JPS587629B2 - プロパノ−ルアミンユウドウタイ - Google Patents

プロパノ−ルアミンユウドウタイ

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JPS587629B2
JPS587629B2 JP47078288A JP7828872A JPS587629B2 JP S587629 B2 JPS587629 B2 JP S587629B2 JP 47078288 A JP47078288 A JP 47078288A JP 7828872 A JP7828872 A JP 7828872A JP S587629 B2 JPS587629 B2 JP S587629B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、有用な治療（回復）特性をもつプロパノー
ルアミン誘導体に関するものである。
こノ発明は、とくにβ−アドレナリン作動受容体の効力
ある遮断剤である１−フエノキシ−（または１−フエニ
ルーチオー）３−アルキルアミノープロパン−２−オー
ル類の新規誘導体に関するものであり、また、気管組織
または気管支組織または血管組織に影響を与える末梢神
経β一受容体よりも心臓組織に影響を与える心筋β一受
容体に強力な抑制作用を及ぼす好ましいクラスのこのよ
うな誘導体に関するものである。
だから、この発明の化合物は、狭心症および心臓不整脈
のような心臓状態の治療および高血圧の治療に有用であ
り、好ましいクラスの化合物は、とくに感じ易い患者の
肺の状態または血圧に不運にも害を与えることなしに心
臓状態の治療に対して使用することができるという点で
とくに有用である。
この発明の化合物は、下記の一般式をもっている： 式中Ｒ、ｌは、水素原子またはアセトアミド基であり、
これはメチレン基によってこのフエニル環と隔てられて
いてよい； Ｒ２は、水素、メチルであり； Ｒ３は、少くとも一部分水素添加されたピリミジニル基
であり、これはその窒素原子の一つによって分子の残部
に結合しており、この窒素原子に隣接した環オキソまた
はチオ置換をもち、所望ならば任意に一つの窒素原子に
隣接した第二のオキソまたはチオ置換および、一または
それ以上の低級アルキル置換基をもつ； そしてｎは１から３である。
この発明によればまた、式（１）における２−ヒドロキ
シ基が低級アルカン酸でエステル化された式（Ｉ）の化
合物のエステル類、およびＲ４が低級アルカノイル基と
は異なる式（１）の化合物の調剤上受け入れられる酸付
加塩類、およびこのエステル類およびアルデヒド縮合生
成物の調剤上受け入れられる酸付加塩類がある。
この明細書中ではまた、「ハロゲン」という用語は、フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素を：アルキル基に「低級
」という用語がか５る場合、これはこのような基が４炭
素原子より多くを含まないことを意味する。
基Ｒ３は、窒素原子に隣接した一または二つの環状オキ
ソまたはチオ置換をもち、任意にーまたはそれ以上の低
級アルキル置換をもつピリミジニル基である。
例えば、これは下記の任意の基でよく、その中のいくつ
かは基の後にカツコで示したように周知の塩基から誘導
される基である；１，２−ジヒドロ−２−オキソーピリ
ミジン−１−イル； １，２，３．４−テトラヒド口−２，４−ジオキソーピ
リミジン−１−イル（ウラシル）； １，２，３．４−テトラヒド口−２，４−ジオキソーピ
リミジン−３−イル（ウラシル）； または下記のものを含むこれらの低級アルキル誘導体； １，２，３．４−テトラヒド口−５−メチル−２，４−
ジオキソーピリミジン−１−イル（チミン）；１，２，
３．４−テトラヒド口−５−メチル−２，４−ジオキソ
ーピ゛リミジン−３−イル（チミン）；１，２，３．４
