JPS5918388B2 - Ｎ，ｎ′−ビス（フェニルカルバモイルメチル）アミジン及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： □−ｃＨ２−珪ＮＨ勿 （式中Ｒは水素又はメチル基であり、Ｒ２及びＲ６は水
素又はメチル基又はエチル基である、但しＲ、Ｒ２及び
Ｒ６は同時に水素を表わさないものとする）で示される
Ｎ−Ｎ−ビス（フエニルカルバモイルメチル）アミジン
又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法において、
式：（式中Ｒ２及びＲ６は上記のものを表わす）で示さ
れるアミノアセトアニリドを式：（式中ＹはＮＨ又は（
０Ｒ’）２ であり、Ｒ’は炭素原子数４までのアルキ
ルである）で示される活性酸誘導体と反応させ、必要に
応じこうして得られたＹがＮＨである生成物を薬学的に
許容し得る酸と反応させて酸付加塩を得ることを特徴と
する、Ｎ −Ｎ’−ビス（フエニルカルバモイルメチル
）アミジン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法
。

６式： （式中Ｒは水素であり、Ｒ２及びＲ６はメチル基又はエ
チル基である）で示されるＮ −Ｎ’−ビス（フエニル
カルバモイルメチル）アミジン又はその薬学的に許容し
得る酸付加塩の製法において、式：（式中Ｒ２及びＲ６
は上記のものを表わす）で示されるアミノアセトアニリ
ドを、第３級アミンの存在て式：（式中Ｒ’は炭素原子
数４までのアルキルである）で示される活性酸誘導体と
反応させることを特徴とするＮ −Ｎ’−ビス（フエニ
ルカルバモイルメチル）アミジン又はその薬学的に許容
し得る酸付加塩１法。

発明の詳細な説明 本発明は一般式： （式中Ｒは水素又はメチル基であり、Ｒ２及びＲ６はメ
チル基又はエチル基である、但しＲ．Ｒ２及びＲ６は同
時に水素を表わさないものとする）で示されるＮ−Ｎ５
−ビス（フエニルカルバモイルメチル）アミジン又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。

すぐれた置換フエニノ堪には、２・６−ジメチルフエニ
ル及び２●６−ジエチルフエニル基が包含される。

本発明のすぐれた化合物は、Ｎ−Ｎ″−ビスイミデート
エステルはアミド銀塩をヨ一化アルカリと反応させるか
又はアミドをメーヤワイン塩（Ｍｅｅｒｗｅｉｎｓａｌ
ｔ）の如き強アルキル化剤（たとえばトリアルキルオキ
ソニウムトリフルオロボレート）と反応させることによ
つて製造することもできる。

使用する活性酸誘導体がオルトエステルである場合に？
ζ反応はエタノールの如き適当な溶媒中〔式中Ｒ，．Ｒ
２、Ｒ６は上記のものを表わし、ＹはＮＨ又は（０Ｒ５
）２であり、Ｒ牡炭素原子数４までのアルキノレ基であ
る〕使用した活性酸誘導体がイミデートエステルである
場合には、反応は２０〜８０℃の温度で不活性溶媒、好
ましくはエタノール中で行なうのが有利である。

本発明の化合物のこの合成において中間体として使用し
たイミデートエステルは下記反応によつてニトリルをア
ルコールと反応させることにより製造することができる
。

はイミデートエステル及びオルトエステルを使用して前
記した方法と同様であるが、アミドアセタールは特に反
応性であるので反応条件は温和である。

使用する活性酸誘導体がＣｌ２ＣＨＯＲ′である場合に
は、反応は第３級アミンの存在下に行なわれ、そして得
られる生成物はホルムアミジンである。

これはかかるホルムアミジンの合成のために特に有用な
方法である。中間体置換２−アミノアセトアニリドは適
当に置換されたアニリンを２−クロロアセチルクロリド
の如き２−ハロアセチルハライドと反応させて置換され
た２−ハロアセトアニリドを形成し、次いでこの化合物
をアンモニアと反応させることによつて製造することが
できる。

この種の化合物の合成は下記反応式に従う。或いは、置
換２−アミノアセトアニリドはペプチド合成において良
く知られた方法によつてカツプリング剤の存在下に適当
に置換されたアニリンをＮ一保護されたα−アミノ酸ど
反応させることにより製造することができる。

