JP3083544B2 - 心疾患を予防または治療する薬剤 - Google Patents
心疾患を予防または治療する薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アミノベンゼンスルホン酸誘導体または薬
学的に許容される塩を有効成分とする心疾患を予防また
は治療する薬剤に関する。
学的に許容される塩を有効成分とする心疾患を予防また
は治療する薬剤に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 心筋あるいは、血管平滑筋細胞内へのカルシウムイオ
ン（Ca2+）の過蓄積は、心筋障害、心臓伝導障害異常あ
るいは血管異常収縮等を招き、循環器系疾患の原因とな
る（John A.Watts、American Journal of Physiology、
第238巻、909〜916ページ、1980年;Junichi Azuma、Sul
fur Amino Acids、第６巻,179〜201ページ、1983年;Gor
don L.Todd、Cardiovascular Research、第20巻、645〜
651ページ、1986年;Hideyuki Ohta et al、Cardiovascu
lar Research、第22巻、407〜413ページ、1988年）。
又、逆に細胞内Ca2+が著しく低下すると、心筋あるいは
血管の収縮が減少し、機能低下を引き起こす（Adawia a
Alousi et al、Cardiovascular Research、第19巻、48
3〜494ページ、1985年）。
ン（Ca2+）の過蓄積は、心筋障害、心臓伝導障害異常あ
るいは血管異常収縮等を招き、循環器系疾患の原因とな
る（John A.Watts、American Journal of Physiology、
第238巻、909〜916ページ、1980年;Junichi Azuma、Sul
fur Amino Acids、第６巻,179〜201ページ、1983年;Gor
don L.Todd、Cardiovascular Research、第20巻、645〜
651ページ、1986年;Hideyuki Ohta et al、Cardiovascu
lar Research、第22巻、407〜413ページ、1988年）。
又、逆に細胞内Ca2+が著しく低下すると、心筋あるいは
血管の収縮が減少し、機能低下を引き起こす（Adawia a
Alousi et al、Cardiovascular Research、第19巻、48
3〜494ページ、1985年）。
従って、これらの細胞内Ca2+濃度を調節する薬剤は、
循環器系疾患、例えば虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症
等）、心不全、高血圧あるいは不整脈等に対して有用な
予防または治療薬となる。
循環器系疾患、例えば虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症
等）、心不全、高血圧あるいは不整脈等に対して有用な
予防または治療薬となる。
従来、心筋あるいは血管平滑細胞内Ca2+の過蓄積を抑
制する薬剤として、例えばCa拮抗薬あるいはβ−受容体
遮断薬が知られている。しかしこれらの薬剤はその使用
量によっては、Ca拮抗剤の場合、細胞内Ca2+濃度の低下
により、又β−遮断薬の場合カテコールアミン作用の遮
断により、心臓の機能が抑制され、心不全状態をひきお
こすことが知られており（上田慶二、綜合臨床、36巻、
851〜854ページ、1987年）、循環器疾患への適用範囲が
限られていた。
制する薬剤として、例えばCa拮抗薬あるいはβ−受容体
遮断薬が知られている。しかしこれらの薬剤はその使用
量によっては、Ca拮抗剤の場合、細胞内Ca2+濃度の低下
により、又β−遮断薬の場合カテコールアミン作用の遮
断により、心臓の機能が抑制され、心不全状態をひきお
こすことが知られており（上田慶二、綜合臨床、36巻、
851〜854ページ、1987年）、循環器疾患への適用範囲が
限られていた。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは細胞内Ca2+濃度を調節する化合物の探索
を行い、鋭意検討した結果、アミノベンゼンスルホン酸
誘導体が循環器系への副作用がなく、細胞内Ca2+濃度を
調節することを見出し、本発明に到達した。
を行い、鋭意検討した結果、アミノベンゼンスルホン酸
誘導体が循環器系への副作用がなく、細胞内Ca2+濃度を
調節することを見出し、本発明に到達した。
即ち、本発明の要旨は、 下記一般式（Ｉ） （上記式中、R1は水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜
C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル
基、ハロゲン原子またはC6〜C12のアリール基を表し、R
2は水素原子、C1〜C6のアルキル基またはシアノ基、ニ
トロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6
のアルキル基およびアミノ基から選ばれる１つ以上の置
換基を有していても良いC7〜C12のアラルキル基を表
す。）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体また
はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする心疾患を
予防または治療する薬剤に存する。
C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル
基、ハロゲン原子またはC6〜C12のアリール基を表し、R