−テトラヒド口−３，５−ジメチル−２，４ージオキソ
ーピリミジン−１−イル この発明の化合物の調剤上受け入れられる付加塩類がつ
くられる酸類は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸リン酸塩
、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、サツ力レートおよび
ｐ−トルエンスルホン酸塩のような調剤上受け入れられ
るアニオンを含む非毒性付加塩を形成するものからつく
られる。
この発明の好ましい化合物は、Ｘが酸素原子である化合
物、Ｒｌが水素原子またはフエニル環に直接結合したア
セトアミド基である化合物、およびｎが１である化合物
である。
一つの特別に好ましいクラスの化合物は、Ｒ３が５−ま
たは６一位置が低級アルキル基、とくにメチル基によっ
て置換された１，２，３．４−テトラヒド口−２，４−
ジオキソーピリミジン−１−イル基である式（１）の化
合物からなっている。
もう一つの特別に好ましいクラスの化合物は、Ｒ１が水
素原子または４−アセトアミド基でありＲ２が水素原子
または２−メチル基である式（Ｉ）の化合物からなって
いる。
この発明の化合物は、単独で服用されるが、一般には意
図された施薬のルートおよび標準の調剤実務を考慮して
調剤に使われる担体と混合して服用される。
例えば、でん粉または乳糖のような賦形剤を含む錠剤の
形態で、または単独または賦形剤と混合したカプセルで
、またはイリクサーの形態でまたは調味剤または着色剤
を含むサスペンジョンの形態で経口的に服用されてもよ
い。
これらは非経口的に、例えば筋肉注射または皮下注射の
ように注射されてもよい。
非経口的服用に対しては、例えば溶液を等張にするのに
十分な塩類またはグルコースのようなその他の溶質を含
む無菌の水溶液の形態で一番よく使用される。
この発明の化合物は、数多くのやり方でつくられる； （１）式 のエポキシ化合物を式 のアミンと等モル比で、または任意に過剰のアミン存在
下に反応させる。
この反応は、メタノールまたはエタノールのような適当
な溶媒中で室温または高められた温度においておこなわ
れ、粗生成物は、ロカまたは溶液の蒸発乾固によって回
収される。
この生成物は、つぎに遊離塩基をえるために適当な溶媒
からの再結晶によって、または溶媒に溶解し、適当な酸
によって例えば塩酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩ま
たはシュウ酸塩のような適当な塩として沈でんさせ、涙
過してこの沈でんした塩を集め、適当な溶媒から再結晶
させることによって精製される。
別法として、ある場合には、粗生成物がつくられたとき
、これを例えば重炭酸ナトリウムの水溶液のような適当
な塩基媒体シと懸濁させ、えられた遊離の塩基をロカに
よって集め、再結晶して精製する。
（２）式 のアミンを下記式 の化合物（式中Ｚはハロゲン原子またはその他の適当な
「脱離基」例えばアリールスルホニルオキシ基）と、任
意に過剰のアミン存在下、メタノールまたはエタノール
のような適当な溶媒中で、または溶媒なし、または重炭
酸ナ＋リウムのような塩基および前記したような適描な
溶媒中等モル比で加熱することによって反応させる。
粗生成物は、ロカまたは口液の蒸発乾固によって、また
はある場合には固体を適当な媒体例えば重炭酸ナ｝ウリ
ム水溶液に懸濁させ、沈でんを集めることによって回収
する。
つぎに方法（１）と同じようにして精製する。
式（１）の化合物のエステル類は、遊離の水酸基または
第ニアミノ基の、通常はそれぞれ適当な酸塩化物または
酸無水物によるアシル化によってつくられる。
この発明は；以下の例によって説明されるが、例中すべ
ての温度は℃である。
実施例 Ｉ ３−（２−メチルフエノキシ）−１．２−エポキシプロ
パン（６．，４ｇ）と１−（２−アミノエチル）一２−