反応は下記の如く表わすことができる：及びＮ−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１・２−ジヒドロキノリ
ン（ＥＥＤＱ）を包含する。

合成が達成された後、保護基はペプチド合成の分野にお
いて常用の方法により除去される。本発明の化合物は当
分野において慣用の方法により医薬として許容し得るそ
れらの酸付加塩に転化することができる。本発明の医薬
として許容し得る塩はこれらの塩であり、その酸成分は
意図する投与において薬理学的に許容され得るものであ
る。好適な塩は無機酸又は有機酸から製造された塩であ
る。かかる酸には塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸
、スルフアミン酸、ポリリン酸、リン酸、グリセロリン
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、コハク酸、グリコール
酸、２・３−ジーヒドロキシプロピオン酸、サツカリン
酸、グルコン酸、ラクトビオン酸（１ａＣｔｂｉＯｎｉ
ｃａｅｉｄ）、フエニル酢酸、シクロヘキサンカルボン
酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、リンゴ
酸、しようのう酸、安息香酸、酒石酸、アスパラギン酸
、サリチル酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ニコチン酸、アスコルビン酸、及び同様なものが包含さ
れる。好ましい酸は塩化水素酸、臭化水素酸、酢酸、安
息香酸及びｐ−トルエンスルホン酸である。本発明の化
合物は、１個又はそれより多くの不斉炭素原子を有する
。

置換基Ｒは不斉炭素原子（たとえば置換基がＳｅｃ−ブ
チルである場合）を含有することができる。これらの不
斉炭素原子の存在は一般に光学活性、即ちその物質の溶
液を通過する平面偏光（Ｐｌａｎｅ−ＰＯｌａｒｉｚｅ
ｄｌｌｇｈｔ）の回転を生ぜしめる。各不斉炭素原子は
右旋性形態又は左旋性形態で存在することができる。単
一不斉炭素原子が分子中に存在する時、その化合物は等
モル量の右旋性（ト）形態及び左旋性（へ）形態から成
るラセミ体（ＲａｃｅｍｉｃｍＯｄｉｆｉｃａｔｉＯｎ
）にて一般に得られる。これらは公知の分割方法によつ
て分離（分割）することができる。一つの方法において
、ラセミ体をｄ一酒石酸の如き光学的に活性な酸と反応
させることにより光学的に活性な化合物の塩が形成され
得る。一般に異なつた特性及び異なつた溶解度を持つ２
種類の生成物が得られ、従つて分別結晶により分離する
ことができる。塩を分別結晶によつて分離した後、該化
合物の純粋な（イ）又は（ハ）異ｈ体が酸を除去するこ
とによつて再生される。すべての光学異性体は本発明の
範囲内に包含される。

本発明の化合物は心臓不整脈（Ｃａｒｄｉａｃａｒｒｈ
ｙｔｈｍｉａｓ）を治療するのに有用である。

この目的で使用される場合には、該化合物は医薬化合物
の通常の投与様式によつて、たとえば経口的に又は非経
口的に投与することができる。それらは常用の製薬用賦
形剤と組合わせることができ、そして錠剤、カプセノ蛸
リ及び同様なものの如き通常の投与形態にて配合するこ
とができる。本発明の化合物の抗不整脈（Ａｎｔｉ ａｌ−Ｒｈｙｔｈｍｉｃ）効能は標準試験法により種々
の型の心臓不斉脈に対するそれらの効果によつて証明す
ることができる。

かくして、ウーアバイン（０ｕａｂａｉｎ）で誘発され
た必室頻脈（Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｔａｃｌｌｙｃａ
ｒｄｉａ）に対する該化合物の有効囲は下記の方法によ
り評価された。

７ｋ９乃至１２ｋｇ間の体重を有する両方の性のモング
レノ吠（ＭＯｎｇｒｅｌｄＯｇｓ）をナトリウムペント
バルビタール、３０ｍク／Ｋｇ、静脈内、により麻酔し
た。

大腿動脈（ＦｅｍＯｒａｌａＩ′Ｔｅｒｙ）にカニユー
レを挿人し、動脈血圧をストリツプチャートレコーダに
接続した圧力変換器により測定した。平均動脈血圧は電
子工学的に誘導された。右迷走神経を切断し（Ｓｅｃｔ
ｉＯｎｅｄ）そしてその遠位端部（Ｄｉｓｔａｌｅｎｄ
）を５０サイクル／秒の頻度で刺戟した。各動物の刺戟
電位を薬物投与に先立ち測定し、それは３〜４ボルトの
範囲であつた。実験全体を通じて、誘導心電図（Ｌｅａ
ｄｅｌｅｃｔｒＯＧｒｄｉＯｇｒａｍ）を連続的に記録
した。

