphenyl.

2-(n-Butylj-6-(sek.-bu"tyl)phenyl, 2-(n-Butyl)-6-(tert.-butyl)phenyl, 2-Isobutyl-6-(sek.-butyl)phenyl,

10 2-Isobutyl-6-(tert,-butyl)phenyl,

2-(sek.-Butyl)-6-(tert.-butyl)phenyl,

2-Chlor-6-raethyIphenyl,

2-Chlor-6-äthylphenyl,

2-ChJor-6-{n-propyl)pnenyl₎

2-Chlor-6-isopropylphenyl,

2-Chlor-6-(n-butyl)phenyl,

2-Chlor-6-isobutylphenyl,

2-ChIor-6-<sek.-butyl)phenyl

und
2-Chlor-6-(tert.-butyl)phenyl.

Bevorzugte Gruppen für R sind Wasserstoff und Methyl, für R² und R⁶ Methyl und Äthyl.
is Somit gehören zu den bevorzugten substituierten Phenylgruppen 2,6-DimethyIphenyl und 2,6-Diäthylphenyl.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind N₁N - Bis {(2,6 - Di - methylphenyl)carbamoylmethyljacetamidin undN,N'-Bis{(2,6-DiäthyIphenyIcarbamoylme thy 1} acetamidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen eines 2-Aminoacetanilids mit einem aktiven Säureabkömmling nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert werden:

NHC-CH₂-NH₂ + R — C — OR'

,^R2 o

/Γ)}— NHC-CH₂-N = C-NH-CH₂-C-

R⁶

wobei R, R² und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y gleich NH, (ORO₂ oder

(OR')/N —CH₃'

CH₃

ist oder, wenn R = M kann Y ebenfalls Cl₂ und R' ist Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

sein Wenn der angewandte Säureabkömmling ein Imidatester ist, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, bei einer Temperatur von 20 bis 80⁰C ausgeführt.

Die als Zwischenverbindungen bei dieser Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten Imidatester können durch Umsetzen eines Nitrils mit einem Alkohol vermittels der folgenden Umsetzung hergestellt werden.

-C = N + ROH + HCl R —C(=NH)OR'HC1

Imidatester können ebenfalls durch Umsetzen eines Amidsilbersalzes mit einem Alkyljodid oder durch Umsetzen eines Amides mit einem starken Alkylierungsmittel, wie einem Meerwein Salz (z. B. einem Trialkyloxoniumtrifluorborat) hergestellt werden.

Wenn der angewandte aktive Säureabkömmling ein Orthoester ist, kann die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, bei einer Temperatur von 0 bis 8O⁰C durchgeführt werden oder man kann vorzugsweise ohne Anwenden eines Lösungsmittels bei Temperaturen von 80 bis 160⁰C arbeiten. Es ist vorteilhaft bis zu ein Säureäquivalent als Katalysator bei dieser Umsetzung anzuwenden.

Die als Zwischenverbindungen bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten Orthoester können ausgehend von Nitrilen vermittels der folgenden Umsetzungen hergestellt werden.

R_C = N + ROH + HCI

R-Cf=NH)OR' HCl + 2 ROH R-Cf=NH)OR' HCI
> R-C(OR'), + NH₄CI

Das Verfahren »inter Anwenden eines Amidacetals (R-C=(OR-J₂-(N-CH₃W

ist ähnlich den weiter oben beschriebenen Verfahren unter Anwenden von Imidatestern und Ortnoestern, obgleich Imidacetale besonders umsetzungsfreudig sind, so daß die Umsetzungsbedingungen milder wären. Wenn der angewandte aktive Säureabkömmling CI₂CHOR' ist, wird die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins ausgeführt, und das erhaltene Produkt

NH₂ + Cl-C-CH₂-Cl

R²

NH,

NHC-ClI₂-NH₂

IO ist ein Formamidin. Dies ist ein besonders zweckmäßiges Verfahren fur die Synthese derartiger Formamidine.