イミダゾリドン（５．０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）
中に溶解し、１６時間放置した。
この溶液を真空蒸発し、油状の残留物を少量のメタノー
ルを含むジエチルエーテル中に再溶解した。
エーテル性シュウ酸を添加して生成物のシュウ酸塩を沈
でんさせ、シュウ酸塩をエタノールから再結晶させて部
分的に精製した。
このシュウ酸塩（４．０ｇ）を水に溶解し、遊離塩基の
生成物とするために重炭酸ナトリウムで再び塩基性にし
た。
酢酸エチルからの再結晶により、純粋の１−（２−（３
−｛２−メチルフエノキシ｝−２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチル〕−２−イミダゾリジンが白色の結晶（
ｉ．ｉｇ）としてえられ、融点は１０２−５°であった
。
分析： 実測値：Ｃ，６１．６；Ｈ，７．９；Ｎ，１４．３％Ｃ
，５Ｈ２３Ｎ３０３に対する 理論値：Ｃ，６１．４；Ｈ，７．９；Ｎ，１４．３％実
施例■および■ 実施例ｌの方法と同じ方法によって、以下の表に示され
る化合物が、適当に置換された３−フエノキシ−１，２
−エポキシプロパンおよび１−（２−アミノエチル）−
２−イミダゾリドンまたはーイミダゾリドンー２−チオ
ンからつくられ、表示された塩類として特性が記載され
た。
参考例 Ｉ １−（２−ベンジルアミノエチル）チミン（２（１）お
よび３−（４−アセトアミドー２−メチルフエノキシ）
−１．２−エポキシプ口パン（２２ｇ）をエタノール（
１５００ｍｌ）中で２０時間のあいだ一緒に還流し、さ
らに１６時間室温で放置した。
透明な溶液を真空で蒸発乾固して、ガム状の残留物を酢
酸エチル（２００ｍｌ）中に再溶解し、過剰のシュウ酸
のエーテル溶液がシュウ酸塩（５８ｇ）を沈でんさせる
ために添加された。
シュウ酸塩のメタノール溶液（１５００ｍｌ）を沸とう
させ、不溶性の材料を除くために熱いうちにロカし、こ
の口液を放冷した。
Ｎ−〔３−アセトアミド−２−メチルフエノキシ）−２
−ヒドロキシプ口ピル）−Ｎ−〔２−（チミンー１−イ
ル）一エチル〕ペンジルアミンのンユウ酸塩が白色の結
晶固体として析出した。
融点は１６４−５°であった。
酢酸水溶液（５０％、１１００ｍｌ）に溶解された先の
生成物（３２ｇ）を木炭上パラジウム触媒によって１５
ｐ．ｓ．ｉの圧力下に室温で水素添加した。
この混合物をロカし、口液を真空蒸発乾固し、残留物を
メタノールから、つぎに水から再結晶させて、１−（２
−３−｛４−アセトアミド−２−メチルフエノキシ｝−
２−ヒドロキシフ妬ピルアミノ）エチル〕チミンのシュ
ウ酸塩一水和物を融点２１０−２１２°の白色結晶（１
３ｇ）としてえた。
分析： 実測値：Ｃ，５０．６；Ｈ，６．２；Ｎ，１１．６％Ｃ
１９Ｈ２６Ｎ４０５・Ｃ２Ｈ２０４・Ｈ２０に対する理
論値：Ｃ，５０、６；Ｈ，６．１；Ｎ，１１．２％参考
例 ■ 出発材料として１−（２−ベンジルアミノエチル）一チ
ミンおよび３−（４−アセトアミドー２−メチルフエノ
キシ）−１．２−エポキシプＯパンを使うかわりに、１
−（２−ペンジルアミノエチル）−２−イミダゾリドン
および３−（４−アセトアミドフエノキシ）−１．２−
エポキシプロパンをそれぞれ使って、参考例■と同じ方
法によって、１一（２−３−｛４−アセトアミドフエノ
キシ｝−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕−２
−イミダゾリドンをつくり、融点１９５−７°のシュウ
酸塩として分離した。
分析： 実測値：Ｃ，５０．２；Ｈ，６．２；Ｎ，１２．９％Ｃ
１６Ｈ２４Ｎ４０４・Ｃ２Ｈ２０４に対する理論値：Ｃ
，５０．７；Ｈ，６．２；Ｎ，１３．１％参考例 ■〜
Ｘ［Ｖ 参考例■と同じ方法によって、適当に置換された１−（
ベンジルアミノエチル）ラウシルおよび適当に置換され