本発明の化合物及び標準化合物の抗不整脈活性も又Ｌｕ
ｃｃｈｅｓｉ又びＨａｒｄｍａｎｌＪ．Ｐｈａｒｍａｃ
Ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、１３、３７２−８１．
１９６１、の方法の修正法に従つて決定された。ウーア
バインを４０μ７／Ｋ９の投与量で注入し、３０分を経
過した後心室又は結節頻脈（ＮＯｄａｌｔａｃｈｙｃａ
ｒｄｉａ）が生じるまで１５分毎に１０ｔｔｔ／Ｋ９を
注入した。不整脈は、右迷走神経刺戟が洞房ペースメー
カー（ＳｉｎＯ−Ａｔｒｉａｌ［Ｃｅｍａｋｅｒ）の速
度を変えないことによつて洞房ペースメーカーに依存し
ないことが示された。心室リズムは２０分間連結せしめ
、次いで試験薬物を投与した。未処理の対照犬において
は不整脈は少なくとも２時間持続した。試験犬は不整脈
が逆転する（Ｒｅｖｅｒｓｅ）まで滴定により投与した
。抗不整脈活性に対する判定基準は下記の通りである。
（１）薬物投与（静脈内）の後数分以内に正常な洞リズ
ム（ＳｉｒｌｌＳｒｈｙｔｈｍ）への逆転（２） ３０
分又はそれ以上の洞リズムの維持（３）右迷走神経刺戟
が逸所心室搏動・（ＥｃｔＯｐｉｃｖｅｎｔｒｉｃｕｌ
ａｒｂｅａｔｓ）を誘発（Ｔｒｉｇｇｅｒ）しないこと
。

いくつかの動物においては不整脈の復帰 （Ｒｅｔｕｍ）は、心臓毒（Ｃ８ｒｄｉａｃｔＯｘｉｃ
ｉｔｙ）を誘発するのに十分な濃度のウーアバインの連
続した存在を証明するために、４０単位の静脈内インシ
１リン（ＩｎｔｒａｖｅｎＯｕｓｉｎｓｕｌｉｎ）を投
与することによつて引き起こされた。

静脈内投与のために薬物を生理学的食塩液に溶解しそし
て０．１ＴＩＩ／Ｋｇの容量で与えた。

経口投与のため薬物を胃の中に入れた管を通じて送り込
んだ。−[ヮw腸内投与のために腹部を開き、そしてカテ
ーテルを直接十二指腸内へと到るように位置させた。ア
セチルコリンにより誘発した心室細動 （ＶｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｆｉｂｒｉｌｌａｔｉＯｎ）
に対する本発明の化合物の有効性は下記の方法により決
定された。

年令又は性を選ばず重量が１０〜１５ｋ９の範囲のモン
グレル犬をペントバルビタール・ナトリウム３０η／Ｋ
９の静脈内注入によつて麻酔した。各各の犬において、
ポリエチレンカニユーレを左大腿動脈に挿入し、そして
血圧測定用変換器に接続した。左大腿静脈にも薬物投与
の目的でカテーテルを挿入した。室内空気による人工換
気はハーバード式正圧呼吸器（ＨａｒｖａｒｄｐＯｓｉ
ｔｉｖｅ一ＦｅｓｓｕｒｅｒｅｓｐｉｒａｔＯｒ）によ
つてカフ付き気管内挿入管を通して維持された。誘導心
電図はオシロスコープにより連続的に監視され、すべて
の記録は８チヤンネルストリツブチヤート記録計により
なされた。

胸骨中央部開胸の後、心膜を右心房（Ｒｉｇｈｔａｔｒ
ｉｕｍ）から反転せしめ、そして胸壁に縫合してクレー
ドル（Ｃｒａｄｌｅ）を形成せしめる。アセチルコリン
の４％水溶液数滴を２０ゲージニードルスパチュラによ
つて右心房に直接加えることにより選択的心房細動を誘
発せしめた。心房細動の期間は洞リズムが再び現われる
に必要な時間を心電図で見出すことにより決定された。
２種の対照の細動期間が得られた後、次いで医薬を静脈
内、経口又は−[ヮw腸内に投与した。