Die fubstituierten 2-AminoacetaniIide als Zwisrhenverbindungen können hergestellt werden durch Umsetzen eines geeignet substituierten Anilins mit einem 2-Halogenacetylhalogenid, wie 2-Chloracetylchlorid unter Ausbilden eines substituierten 2-Halogenacetanilids und sodann Umsetzen dieser Verbindung mit Ammoniak. Die Synthese dieser Verbindungsart ergibt sich anhand des folgenden Umsetzungsschemas

NHC-CH₂-Cl

Wahlweise können die substituierten 2-Aminoacetanilide durch Umsetzen eines geeignet substituierten Anilins mit einer N-geschützten α-Aminosäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels vermittels der auf

30 dem Gebiet der Peptidsynthese allgemein bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Umsetzung läßt sich wie folgt wiedergeben:

Z-NH₂ + HOOC-CH₂-NH-PiOt

Kupplungsmittel

Z-NH-C-CH₁-NH-PiOt

wobei Z substituiertes Phenyl in der oben beschriebenen Weise ist, sowie Prot eine herkömmliche aminschützende Gruppe, wie Benzyloxycarbonyl ist, die üblicherweise bei der Peptidsynthese angewandt wird. Geeignet*; Kupplungsmittel sind bei der Peptidsynthese allgemein bekannt und hierzu gehören z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N-Äthoxycarbony 1-2-äthoxy-1,2-dihydrochinoliη (EEDQ).

Nach Anschluß der Synthese wird die Schutzgruppe vermittels Verfahren entfernt, die auf dem Gebiet der Peptidsynthese üblich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze vermittels üblicher Verfahren umgewandelt werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind bei dem Erfindungsgegenstand diejenigen Salze, deren Säurekomponente pharmakologisch bei den vorgesehenen Dosen annehmbar ist. Geeignete Salze sind diejenigen, die ausgehend von anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Zu derartigen Säuren gehören: Chlorwasserstoffsäure, BromwasserstofT-säure. Salpetersäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, die Polyphosphorsäuren, Phosphorsäure, Glyzerophosphorsäurc. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, &o Bernsteinsäure, Glykolsäure, 2,3-Di-hydroxypropionsäure. Saccharinsäure. Glukonsäure. Lactobionsäure. Phenylessigsäure. Cyclohexancarboxylsäure. Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure. Zitronensäure, Apfelsaure, Kampfersäure, Benzoesäure, Tartarsäure, Aspar- f,-, tinsäure. Salicylsäure, Plhalsäure. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäur:, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäurc. Nikotinsäure und Ascorbinsäure. Bevorzugie Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Benzoesäure und p.-Toluolsulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Die Substituenten R, R² und R⁶ können asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen (z. B. wenn der Substiiuent sek.-Butyl ist). Das Vorliegen dieser asymmetrischen Kohlenstoffatome führt allgemein zu optischer Aktivität, d. h. Drehen des in einer Ebene polarisierten Lichtes, das durch eine Lösung des Produktes hindurchgeht. Jedes asymmetrische Kohlenstoffatom kann in einer rechts- oder Jinksdrehenden Form vorliegen. Wenn ein einziges asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül vorliegt, wird die Verbindung allgemein in der razemischen Form erhalten, die aus gleichmolaren Mengen der rechtsdrehenden (+1 und der linksdrehenden (-) Form besteht. Dieselben könne· 1 \ ermitteis beliebiger bekannter Verfahren getrennt werden. Bei einem Verfahren kann ein Salz der optisch aktiven Verbindung gebildet werden vermittels Umsetzen der razemischen Form mit einer optisch aktiven Säure wie d-Weinsäure. Es werden zwei Produkte erhalten, die im allgemeinen unterschiedliche Eigenschaften und unterschiedliche Löslichkeiten besitzen und können somit durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Nachdem die Salze vermittels fraktionierter Kristallisation getrennt worden sind, wird das eine (+) oder (-) Isomer der Verbindung durch Entfernen der Säure regeneriert

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Behandlung von Herzarrhythmien. Bei dieser

Anwendung können die Verbindungen vermittels der üblichen Verabreichungsverfahren für pharmazeutische Verbindungen verabreicht w orden, also oral oder parenteral. Dieselben können mit den üblichen pharmazeutischen Exzipientien kombiniert und in den üblichen Dosierungsformen wie Tabletten und Kapseln eingearbeitet werden.