た３−フエノキシ−１，２−エポキシプロパンを反応さ
せ、つぎに生成物を脱ベンジル化させることによって下
記の化合物がつくられた。
各場合の中間Ｎ−ベンジル化合物および最終生成物の両
方がこの発明の化合物であり、脱ベンジル化された最終
生成物は、表示された塩類として特性が記載された。
参考例 Ｗ 参考例Ｉの最初の部分と同じやり方によって、１−（２
−ベンジルアミノエチル）一チミンおよび３−（２−ク
ロロフエノキシ）−１．２−エポキシプロパンから、融
点が１１５−７°のＮ−Ｃ３−（２−クロロフエノキシ
）−２−ヒドロキシプ口ピル）−Ｎ−〔２−（チミンー
１−イル）エチル〕−ベンジルアミンかえられた。
分析： 実測値：Ｃ，６２．０７；Ｈ５．９２；Ｎ，９．０５％
Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３０４に対する 理論値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．９１；Ｎ，９．４６
％参考例 ＸＶＩ １−（２−メチルフエノキシ）−３−ペンジルアミノプ
ロパン−２−オール（ｉｉ．８ｇ）、１−（３−プロモ
プロピル）チミン（１ｏ．７ｇ）および重炭酸ナトリウ
ム（３．７ｇ）をエタノール（２５０ｍｌ）中で１６時
間還流した。
この溶液をまだ熱いうちにロカし、口液を真空蒸発によ
って少量になるまで濃縮し、残りの臭化ナ｝ウリムを沈
でんさせるためにこれをジエチルエーテル中で粉末にし
た。
ロカによって沈でんが除かれてしまった後で、口液を油
状の残留物である遊離塩基のＮ−ベンジル生成物かえら
れるまで真空蒸発し、普通のやり方でこれをシュウ酸塩
にかえた。
メタノールから再結晶させて、融点が１６７−９°のＮ
−（３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒドくロキシ
プ口ピル）−Ｎ−（３−（チミンー１−イル）プロビル
〕ペンジルアミンのシュウ酸塩の４ｇを白色結晶として
えた。
分析： 実測値：Ｃ，６０．９；Ｈ，６．２；Ｎ，７．８％Ｃ２
５Ｈ３１Ｎ３０４・Ｃ２Ｈ２０４に対する理論値：Ｃ，
６１．５；Ｈ，６．３；Ｎ，８．０％参考例■の二番目
に書かれたやり方に従って、先の生成物が水素添加され
て、融点が１６４−６°の１−（３−（３−｛２−メチ
ルフエノキシ｝−２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロ
ビル〕−チミンのシュウ酸塩へミハイドレートをえた。
分析： 実測値：Ｃ，５４．１５；Ｈ，６．２；Ｎ，９．６％Ｃ
１８Ｈ２５Ｎ３０４・Ｃ２Ｈ２０４・０・５Ｈ２０に対
する理論値：Ｃ，５３．８；Ｈ，６．３；Ｎ，９．４％
参考例Ｘ■および■■ 参考例Ｘ■と同じやり方で、適当な１−（プロモアルキ
ル）チミンと１−（４−アセトアミドー２−メチルフエ
ノキシ）−３−ペンジルアミノプ０ハ７−２−オールと
を反応させ、つぎにこの生成物を脱ベンジル化して下記
の化合物をつくった。
各場合の中間Ｎ−ベンジル化合物および最終生成物の両
方がこの発明の化合物であり、脱ベンジル化された最終
生成物は表示された塩類として特性が記載された。
参考例 ｘ■ （Ａ）１−アセトニルチミン（１８．２＆）およびべン
ジルアミン（１０．７ｇ）のエタノール（２５０ｍｌ
）溶液が１時間還流され、つぎに強くかきまぜなからホ
ウ水素ナトリウム（２０ｇ）が注意深く少量ずつ約７５
分の期間にわたって添加された。
混合物を流動性にしておくために、さらにエタノールを
定期的に添加した。
混合物を室温まで冷却した後、水（１５０ｍｌ）を加え
、不溶性の固体を除くために全体をロカした。
エタノールを除くために口液を少し真空蒸発し、えられ
た濃縮水溶液を室温で放置した。
短時間の後で固体Ａが析出したが、これは口別され、捨
てられた。