下記の時間間隔：薬物投与の後１５、３０、６０及び１
２０分にて心房細動を再誘発させることを試みた。薬物
の所定の投与量は、もしそれが上記時間間隔の何れかに
て心房不整脈の期間を有義に減少させるならば活性であ
ると考えられた。すべての薬物を遊離塩基として投与し
、結果をスチユーデンツテイ一試験（Ｓｔｕｄｅｎｔ′
ｓ″ｔ゛Ｔｅｓｔ）によつて分析した。

心筋硬塞症（ＭｙＯｃａｒｄｉａｌｉｎｆｒａｃｔｉＯ
ｎ）をシミユーレートする冠結紮後の心室不整脈（Ｖｅ
ｎｔｒｉｃｕｌａｒａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ）に対する
本発明の化合物の効果は下記の方法により決定された。

実験的心筋硬塞症をモングレル犬（１０〜１５１＜９）
においてペントバルビタール・ナトリウム３０η／Ｋｙ
ｉ．ｖ．による全身麻酔下に且つハーバード式正圧呼吸
器により維持された人工呼吸下に生ぜしめた。

無菌条件下に胸廓を第４番目の肋間隙で開いた。心膜を
切開し、左冠状動脈の前方降下枝を左心房付属器（１ｅ
ｆｔａｔｒｉａ１ａｐｐｅｎｄａｇｅ）の端から約８ｍ
１離れたところで切り放した。２本の絹結紮糸を該動脈
の下を通し、そして血管をＡ．Ｓ．ＨａＴ−Ｒｉｓ．Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｌＯｎｌ、１３１８（１９５０）により
述べられた方法に従つて２段階にて結紮した。

心膜及び胸廓を閉じた後呼吸が自発性になつた時、動吻
を覚醒するまで、その後３〜４時間監督下に置いた。次
の日、手術後１８時間動物は氷久的な期外収縮性不整脈
を引き起こした。

この不整脈は５分間の全搏動を数えそして正常及び異常
なデポラリゼーシヨン（ＤｅｐＯｌａｒｉｚａｔｉＯｎ
）の数を観察することによつて定量化された。動吻はす
べて麻酔されていない状態で調べられた。誘導心電図を
連続的に記録し、その間動物をハーネス中に支持しそし
て静かな環境に維持した。これらの動物を手術に先立ち
心電図を記録する間静かにしているようにしつけた。調
べるべき薬物を上腕静脈中に直接に注入するか又はゼラ
チンカプセルに含有させて経口的に与えた。この調査に
含まれた判定基準は下記の通りであつた：（１）異所刺
戟による搏動（ＥｃｔＯｐｉｃｂｅａｔｓ）の数は１分
間あたり全搏動数の３０％以上であるべきである。

（２）異常搏動の頻度は薬物投与に先立ち２時間の監視
期間中一定でなければならない。

薬物投与後、心電図を少なくとも４時間１５分間隔で取
つた。

結果を異所刺戟による搏動の数の百分率減少として記録
した。本発明のすべての化合物は少なくとも上記の方法
の１つにおいていくらかの抗不整派活性を示した。

下記の実施例により本発明を更に説明するが本発明はそ
れに限定されるものではない。

実施例 １ Ｎ−Ｎ″−ビス〔（２・６−ジメチルフエニル）カルバ
モイルメチル〕アセトアミジン塩酸塩（水和物）エチル
アセトイミデート４．８５７（０．０３９モル）及び２
−アミノ−２′・６′−ジメチルアセトアニリド７．０
７（０．０３９モル）を無水エタノール７５ｍ１中に溶
解し、そして室温で２日間攪拌した。

生成した固体を濾過器上に捕集し、エタノールから再結
晶し、そして６０℃で真空下に一夜乾燥した。融点２４
０−２４１℃。実施例 ２ この実施例はＮ−Ｎ５−ビス〔（２・６−ジメチルフエ
ニル）カルバモイルメチル〕アセトアミジン塩酸塩の別
の製造方法を説明する。

２−アミノ−２′・６′−ジメチルアセトアニリド１０
Ｖ（０．０５６モル）及びトリエチルオルトアセテート
５．１４ｍ１（４．５５７、０．０２８モル）を一緒に
し、そして油浴中で１００℃にて１時間加熱した。