Die antiarrhythmische Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch deren Wirkung gegen verschiedene Arten von Herzarrhythmien vermittels Standardtestverfahren nachgewiesen werden. So wird die Wirksamkeit der Verbindungen gegen durch Acocanthera ouabaia induzierte ventrikulare Tachycardie vermittels des folgenden Verfahrens ausgewertet.

Bastardhunde jeden Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis 12 kg werden mit Natriumpentobarbital in einer Menge von 30 mg/kg intravenös anästhesiert. Die femorale Arterie wird kanülliert und der arterielle Blutdruck über einen Druckwandler gemessen, der mit einem Aufzeichnungsgerät verbunden ist. Der mittlere artierielle Druck wird elektronisch abgeleitet. Der rechte Vagusnerv wird zerschnitten und das distale Ende mit einer Frequenz von 50 Hz stimuliert. Die Stimulierungsspannung wird für jedes Tier vor der Drogenverabreichung bestimmt und liegt in dem Bereich von 3 bis 4 V. Während der Untersuchung wird das Lead II Elektrocardiogrumm kontinuierlich aufgezeichnet.

Antiarrhythmische Wirksamkeit der N,N'-Bis(phenylcarbamoyl)-amidin-salze R² R^:

- CO — CH₂- N = C- NH- CH₂- CO — NH--<ζ

R	R2	CH3	Antiarrhythmische Wirkung	Beispiel
		C2H,	(mg/kg/i v./Hund)")
CH,	CH3	CH3	0,5	1
CHj	C2H5	CH3 \	0.3	3
C3H5	CHj	\ CH /	2	5. Π
	CH3	/ CH3
CH3	\ CH /	Cl	1	4. 1
	/ CH3	CH3
CH3	Cl	0.5	4. I
CH3	Cl	1	4,1

Disopyramid

·) Versuchsanordnung vgl. Seite 13, 3 Absatz bis Seite 17. 1. Absatz.

In ihrer antiarrhythmischen Wirksamkeit sind die neuen Verbindungen bis zu 17mal wirksamer ais die Vergleichssubstanz.

Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgernäßen Verbindungen und von Standardverbindungen wird bestimmt gemäß einer abgewandelten Ausführungsform des Verfahrens von Lucchesi und Hardman (J. Pharmacol. Exp. Therap., 13, 372-81. 1961: Ouabain wird mit einer Dosis von 40 ug/kg injezie rt und hieran schließen sich nach 30 Minuten Injektionen von 10 :xg/kg alle 15 Minuten an bis die ventrikulare oder nodale Tachycardie eintritt. Es wurde gezeigt, daß die Arrhythmie unabhängig von dem sinoatrialen Schrittmacher ist aufgrund eines Versagens der rechten vagalen Stimulierung zwecks Andern der Rate. Man läßt sich den ventrikularen Rhythmus 20 Minuten lang

60

65 fortsetzen und sodann werden die Prüfdrogen verabreicht. Bei Kontrollhunden setzt sich die nicht behandelte Arrhythmie wenigstens 2 Stunden lang fort.

Die Testdrogen werden durch Titration verabreicht bis die Arrhythmie aufgehoben ist. Die Kriterien für die antiarrhythmische Wirksamkeit sind:

Rückkehr zu dem normalen Sinusrhythmus innerhalb weniger Minuten nach der (intravenösen) Verabreichung der Droge.

Aufrechterhalten des Sinusrhythmus über 30 Minuten oder langer.

Versagen der rechten vagalen Stimulierung unter Auslösen von ektopischen ventrikularen Schlägen.

Bei einigen Tieren wird ein Wiederauftreten der Arrhythmie durch Verabreichen von 40 Einheiten Insulin

308110/184

intravenös ausgebildet, um zu zeigen, daß Ouabain noch in ausreichenden Konzentrationen vorliegt, um eine Herztoxizität zu induzieren.

Für die intravenöse Verabreichung werden die Drogen in physiologischer Salzlösung aufgelöst und in einem Volumen von 0,1 ml/kg verabreicht. Für die orale Verabreichung werden die Drogen durch ein in dem Magen angeordnetes Rohr eingeführt. Für die in'-aduodenale Verabreichung wird der Unterleib geöffnet und ein Katheter direkt in das Duodenum eingeführt.