2は水素原子、C1〜C6のアルキル基またはシアノ基、ニ
トロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6
のアルキル基およびアミノ基から選ばれる１つ以上の置
換基を有していても良いC7〜C12のアラルキル基を表
す。）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体また
はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする心疾患を
予防または治療する薬剤に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
R1としては、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のC1〜C6の直
鎖又は分岐鎖アルキル基；シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC3〜
C7のシクロアルキル基；トリフルオロメチル基等のC1〜
C4のハロゲン化アルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭
素原子等のハロゲン原子；またはフェニル基、トリル
基、ナフチル基等のC6〜C12のアリール基が挙げられ、R
2としては、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のC1〜C6の直鎖
または分岐鎖アルキル基；シアノ基、ニトロ基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペント
キシ基、ヘキシルオキシ基等のC1〜C6のアルコキシ基、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、お
よびアミノ基から選ばれる１つ以上の置換基を有してい
てもよいC7〜C12のベンジル基、フェネチル基、ナフチ
ルメチル基等のアラルキル基が挙げられる。
ロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のC1〜C6の直
鎖又は分岐鎖アルキル基；シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC3〜
C7のシクロアルキル基；トリフルオロメチル基等のC1〜
C4のハロゲン化アルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭
素原子等のハロゲン原子；またはフェニル基、トリル
基、ナフチル基等のC6〜C12のアリール基が挙げられ、R
2としては、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のC1〜C6の直鎖
または分岐鎖アルキル基；シアノ基、ニトロ基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペント
キシ基、ヘキシルオキシ基等のC1〜C6のアルコキシ基、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、お
よびアミノ基から選ばれる１つ以上の置換基を有してい
てもよいC7〜C12のベンジル基、フェネチル基、ナフチ
ルメチル基等のアラルキル基が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明の具体的な化合物
は、例示的に、たとえば下記表１に記載の化合物のうち
ｎ＝２のものが挙げられる。
は、例示的に、たとえば下記表１に記載の化合物のうち
ｎ＝２のものが挙げられる。
また上記化合物の薬学的に許容されうる塩類を有効成
分とする薬剤も本発明の範囲に包含される。
分とする薬剤も本発明の範囲に包含される。
上記塩類は、アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金
属塩のような無毒性の塩であり、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩、低級アル
キルアミン〔例えば、トリエチルアミン〕塩、ヒドロキ
シ低級アルキルアミン〔例えば、２−ヒドロキシエチル
アミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはＮ−メチル
−Ｄ−グルカミン〕塩、シクロアルキルアミン〔例え
ば、ジシクロヘキシルアミン〕塩、ベンジルアミン〔例
えば、N,N−ジベンジルエチレンジアミン〕塩およびジ
ベンジルアミン塩のような適切な無毒性のアミン塩も、
同様に好ましいものである。
属塩のような無毒性の塩であり、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩、低級アル
キルアミン〔例えば、トリエチルアミン〕塩、ヒドロキ
シ低級アルキルアミン〔例えば、２−ヒドロキシエチル
アミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはＮ−メチル
−Ｄ−グルカミン〕塩、シクロアルキルアミン〔例え
ば、ジシクロヘキシルアミン〕塩、ベンジルアミン〔例
えば、N,N−ジベンジルエチレンジアミン〕塩およびジ
ベンジルアミン塩のような適切な無毒性のアミン塩も、
同様に好ましいものである。
本発明の化合物に含まれる窒素２個を含んだ複素環に
着目した場合、好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シ
ュウ酸塩、乳酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。
着目した場合、好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シ