というのは有機溶媒に不溶であり、要求された生成物で
ないことが分ったからである。
濃塩酸を添加して口液を中和して、固体Ｂと油Ｃを分離
した。
この混合物にクロホルムを添加し、つぎにクロロホルム
の添加後に溶解しなかった固体Ｂを除くために全体をロ
カした。
クロロホルム層を水性口液から分離し、無水硫酸マグネ
シウムの上を通して乾燥し、真空蒸発して油Ｄをえた。
油の大部分が溶解するジエチルエーテル中でのこの油を
粉末化して、ついには固体Ｅをえた。
粉末化が維持されたエーテル溶液から結晶化を起させる
ために固体Ｅの種子を使用して、融点が９８−１００°
の１−（２−ペンジルアミノプ口ピル）チミンの８．５
ｇからなる結晶Ｆをえた。
分析： 実測値：Ｃ，６４．８；Ｈ，７．１；Ｎ，１５．２％Ｃ
１５Ｈ１，Ｎ３０２に対する 理論値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，７．０；Ｎ，１５．４％
（Ｂ）生成物（Ａ）（５．７ｇ）と１−（２−メチルフ
エノキシ）−２．３−エポキシプ０／マン（３．４９）
をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を２４
時間還流した。
その後、溶媒を真空蒸発によって除き、えられた油をシ
ュウ酸のエーテル溶液で処理した。
えられた沈でんをロカによって集め、インプロパノール
から再結晶して後に未変化の出発アミンのシュウ酸塩と
同定された固体を得た。
再結晶口液を濃縮し、ジエチルエーテルを添加すること
によって、ガム状の固体が沈でんした。
これをロカによって集め、精製しないでつぎの段階およ
び最終段階において直接使用した。
（Ｃ）生成物（Ｂ）（８Ｉ、粗Ｎ−（３−（２−メチル
フエノキシ）−２−ヒドロキシプ口ピル〕ーＮ一〔１−
メチル−２−（チミンー１−イル）エチル〕−ペンジル
アミンと推定される）を水素添加した。
この水素添加は、５０％酢酸水溶液中、５％パラジウム
ー木炭触媒（０．５ｇ）の存在下、１５ｐ．ｓ．ｉの圧
力および室淵で、約２時間後理論水素吸収が達成される
までおこなわれた。
口力によって触媒を除いた後、口液を真空蒸発して、ガ
ム状の残留物をえた。
これをジエチルエーテル中で粉末化して固体とし、この
固体Ｇをメタノールから２回再結晶させて、融点が１８
５−６°の固体をえた。
分析： 実測値：Ｃ，５４．７；Ｈ，６．２；Ｎ，９．６％Ｃ，
８Ｈ２５Ｎ３０４・Ｃ２Ｈ２０４； Ｃ，５４．９５；Ｈ，６．２；Ｎ，９．６％固体Ｇの再
結晶化からえられる口液にジエチルエーテルを添加し、
えられた固体沈でん物をロカによって除いた。
さらに固体Ｈが口液から結晶化した。
これをロカによって集め、メタノールとジエチルエーテ
ルの混合物から再結晶させて、融点１５１−７°の結晶
をえた。
分析： 実測値：Ｃ，５４．９；Ｈ，６．３５；Ｎ，９．３％Ｃ
１８Ｈ２５Ｎ３０４・Ｃ２Ｈ２０４に対する理論値：Ｃ
，５４．９５；Ｈ，６．２；Ｎ，９．６％固体Ｇおよび
Ｈの赤外線スペクトルおよび融点の違いは、これらが１
−（２−（３−｛２−メチルフエノキシ｝−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ）プロビル〕チミンのシュウ酸塩の
ジアステレオアイソマーのあい対する対からなっている
ことを示す。
参考例 ＸＸ 参考例刈Ｘと同様のやり方によって、ジアステレオアイ
ソマーの対を分離しないで、融点１４４−６°の１−（
２−（３（４−アセトアミドー２−メチルフエノキシ）
−２−ヒドロキシプ口ピルアミン）プロビル〕チミンの
シュウ酸塩へミハイドレートが、１−アセトニルチミン
、ペンジルアミンおよび１−（４−アセトアミドー２−
メチルフエノキシ）−２．３−エポキシプロパンからつ
くられた。
分析： 実測値：Ｃ，５２．８；Ｈ，６．６；Ｎ，１０．６％Ｃ
２ｏＨ２８Ｎ４０５・Ｃ２Ｈ２０４・−Ｈ２０に対する