Die Wirksamkeit der Verbindungen segen ein durch Acetylcholin induziertes ventrikulares Fibrillieren wird vermittels des folgenden Verfahrens bestimmt.·

Bezüglich des Alters oder des Geschlechtes nicht ausgesuchter Bastardhunde mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg werden durch intravenöse Injektion von Pentobarbitalnatrium in einer Menge von 30 mg/kg anästhesiert. In jeden Hund wird eine Polyäthylenkanüle in die linke femorale Arterie eingeführt und mit einem Wandler zwecks Druckmessungen verbunden. Die linke femorale Ader wird ebenfalls für die Drogeninjektionen katheterisiert. Eine künstliche Ventilation mit Raumluft wird durch ein mit Überdruck arbeitendes Harvard-Beatmungsgerät über ein mit Manschette versehenes endotracheales Rohr aufrechterhalten.

Die Lead H Elektrocardiogramme werden kontinuierlich anhand eines Oszilloskops überwacht und alle Aufzeichnungen erfolgen auf einem Schreib- und Aufzeichnungsgerät mit 8 Kanälen.

Nach einer mittsternalen Thoractomie wird das Perikerdium von dem rechten Atrium reflektiert und an der Ihoruswand unter Ausbilden einer Wiege angenäht. Die selektive atriale Fibrillation wird induziert durch direktes Aufbringen einiger weniger Tropfen einer 4%igen wäßrigen Acetylcholinlösung auf die rechte Herzkammer vermittels eines 20 Nadelspachtels. Die Dauer der atrialen Fibrillierung wird bestimmt vermittels Feststellen anhand des Elektrokardiogramms der Zeitspanne, die erforderlich ist bis der Sinusrhythmus wieder auftritt.

Nachdem zwei Kontrollperioden der Fibrillierung erhalten worden sind, werden die Drogen entweder intravenös, oral oder intraduodenal verabreicht. Es werden sodann Versuche unternommen die atriale Fibrillierung zu den folgenden Zeitintervallen erneut zu induzieren: 15, 30, 60 und 120 Minuten nach der Drogenverabreichung. Eine gegebene Drogendosis wurde als aktiv bewertet, wenn dieselbe in signifikanter Weise die Dauer der atrialen Arrhythmie zu einem der oben angegebenen Intervalle verringert.

Alle Drogen werden als die freie Base verabreicht und die Ergebnisse werden durch den »t« Test von Student analysiert.

Die Wirkung der Verbindungen gegen ventrikulare Arrhythmie nach coronarer Ligation, die einen myocardialen Infarkt simuliert, wird vermittels des folgenden Verfahrens bestimmt.

Es wird ein experimenteller myocardialer Infarkt bei Bastardhunden (10-15 kg) unter allgemeiner Anästhesie mit Natriumpentobarbital in einer Menge von 30 mg/kg intravenös und unter künstlicher Beatmung ausgebildet, die vermittels eines Harvard Beatmungsgerätes aufrechterhalten wird. Unter aseptischen Bedingungen wird der Thorax an dem vierten interkostalen Raum geöffnet. Das Perikardium wird eingeschnitten und der vordere herunterhängende Zweig der linken Herzarterie wird etwa 8 mm distal gegenüber der Kante des linken atrialen Appendix freigeschnitten. Es werden zwei Seidenligaturen unter der Arterie hindurchgerührt und das Gefäß wird in zwei Stufen nach dem Verfahren von A. S. Harris, Circulation 1, 1318 (1950) genäht. Nach Schließen des Pericardium und des Thorax und nachdem die Atmung spontan wurde, wird

das Tier unter Überwachung gehalten, bis dasselbe 3 bis 4 Stunden später erwacht.