ュウ酸塩、乳酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。
その具体的な化合物の１例を、下記表２に示す。
本発明に係わる化合物を心臓血管系用薬剤として用い
る場合、常法によりヒトに経口または非経口で適用され
る。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、
散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非
経口投与のための剤形としては、注射剤、座剤、経皮剤
等が挙げられる。
る場合、常法によりヒトに経口または非経口で適用され
る。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、
散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非
経口投与のための剤形としては、注射剤、座剤、経皮剤
等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的
に許容されうる塩は、上記剤形中において、固体、もし
くは液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、潤滑剤、
甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添
加剤とともに含まれており、治療上の有効成分の担体成
分に対する含有割合は１重量％〜90重量％の範囲が好ま
しい。
に許容されうる塩は、上記剤形中において、固体、もし
くは液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、潤滑剤、
甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添
加剤とともに含まれており、治療上の有効成分の担体成
分に対する含有割合は１重量％〜90重量％の範囲が好ま
しい。
用いられる固体担体の例としては、乳糖、白陶土、シ
ョ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げら
れる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、
落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノ
ール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水
などが挙げられる。
ョ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げら
れる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、
落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノ
ール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水
などが挙げられる。
本発明の化合物を経口的に用いる場合は、その使用量
は成人に対して、１日0.01mg〜1000mgの範囲（好ましく
は0.1mg〜100mg）にあるが、年令、性別、病態、症状、
同時処理の有無等により、適宜増減することが更に好ま
しい。また、投与回数は、１日１回または適当な間隔を
おいて、１日数回に分けて投与してもよい。
は成人に対して、１日0.01mg〜1000mgの範囲（好ましく
は0.1mg〜100mg）にあるが、年令、性別、病態、症状、
同時処理の有無等により、適宜増減することが更に好ま
しい。また、投与回数は、１日１回または適当な間隔を
おいて、１日数回に分けて投与してもよい。
本発明の化合物を注射剤として用いる場合には、成人
に対して１回量0.01mg〜100mgを連続投与または間欠投
与することが好ましい。
に対して１回量0.01mg〜100mgを連続投与または間欠投
与することが好ましい。
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明の化合物は、例えば次のような経路（１）で製
造することができる。
造することができる。
＜経路（１）＞ （上記式中、R1,R2およびｎは既に定義した通りであ
り、R3は水素原子またはC1〜C6の低級アルキル基を表わ
し、ＸおよびＹはそれぞれ独立してハロゲン原子を表わ
し、Ｚはハロゲン原子または を表わす。） 上記式（II）で示されるアニリンとイソシアン酸ある
いはイソシアン酸の塩、例えばイソシアン酸ナトリウム
等を酢酸あるいは酢酸と水の混合溶媒等の極性溶媒中
で、０℃〜100℃で数分から数時間反応させることによ
り、またはイソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸
メチル、イソシアン酸エチル等を酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、
ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトン等の有機溶媒
中、あるいはその混合溶媒中で、０℃〜100℃で数分か
ら数時間反応させることにより上記式（III）で示され
る尿素化合物が得られる。
り、R3は水素原子またはC1〜C6の低級アルキル基を表わ
し、ＸおよびＹはそれぞれ独立してハロゲン原子を表わ
し、Ｚはハロゲン原子または を表わす。） 上記式（II）で示されるアニリンとイソシアン酸ある
いはイソシアン酸の塩、例えばイソシアン酸ナトリウム
等を酢酸あるいは酢酸と水の混合溶媒等の極性溶媒中
で、０℃〜100℃で数分から数時間反応させることによ