理論値：Ｃ，５２．５；Ｈ，６．２；Ｎ，１１．１％こ
の発明の化合物のβ−アドレナリン作動遮断剤としての
活性およびこれらの化合物の心筋β一受容体におよぼす
抑制作用の選択性、つまり、例えば気管組織、気管支組
織または血管組織のような末梢β一受容体におよぼす効
果と比較して心臓組織におよぼすこれら化合物の効果を
ーまたはそれ以上の以下のテストによって示した； （ａ）分離されたモルモットの心房および気管において
カテコールアミンによってひきおこされる変化の抑制
を測定することおよび比較すること； （ｂ）麻酔をかけられたギニアービッグにおいて、イン
プレナリンによってひきおこされる頻脈の抑制および気
管の弛緩を測定することおよび比較すること； （ｃ）知覚のある犬において、インプレナリンによって
ひきおこされる頻脈の抑制を測定すること；および （ｄ）ラットの心臓および肺臓組織において、アデニル
サイクラーゼ酵素におよぼすインプレナリンの刺激作用
の抑制を測定することおよび比較すること。
テス｝（ａ）においては、調節された生理的食塩水環境
中の分離されたモルモットの気管および心房が電気的に
刺激され、液体環境にアドレナリンの量を増やしながら
添加することが心房の収縮力および収縮速度におよぼす
効果およびイソプレナリンが気管の弛緩程度におよぼす
効果が測定される。
つぎに試験化合物が種種の濃度でこの液体環境に添加さ
れ、アドレナリンおよびインプレナリン添加の効果が、
それぞれについて再び測定される。
アドレナリンおよびイソプレナリンの効果を５０％抑制
する試験化合物の濃度がつぎに計算され、それぞれ心筋
および末梢β一受容体に関してのその活性の尺度とされ
る。
テス卜（ｂ）においては、自発呼吸を妨げるために十分
なベントバルビトーンナトリウムで麻酔されたモルモッ
トの血圧、心博度数、および気管の、セグメント内にお
ける圧力が、一定の速さで肺臓中に直接人工呼吸を保ち
つ＼測定される。
頻脈をおこし気管の弛緩と血圧を下げるために０．５マ
イクログラムの標準量のイソプレナリンが静脈注射され
る。
インプレナリンによっておこされる頻脈を抑制しおよび
／または気管の弛緩および／または血圧の低下に対抗す
るための試験化合物の能力は、イソプレナリンに先立っ
て試験化合物の注射によって測定される。
テス｝（ｃ）においては、知覚のある犬に静脈注射（０
．１２５から０．２５ｍ？／ｋ９）または経口投与（０
．５から４■／Ｋｑ）によって試験化合物を与え、イン
プレナリンの心博度数におよぼす効果が測定される。
投与前に心博度数が記録され、３０分後に、イソプレナ
リンが皮下注射される。
イソプレナリンでおこされる頻脈の度合いが１５分間隔
で記録される。
テス卜（ｄ）においては、標準媒体中のホモジナイズさ
れたラットの心臓が、イソプレナリンとともにまたはな
しにトリチウムで標識されたアデノシンー５′一三リン
酸（ＡＴＰ）とともに培養され、試験化合物がインプレ
ナリンとともにホモンネートに種々の濃度で添加される
。
３０℃で培養した後、既知の割合のＣ１４で標識された
材料を含む環状−３／，５／−アデノシン一一リン酸（
環状一ＡＭＰ）が添加され、アデニルサイクラーゼ酵素
による環状ＡＭＰの合成が温度を上げることにより止め
られる。
環状−ＡＭＰは、分離、精製され、各場合に酵素によっ
て合成された量がそのトリチウム対Ｃ１４比で測定され
る。
環状−ＡＭＰ合成に際してイソプレナリンの刺激効果を
５０％抑制する試験化合物の濃度をその活性の尺度とす
る。
薬剤の組織選択性の度合いを評価するために、ホモジナ
イズされたラットの肺臓を使ってこの操作がくり返され
、その結果がラットの心臓のホモジナイズされたものと
比較される。
テスト（ａ），（ｂ）および（ａ）の結果は、肺組織に
くらべて心臓組織に対して高度の選択性をもつβ−アド
レナリン作動抑制化合物、つまり末梢β一受容体よりは