Am folgenden Tag, 18 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff, werden die Tiere mit einer permanenten extrasystolischen Arrhythmie konfrontiert. Diese Arrhythmie wird quantifiziert durch Zählen jedes Herzschlages innerhalb einer 5minütigcn Periode und Feststellen der Anzahl der normalen und abnormalen Depolarisationen. Alle Tiere werden im nicht anästhesierten Zustand untersucht. Das Lead Il Elektrokardiogramm wird kontinuierlich aufgezeichnet, während die Tiere in einem Geschirr gestützt und in einer ruhigen Umgebung gehalten werden. Diese Tiere werden vor dem chirurgischen Eingriff so trainiert, daß sie während der EKG-Aufzeichnungen ruhig liegen. Die zu untersuchenden Drogen werden direkt in die brachiale Vene injiziert oder oral verabreicht in Gelatinekapseln. Die Kriterien bei dieser Untersuchung sind nachfolgend angegeben:

1. Die Anzahl der ektopischen Schläge sollte größer als 30% der gesamten Zahl der gesamten Schläge pro Minute sein.

2. Die Frequenz der abnormalen Schläge sollte über eine zweistündige Überwachungsperiode vor der Drogenverabreichung konstant bleiben.

Nach der Drogenverabreichung wird das EKG in

ISminütigen Intervallen über eine Zeitspanne von wenigstens 4 Stunden genommen. Die Ergebnisse werden als prozentuale Verringerung der Anzahl der ektopischen Schläge aufgezeichnet.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine gewisse antiarrhythmische Wirksamkeit bei wenigstens einem der oben angegebenen Verfahren.

Der Erfindungsgegenstand wird nachfolgend anhand einer Reihe Ausführungsbeispiele erläutert:

Beispiel 1

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl(-acetamidinhydrochlorid (Hydrat)

Es werden 4,85 g (0,039 Mol) Äthylacetimidat und 7,0 g (0,039 Mol) 2-Amino-2',6'-dimethylacetanilid in so 75 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der sich bildende Feststoff wird auf einem Filter gesammelt, aus Äthanol umkristallisiert und über Nacht unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet. Fp = 240 bis 241⁰C.

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert ein weiteres Verfahren zum Herstellen von N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethylJacetamidin-Hydrochlorid

Es werden 10 g (0,056 Mol) 2-Amino-2\6'-dimethylacetanilid und 5,14 ml (4,55 g, 0,028 Mol) Triäthylorthoacetat werden vereinigt und in einem Ölbad 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt, der Feststoff auf einem Filter gesammelt und an der Luft getrocknet. Es werden etwa 7 g des Feststoffes in Methanol aufgeschlämmt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte und der pH sich auf

1,0 belauft. Das Methanol wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit Diäthyläther verrührt, getrocknet und sodann aus Methanol umkristallisiert. Fp = 242

bis 244°C. _D . . . ,

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert die Synthese von N,N'-bis{(2,6-Diäthyl)-caibamoylmethyl)acetamidin.

Zu 89,54 g (0,6 Mol) 2,6-Diäthylanilin aufgelöst in 509 ml Eisessig werden 74,54 g (0,66 Mol) Chloracetylchlorid gelöst in 240 ml Aceton gegeben, sowie das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Sodann werden 196,78 g Natriumacetat gelöst in etwa 500 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Produkt wird durch Zusatz von weiterem Wasser ausgefällt. Der feste Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet. Fp = 135 bis 136°C. Es werden 51,92 g (0,23 Mol) des so hergestellten Produktes in einem Gemisch aus 285 ml

Äuiaiiui üi'id 15 mi Wasser äüfgcSümäiilüii ϋΓιά Sodann

in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Es wird Ammoniakgas in das Gemisch bis zur Sättigung eingeperlt und das Gemisch wird in Druckflaschen überfuhrt. Man läßt 6 Tage stehen. Das Gemisch wird sodann in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und nitriert. Das Filtrat wird in Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Chloroform verrieben, abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es werden 42,0 g dieses Produktes in 300 ml Eiswasser aufgeschlämmt und 150 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt. Es werden portionsweise 5 ml einer 2 N wäßrigen Natrium-Tabelle I

hydroxidlösung zugesetzt, wobei nach jedem Zusatz geschüttelt wird. Hie wäßrige Schicht wird mit 2 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformanteile werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und > das Chloroform im Vakuum abgezogen.