残留物をジエチルエーテルでトリチユレートし、乾燥し
、そしてメタノールから再結晶した。融点２４２−２４
４℃。実施例 ３ 本実施例はＮ−Ｎ′−ビス−〔（２・６−ジエチル）カ
ルバモイルメチル〕アセトアミジンの合成を説明する。

氷酢酸５０９ｍ１中に溶解した２・６−ジエチルアニリ
ン８９．５４７）０．６モル）にアセトン２４０ｍ１中
に溶解した塩化クロロアセチル７４．５４ｙ（０．６６
モル）を加え、そして混合物を室温で１％時間室温で攪
拌した。

約水５００ｍ１中に溶解した酢酸ナトリウム１９６．７
８ｙを加え、そして混合物を更に１時間攪拌した。生成
物を更に水を加えることによつて沈殿させた。固体沈殿
物を濾過により集め、水で洗浄し、そして６０℃にて真
空下に一夜乾燥した。融点１３５−１３６℃。上記の如
くして製造した物質５１．９２ｙ（０．２３モル）をエ
タノール２８５ｍ１及び水１５ｍ１の混合物中でスラリ
ー化し、そしてドライアイス／アセトン溶液中で冷却し
た。アンモニアガスを混合物が飽和されるまで混合物中
にバブリングし、そして混合物を圧カピンに入れ、６日
間放置した。次いで混合物をドライアイス／アセトン浴
中で冷却し、そして濾過した。濾液を真空下に蒸発させ
、そして残留物をクロロホルムでトリチユレートし、濾
過により集め、そして空気乾燥した。この物質４２，０
７を氷水３００ｍｅ中にスラリー化し、そしてクロロホ
ルム１５０ｍ１を加えた。混合物を激しく振とうした。
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５ｍ１を分割して加え、各々
の添加後振とうした。

水性層を各回１００ｍ１のクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルムの部分を一緒にし、炭酸カリウム上で乾燥し
、クロロホルムを真空下に除去した。生成物を冷却によ
り固化せしめ、室温で真空下に５時間乾燥して２−アミ
ノ−２ζ６′−ジエチルアセトアニリドを得た。融点７
０−７１℃。２−アミノ−２′・σ−ジエチルアセトア
ニリド１０７（０．０４８モル）及びトリエチルオルト
アセテート４．４４ｍ１（３．９３７、０．０２４モル
）を一緒にし、そして油浴中で１００℃にて１時間加熱
した。

残留物を室温に冷却せしめ、得られたゴム状固体をエー
テルでトリチユレートした。固体を濾過により集め、エ
ーテルで洗浄し、そして空気乾燥した。生成物をアセト
ニトリルから２回再結晶してＮ−Ｎ′−ビス〔（２・６
〜ジエチルフエニル）カルバモイルメチル〕アセトアミ
ジ７塩酸塩を得た。融点１８７−１８９℃。実施例 ４ この実施例は本発明の化合物を合成する別の方法を説明
する。

２−アミノアセトアニリド塩酸塩０．８２ｙ（４．１３
ｍ１）、２−アミノアセトアニリド（遊離塩基）０．７
７７（４．１３ミリモル）を熱メタノール１６４ｍ１中
に溶解した。

この溶液に、トリエチルオルトアセテート０．７６ｍ１
（０．６７７、４．１３ｍ１）を加えた。混合物を５分
間穏やかに加熱した。反応混合物を冷却し、反応生成物
をジエチルエーテルの添加により沈殿させた。土澄液を
デカントし、沈殿物をエーテルでトリチユレートし、濾
過器上で集めた。生成物をエタノールから再結晶し、乾
燥してＮ−マービス〔フエニルカルバモイルメチル〕ア
セトアミジン塩酸塩約３００ηを得た。実施例 ５無水
テトラヒドロフラン３５ｍ１中の２−アミノ−２″・６
しジメチルアセトアニリド３．０ｙ及びトリ−ｎ−ブチ
ルアミン１．５６ｙの溶液を氷浴中で冷却し、無水テト
ラヒドロフラン５ｍ１中のα・α−ジクロロメチルエー
テル０．９７７の溶液を滴下により加えた。