心筋β一受容体により強力な抑制効果を示す化合物は、
前に表示したような好ましい構造式をもつものであり、
とくに参考例Ｉ，■，■，Ｘ，ＸＩ，Ｘ■，Ｘ■，Ｘ■
，ＸＧＶおよびＸＸの化合物が好ましいことを示した。
人間に対して狭心症のような心臓状態の治療において投
薬するのには、この発明のもつとも活性な化合物の経口
投与は、０、５から１０ｍ９／ｋ９／日を１日３回から
４回に分けて投与することが、また静脈注射は、１日当
りの１回の投与量のーを注射することが望まれる。
だから、典型的な大人の患者（７０ｇ）ｋに対しては、
適当な調剤上受け入れられるビヒクルまたは担体中に、
個々の錠剤またはカプセルが１０から２．５０ｍ９の活
性化合物を、静脈注射では１から５０■の活性化合物を
含有するであろう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（■）： （式中、Ｒ１は、水素原子または、メチレン基によって
    フエニル環と隔てられていてもよいアセトアミド基であ
    り：Ｒ２は、水素原子またはメチル基であり； Ｒ３は、少くとも一部分水素添加されたピリミジニル基
    であり、この基はその窒素原子のうちの一つによって一
    般式（Ｉ）で示される化合物の分子の残部に結合し、該
    窒素原子に隣接した環オキソまたはチオ置換基をもち、
    所望ならば、任意の一窒素原子に隣接した第二のオキソ
    またはチオ置換基および、一個またはそれ以上の低級ア
    ルキル置換基をもち； Ｘは、酸素原子またはイオウ原子であり；ｎは１から３
    である） の化合物とその薬学上許容される酸付加塩の製造方法に
    おいて、 一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｘは前記定義通りである）のエポ
    キシ化合物を 一般式 （式中、Ｒ３，ｎは前記定義通りである）のアミンと反
    応させ、 生成物として一般式（１）の化合物を回収することから
    なる方法。 ２ 一般式（１） （式中 Ｒｌは、水素原子または、メチレン基によって
    フエニル環と隔てられていてもよいアセトアミド基であ
    り；Ｒ２は、水素原子またはメチル基であり； Ｒ３は、少くとも一部分水素添加されたピリミジニル基
    であり、この基はその窒素原子のうちの一つによって一
    般式（１）で示される化合物の分子の残部に結合し、該
    窒素原子に隣接した環オキソまたはチオ置換基をもち、
    所望ならば、任意の一窒素原子に隣接した第二のオキソ
    またはチオ置換基および、一またはそれ以上の低級アル
    キル置換基をもち； Ｘは、酸素原子またはイオウ原子であり；ｎは１から３
    である） の化合物とその薬学上許容される酸付加塩の製造方法に
    おいて、 一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｘは前記定義通りである）のアミ
    ンを一般式二 （式中、Ｒ３，ｎは前記定義通りであり、Ｚはハロゲン
    原子または他の適当な脱離基例えばアリールスルホニル
    オキシ基である） の化合物と加熱し、 一般式（Ｉ）の化合物を回収する、 ことからなる方法。
JP47078288A 1971-08-04 1972-08-04 プロパノ−ルアミンユウドウタイ Expired JPS587629B2 (ja)

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CH (1) CH555342A (ja)
DE (1) DE2238504C3 (ja)
ES (1) ES405544A1 (ja)
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