Das Produkt verfestigt sich bei dem Abkühlen und wird 5 Stunden im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so 2-Amino-2',6'-diäthylacetanilid. Fp = 70 bis 71°C.

in Es werden 10 g (0,048 Mol)2-Amino-2',6'-diäthylacetanilid und 4,44 ml (3,93 g, 0,024MoIi Triäthylorthoacetat vereinigt und in einem Ölbad 1 Stunde bei 100⁰C erhitzt. Man läßt sich den Rückstand auf Raumtemperatur abkühlen, und der erhaltene pastöse Festig stoff wird mit Äther verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so Ν,Ν'-bis {(2,6-Diäthylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid mit einem Fp = 187

™ u:« tonor
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Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert das Herstellen weiterer erfindungsgemäber Verbindungen.

2ϊ Vermittels des Verfahrens nach dem Beispiel 3 werden die in der Tabelle I angegebenen substituierten Aniline in die angegebenen substituierten 2-Aminoacetanilide als Zwischenprodukte umgewandelt und diese Zwischenprodukte werden ihrerseits in die erfin-

jo dungsgemäßen N.N'-disubstituierten Amide umgewandelt.

Anilin

2-Aminoacetanilid.

N.N'-disubstituiertes Amin

2,6-Diisopropylanilin

2,6-Dichloranilin

6-Äthyl-o-toluidin

2-Chlor-6-methylanilin

2-Chlor-4-methylanilin

2-Amino-2',6'-diisopropylacetanilid

2-Amino-2',6'-dichloracetanilid

2-Amino-6'-äthyl-2'-methylacetanilid

2-Amino-2'-chlor-6'-methylacetani!id

2-Amino-2'-chlor-4'-methylacetanilid N,N'-bis{(2,6-Diisopropylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid

N.N'-bis{(2,6-Dichlorphenyl)carbamoylmethyl)acetamidin-Hydrochlond

N.N'-bis{(6-Äthyl-2-methylphenvl)carbamoylmethyl)acetamidin-Hydijchlorid

N.N'-bis((2-Chlor-6-methylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid N.N'-bisP-ChloM-methylphenyOcarbamoylmethyUacetamidin-Hydrochlorid

Beispiel 5

Dieses Beispiel zeigt die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen, die unterschiedliche R-Gnippen aufweisen.

Tabelle II

Durch das Verfahren gemäß Beispiel 2 werden unter so Anwenden der in der Tabelle II angewandten Orthoester anstelle des Triäthylorthoacetats die entsprechenden, in der Tabelle II angegebenen Verbindungen erhalten.

Orthoester N,N'-bis(phenylcarbamoylmethyl)amidin

Triäthylorthopropionat
Triäthylorthobutyrat
Triäthylorthoisobutyrat
Triäthylorthopentanoat

Triäthylorthoisovalerat

(1,1,1 -Triäthoxy-3-methy !butan)

N,N'-bis-{(2,6-Dimethylpheny!.)carbamoyImethyl)propionamidin-Hydrochlorid

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}-butyramidin-Hydrochlorid

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethylHsobutyramidin-Hydrochlorid

N,N'-bis{(2,6-Dimethyiphenyl)carbamoylmethyl}-pentanamidin-Hydrochlorid

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl)-3-methylbutaiiamidin-Hydrochlorid

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert die Synthese erfindungsgemäßer verbindungen, bei denen R = Il ist.

Vermittels des Verfahrens nach Beispiel 2 wird unter Anwenden von Triäthylorthoformiat anstelle von Tn-

Tabelle III

äthylorthoacetat und unter Anwenden der in de Tabelle III angegebenen substituierten 2-Aminoacetanilide die entsprechenden erfindungsgemäßen N,N'-disubs'/tüierten For?..amidine gemäß der Angaben in der Tabelle hergestellt.

Substituiertes Acetanilid

N.N'-disubstituiertes Amidin

2-Amino-2'.6'-dimethylacetanilid

2-Amino-2'.6'-diäthylacetanilid

2-Amino-2',6'-diisopropylacetanilid

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}-formamidinllydrochlorid

N.N'-bisf^ö-DiäthylphenyOcarbamoylmethyll-formamidin-Hydrochlarid

N,N'-bis((2,6-DiisopropylphenyI)carbamoylmethyl|-formamiüin-Hydrochlorid

• Beispiel 7

Es wit j eine Lösung von 3,0 g 2-Amino-2',6'-dimethylacetanilid und 1,56 g Tri-n-Butylamin in 35 ml trokkenem Tetrahydrofuran in einem Eisbad gekühlt und es wird eine Lösung von 0,97 g σ,σ-Dichlormethyläther in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Man läßt sich das Gemisch sodann auf Raumtemperatur erwärmen und bei dieser Temperatur wird 20 Stunden gerührt. Der gebildete weiße Feststoff wird vermittels Filtrieren abgetrennt und aus Methanol 3d umkristallisiert. Man erhält so N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}formamidin-Hydrochlorid mit einem Fp von etwa 235 bis 240^cC unter Zersetzung.