り、またはイソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸
メチル、イソシアン酸エチル等を酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、
ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトン等の有機溶媒
中、あるいはその混合溶媒中で、０℃〜100℃で数分か
ら数時間反応させることにより上記式（III）で示され
る尿素化合物が得られる。
上記反応により得られた尿素化合物（III）に濃硫
酸、発煙硫酸、無水硫酸あるいはクロルスルホン酸等を
−20℃〜100℃で数分から数時間反応させることによ
り、上記式（IV）で示されるウレイドベンゼンスルホン
酸が得られる。
酸、発煙硫酸、無水硫酸あるいはクロルスルホン酸等を
−20℃〜100℃で数分から数時間反応させることによ
り、上記式（IV）で示されるウレイドベンゼンスルホン
酸が得られる。
上記反応により得られたウレイドベンゼンスルホン酸
（IV）を塩酸、硫酸あるいは水酸化ナトリウム等の水溶
液で数分から数時間、室温〜150℃で加水分解すること
により、上記式（Ｖ）で示されるアミノベンゼンスルホ
ン酸が得られる。
（IV）を塩酸、硫酸あるいは水酸化ナトリウム等の水溶
液で数分から数時間、室温〜150℃で加水分解すること
により、上記式（Ｖ）で示されるアミノベンゼンスルホ
ン酸が得られる。
上記反応により得られたアミノベンゼンスルホン酸
（Ｖ）を上記式（VI）で示されるアミンと、水、エタノ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒中、50〜200℃で数分から数時
間加熱することにより、上記式（VII）で示される環状
アミノベンゼンスルホン酸が得られる。この場合、必要
ならば反応中に生成する酸成分を中和するため適当量の
塩基例えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等を加
えても良い。
（Ｖ）を上記式（VI）で示されるアミンと、水、エタノ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒中、50〜200℃で数分から数時
間加熱することにより、上記式（VII）で示される環状
アミノベンゼンスルホン酸が得られる。この場合、必要
ならば反応中に生成する酸成分を中和するため適当量の
塩基例えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等を加
えても良い。
上記反応で得られた環状アミノベンゼンスルホン酸
（VII）を上記式（VIII）で示されるハロゲン化合物
（式中、Ｚがハロゲン原子を表す場合）と水、エタノー
ルあるいはN,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒
中、室温〜150℃で数分間から数時間加熱することによ
り、上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物であるアミ
ノベンゼンスルホン酸が得られる。
（VII）を上記式（VIII）で示されるハロゲン化合物
（式中、Ｚがハロゲン原子を表す場合）と水、エタノー
ルあるいはN,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒
中、室温〜150℃で数分間から数時間加熱することによ
り、上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物であるアミ
ノベンゼンスルホン酸が得られる。
また、上記式（VIII）で示される化合物が、アルデヒ
ド化合物（式中、Ｚが を表す場合）のときは、該アルデヒド化合物と上記反応
で得られた環状アミノベンゼンスルホン酸（VII）をメ
タノール、エタノール、酢酸、ジメチルホルムアミド、
水等の極性溶媒中でパラジウム等の触媒存在下、常法に
より水素添加して、還元的アミノ化反応を行うか、ある
いは上記アルデヒド化合物（VIII）と上記アミノベンゼ
ンスルホン酸（VII）を上記極性溶媒中でシアノホウ素
化水素ナトリウム等の還元剤を添加し、０〜100℃で数
分間〜数時間反応させ、還元的アミノ化反応を行うこと
によっても本発明の化合物であるアミノベンゼンスルホ
ン酸（Ｉ）が得られる。
ド化合物（式中、Ｚが を表す場合）のときは、該アルデヒド化合物と上記反応
で得られた環状アミノベンゼンスルホン酸（VII）をメ
タノール、エタノール、酢酸、ジメチルホルムアミド、
水等の極性溶媒中でパラジウム等の触媒存在下、常法に
より水素添加して、還元的アミノ化反応を行うか、ある
いは上記アルデヒド化合物（VIII）と上記アミノベンゼ
ンスルホン酸（VII）を上記極性溶媒中でシアノホウ素
化水素ナトリウム等の還元剤を添加し、０〜100℃で数
分間〜数時間反応させ、還元的アミノ化反応を行うこと
によっても本発明の化合物であるアミノベンゼンスルホ
ン酸（Ｉ）が得られる。
又、上記式（VII）で示される環状アミノベンゼンス
ルホン酸は下記経路（２）によっても製造することがで
きる。
ルホン酸は下記経路（２）によっても製造することがで
きる。
＜経路（２）＞ 上記式（IX）で示されるｏ−フルオロアニリンを亜硝酸
ナトリウム等の亜硝酸塩と塩酸、硫酸等の酸中で、−20
〜10℃でジアゾ化し、続いて酢酸、ジオキサン等の極性
溶媒中、二酸化イオウと−20〜40℃で反応させて、スル
ホニルクロリドとし、これらを水、エタノール、メタノ
ールあるいはそれらの混合溶媒中で水酸化ナトリウム等
の強アルカリ存在下、加水分解することにより上記式
（Ｘ）で示されるｏ−フルオロスルホン酸が得られる。
ナトリウム等の亜硝酸塩と塩酸、硫酸等の酸中で、−20