次いで混合物を室温に加温し、その温度で２０時間攪拌
した。生成した白色固体を濾過により分離し、メタノー
ルから再結晶してＮ・Ｎ′−ビス〔（２・６−ジメチル
フエニル）カルバモイルメチル〕ホルムアミジン塩酸塩
が得られ、このものは分解を伴ない約２３５〜２４０℃
で融解する。参考例 本発明の抗不整脈性化合物を経口にて使用する場合には
、１０〜１５０η、好ましくは３５〜５０Ｔ！！９の投
与量で錠剤又はカプセル剤の如き標準投与形態にて投与
することができる。

本発明に従つて有用である錠剤の例は下記の組成を有す
る：典型的な錠剤に対して前記した割合で成分を使用し
て、錠剤を下記の如く調製する。ラクトース及び細した
Ｎ−Ｎしビス〔（２・６−ジメチルフエニル）カルバモ
イルメチル〕アセトアミジン塩酸塩を適当なミキサー中
でブレンドする。次いで９５％エチルアルコール中のポ
リビニルピロリドンの溶液を混合しながら加え、それら
の物質を均一に粒状化するまで混合する。次いでそれを
ミキサーから取り出し、４０−４５℃で８−１６時間乾
燥し、次いで１４−１６メツシユ篩を使用して篩分けす
る。トウモロコシデンブン及びステアリン酸マグネシウ
ムを篩分けした粒状化物に加え、それを均一になるまで
混合する。次いでそれを４００ワ±５％の重量の錠剤に
圧縮成形する。本発明に従つて有用であるカプセル剤の
例は下記の組成を有するものである：典型的なカプセル
剤に対して前記した割合で成分を使用して、カプセル剤
を下記の如く調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はメチル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾６
   はメチル基又はエチル基である、但しＲ、Ｒ＾２及びＲ
   ＾６は同時に水素を表わさないものとする）で示される
   Ｎ・Ｎ′−ビス（フェニルカルバモイルメチル）アミジ
   ン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２ Ｎ・Ｎ′−ビス〔（２・６−ジメチルフェニル）カ
   ルバモイルメチル〕アセトアミジン及びその薬学的に許
   容し得る酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   Ｎ・Ｎ′−ビス（フェニルカルバモイルメチル）アミジ
   ン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ３ Ｎ・Ｎ′−ビス〔（２・６−ジメチルフェニル）カ
   ルバモイルメチル〕アセトアミジン及びその薬学的に許
   容し得る酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   Ｎ・Ｎ′−ビス（フェニルカルバモイルメチル）アミジ
   ン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ４ Ｎ・Ｎ′−ビス〔（２・６−ジメチルフェニル）カ
   ルバモイルメチル〕ホルムアミジン又はその薬学的に許
   容し得る酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   Ｎ・Ｎ′−ビス（フェニルカルバモイルメチル）アミジ
   ン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ５ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はメチル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾６
   は水素又はメチル基又はエチル基である、但しＲ、Ｒ＾
   ２及びＲ＾６は同時に水素を表わさないものとする）で
   示されるＮ・Ｎ′−ビス（フェニルカルバモイルメチル
   ）アミジン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法
   において、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２及びＲ＾６は上記のものを表わす）で示さ
   れるアミノアセトアニリドを式：▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中ＹはＮＨ又は（ＯＲ′）＿２であり、Ｒ′は炭素
   原子数４までのアルキルである）で示される活性酸誘導
   体と反応させ、必要に応じこうして得られたＹがＮＨで
   ある生成物を薬学的に許容し得る酸と反応させて酸付加
   塩を得ることを特徴とする、Ｎ・Ｎ′−ビス（フェニル
   カルバモイルメチル）アミジン又はその薬学的に許容し
   得る酸付加塩の製法。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素であり、Ｒ＾２及びＲ＾６はメチル基又
   はエチル基である）で示されるＮ・Ｎ′−ビス（フエニ
   ルカルバモイルメチル）アミジン又はその薬学的に許容
   し得る酸付加塩の製法において、式：▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中Ｒ＾２及びＲ＾６は上記のもの
   を表わす）で示されるアミノアセトアニリドを、第３級
   アミンの存在で式：Ｃｌ＿２ＣＨＯＲ′ （式中Ｒ′は炭素原子数４までのアルキルである）で示
   される活性酸誘導体と反応させることを特徴とするＮ・
   Ｎ′−ビス（フェニルカルバモイルメチル）アミジン又
   はその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法。