Beispiel 8 _J5

Bei oraler Anwendung der erfindungsgemäßen ar.tiarrhythmischen Verbindungen können dieselben in Standarddosisformen, wie Tabletten oder Kapseln in Dosen von 10 bis 150 mg angewandt werden, wobei ein Bereich von 35 bis 50 mg bevorzugt ist. Nachfolgend wird ein Beispiel für die Zusammensetzung einer Tablette angegeben, die erfindungsgemäß geeignet ist:

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyUacetamidin-Hydro-

chlorid 50 mg

Lactose USP Pulver 275 mg

Maisstärke USP 40 mg

Polyvinylpyrrolidon K-30 USP 32 mg

Magnesiumstearat USP 3 mg

Äthylalkohol 95 % USP q.s.a.d.

Unter Anwenden der Bestandteile in den angegebenen Anteilen für eine typische Tablette werden dieselben in der folgenden Weise hergestellt. Die Lactose und feinverteiltes N,N'-bis{(2,6-Dimethyiphenyl)carbamoylrnethyUacetarnidin-Hydrochlorid werden in einem geeigneten Mischer homogen vermischt. Sodann wird unter Mischen eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 95%igem Äthylalkohol zugesetzt und das Material vermischt bis dasselbe einheitlich granuliert ist. Dasselbe wird sodann aus dem Mischer entfernt, 8 bis 16 Stunden bei 40 bis 45⁰C getrocknet und sodann unter Anwenden eines Siebes mit Maschenöffnungen von 1,2 bis 1,4 mm abgesiebt. Dem abgesiebten Granulat wird die Maisstärke und das Magnesiumstearat zugesetzt, und es wird weiter vermischt bis das Produkt einheitlich ist. Dasselbe wird sodann in Tabletten mit einem Gewicht von 400 mg ± 5 % verpreßt.

Nachfolgend wird ein Beispiel für die Zusammensetzung einer Kapsel angegeben, die erfindungsgemäß geeignet ist:

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl Jacetamidin-Hydro-

chlorid 50 mg

Lactose sprühgetrocknet USP 276 mg

Maisstärke USP 50 mg

Magnesiumstearat USP _4 mg

Unser Anwenden der Bestandteile in den angegebenen Anteilen für eine tvpische Kapsel werden die Kapseln in der nachfolgenden Weise hergestellt. Lactose und Maisstärke werden in einen geeigneten Mischer eingebracht und homogen vermischt. Sodann wird feinverteiltes N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyr';arbamoylmethyUacetamidin-Hydrochlorid zugesetn und bis zum Einheitlichwerden das Material weiter vermischt. Abschließend wird Magnesiumstearat zugesetzt und das Material wiederum bis dasselbe einheitlich ist, vermischt. Das homogen vermischte Material wird sodann in Nr. 1 harte, zweiteilige Kapseln mit einem Füllgewicht von 380 mg ± 10% eingefüllt.

Für die parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 1,0 bis 15 mg angewandt, wobei der bevorzugte Dosisbereich auf 3,5 bis 5,0 mg beläuft. Bei einer typischen Einheitsdosis werden 5 mg N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)-carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid in einer verschlossenen Ampulle geliefert für ein Vermischen mit geeigneten Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln unter Anwenden herkömmiicher Arbeitsweisen unmittelbar vor der Anwendung.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. N,N'-bis(Phenylcarbamoylmethyl)amidine der allgemeinen Formel

   O

   NHC-CH₂—N=C-NH-CH₂-CNH

   R' ^R R*

   in der R Wasserstoff oder C,-C₄-Alkyl und R·' und R⁶ Cj-C₄-AIlCyI oder Chlor sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 2. N,N' - bis((2,6 - Dimethylphenyl)carbamoylmethyl)acetamidin und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.