〜10℃でジアゾ化し、続いて酢酸、ジオキサン等の極性
溶媒中、二酸化イオウと−20〜40℃で反応させて、スル
ホニルクロリドとし、これらを水、エタノール、メタノ
ールあるいはそれらの混合溶媒中で水酸化ナトリウム等
の強アルカリ存在下、加水分解することにより上記式
（Ｘ）で示されるｏ−フルオロスルホン酸が得られる。
この反応で得られたｏ−フルオロスルホン酸（Ｘ）を
N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中あるいは無
溶媒で上記式（XI）で示される環状ジアミンと、場合に
よっては銅粉、ヨウ化銅等の触媒の存在下、50〜200℃
で数時間から数十時間加熱することにより、上記式（VI
I）で示される環状アミノベンゼンスルホン酸が得られ
る。
N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中あるいは無
溶媒で上記式（XI）で示される環状ジアミンと、場合に
よっては銅粉、ヨウ化銅等の触媒の存在下、50〜200℃
で数時間から数十時間加熱することにより、上記式（VI
I）で示される環状アミノベンゼンスルホン酸が得られ
る。
（実施例） 以下、合成例および実施例により本発明を更に具体的
に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以
下の合成例および実施例によって限定されるものではな
い。又、合成例および実施例中の化合物No.は前記表１
または表２中の化合物No.に対応する。
に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以
下の合成例および実施例によって限定されるものではな
い。又、合成例および実施例中の化合物No.は前記表１
または表２中の化合物No.に対応する。
参考例１ ２−アミノ−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の合
成 パラ−ｎ−プロピルアニリン31.4gを酢酸116ml、およ
び水232mlに溶解しイソシアン酸ナトリウム130gと水900
mlからなる混合溶液200mlに上記溶液を滴下した後、氷
浴中で30分間攪拌し、析出した結晶を濾取、水洗後、乾
燥して38.88gの４−ｎ−プロピルフェニルウレアを得
た。この４−ｎ−プロピルフェニルウレアを20％発煙硫
酸107.6ml中に少しずつ添加した後60℃で２時間反応さ
せ、氷浴にて冷却下、氷約400mlを加え、４時間加熱還
流し、冷却して析出してくる結晶を濾取、水洗後、乾燥
して下記物性の上記目的物30.09g（収率64.1％）を得
た。融点:261.7〜262.3℃ 参考例２ ２−フルオロ−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成 ２−フルオロ−５−ｎ−プロピルアニリン12.53gを濃
硫酸73ml及び水120mlの混合溶液に溶解し、−10℃に冷
却し、この中に亜硝酸ナトリウム6.15gを水15mlに溶か
した亜硝酸ナトリウム水溶液を−５℃以下で滴下後、25
分間この温度で攪拌し、ジアゾニウム塩溶液を調整し
た。このジアゾニウム塩溶液を、２酸化イオウ飽和酢酸
120mlと塩化銅2.92mlを水20mlに溶解した混合溶液の中
に、温度−20℃で滴下し、−10℃で30分間さらに０℃で
１時間攪拌した後、分離してきた油状物質を酢酸エチル
で抽出した。この抽出液から酢酸エチルを減圧留去した
残査に２規定の水酸化ナトリウム90mlおよびジオキサン
200mlを加え、100℃で５分間加熱後、酢酸にて中和し、
反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝
500:50:6）、上記目的物7.13g（収率39.9％）をペース
ト状として得た。
成 パラ−ｎ−プロピルアニリン31.4gを酢酸116ml、およ
び水232mlに溶解しイソシアン酸ナトリウム130gと水900
mlからなる混合溶液200mlに上記溶液を滴下した後、氷
浴中で30分間攪拌し、析出した結晶を濾取、水洗後、乾
燥して38.88gの４−ｎ−プロピルフェニルウレアを得
た。この４−ｎ−プロピルフェニルウレアを20％発煙硫
酸107.6ml中に少しずつ添加した後60℃で２時間反応さ
せ、氷浴にて冷却下、氷約400mlを加え、４時間加熱還
流し、冷却して析出してくる結晶を濾取、水洗後、乾燥
して下記物性の上記目的物30.09g（収率64.1％）を得
た。融点:261.7〜262.3℃ 参考例２ ２−フルオロ−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成 ２−フルオロ−５−ｎ−プロピルアニリン12.53gを濃
硫酸73ml及び水120mlの混合溶液に溶解し、−10℃に冷
却し、この中に亜硝酸ナトリウム6.15gを水15mlに溶か
した亜硝酸ナトリウム水溶液を−５℃以下で滴下後、25
分間この温度で攪拌し、ジアゾニウム塩溶液を調整し
た。このジアゾニウム塩溶液を、２酸化イオウ飽和酢酸
120mlと塩化銅2.92mlを水20mlに溶解した混合溶液の中
に、温度−20℃で滴下し、−10℃で30分間さらに０℃で
１時間攪拌した後、分離してきた油状物質を酢酸エチル
で抽出した。この抽出液から酢酸エチルを減圧留去した
残査に２規定の水酸化ナトリウム90mlおよびジオキサン
200mlを加え、100℃で５分間加熱後、酢酸にて中和し、
反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝
500:50:6）、上記目的物7.13g（収率39.9％）をペース
ト状として得た。
NMR（DMSO−d6）δppm:0.868（t,3H）、1.536（m,2
H）、2.51（t,2H）、7.00（q,1H）、7.155（m,1H）、7.
468（dd,1H） 合成例１ ２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスルホ
ン酸の合成（化合物No.12） ２−フルオロ−５−メチルベンゼンスルホン酸0.76g
とピペラジン3.44gをヨウ化銅0.76gおよび銅粉0.26gの
共存下で、封管中160℃で８時間反応させた後、反応生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝100:10
0:3）、下記物性の上記目的物0.67g（収率65.0％）を得
た。
H）、2.51（t,2H）、7.00（q,1H）、7.155（m,1H）、7.
468（dd,1H） 合成例１ ２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスルホ
ン酸の合成（化合物No.12） ２−フルオロ−５−メチルベンゼンスルホン酸0.76g
とピペラジン3.44gをヨウ化銅0.76gおよび銅粉0.26gの
共存下で、封管中160℃で８時間反応させた後、反応生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝100:10
0:3）、下記物性の上記目的物0.67g（収率65.0％）を得
た。
融点:271℃（分解） 同様の方法にて化合物No.95を得た（収率33.7％） 融点:300℃以上 合成例２ ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼン
スルホン酸の合成（化合物No.14） 水500mlに２−アミノ−５−プロピルベンゼンスルホ
ン酸50.0g及び炭酸ナトリウム6.28gを加え、加熱溶解し
た。この溶液にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩
88.13gを加えた後、３時間加熱還流した。この反応溶液
に炭酸ナトリウム26.25gを63mlの水に懸濁した液を更に
加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、メチ
ルアルコールで抽出し、メチルアルコールを減圧濃縮
後、その残査に水200mlを加え、炭酸ナトリウムでpHを
約8.0に調整したのち、クロロホルム500mlを加え、攪拌
した。析出した結晶を濾過し、クロロホルムで洗浄し、
乾燥させて、上記目的物44.83g（収率67.9％）を得た。
スルホン酸の合成（化合物No.14） 水500mlに２−アミノ−５−プロピルベンゼンスルホ
ン酸50.0g及び炭酸ナトリウム6.28gを加え、加熱溶解し
た。この溶液にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩
88.13gを加えた後、３時間加熱還流した。この反応溶液
に炭酸ナトリウム26.25gを63mlの水に懸濁した液を更に
加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、メチ
ルアルコールで抽出し、メチルアルコールを減圧濃縮
後、その残査に水200mlを加え、炭酸ナトリウムでpHを
約8.0に調整したのち、クロロホルム500mlを加え、攪拌
した。析出した結晶を濾過し、クロロホルムで洗浄し、
乾燥させて、上記目的物44.83g（収率67.9％）を得た。
融点:286℃（分解） 同様の方法で以下の化合物を得た。
化合物No. 収率（％） 融点（℃） 91 27.6 290（分解） 93 50.7 230（分解） 94 18.7 270（分解） 合成例３ ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼン
スルホン酸塩酸塩の合成（化合物No.110） ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼ
ンスルホン酸50.0gをエチルアルコール200ml及び１規定
の塩酸185mlの混合溶液に加え、加熱溶解した後、減圧
濃縮し、析出した結晶をアセトン洗浄し、乾燥すること
により、上記目的物51.46g（収率95.4％）を得た。
スルホン酸塩酸塩の合成（化合物No.110） ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼ
ンスルホン酸50.0gをエチルアルコール200ml及び１規定
の塩酸185mlの混合溶液に加え、加熱溶解した後、減圧
濃縮し、析出した結晶をアセトン洗浄し、乾燥すること
により、上記目的物51.46g（収率95.4％）を得た。
融点:275℃（分解） 同様にして以下の化合物を得た。
化合物No. 融点（℃） 111 220（分解） 112 225（分解） 合成例４ ２−（１−ホモピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベン
ゼンスルホン酸の合成（化合物No.86） 合成例２と同様の方法により、２−フルオロ−５−ｎ
−プロピルベンゼンスルホン酸0.61gとホモピペラジン
2.80gから、下記物性の上記目的物0.31g（収率37.2％）
を得た。
ゼンスルホン酸の合成（化合物No.86） 合成例２と同様の方法により、２−フルオロ−５−ｎ
−プロピルベンゼンスルホン酸0.61gとホモピペラジン
2.80gから、下記物性の上記目的物0.31g（収率37.2％）
を得た。
融点:205〜210℃（分解） 合成例５ ２−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）−１−ピ
ペラジニル〕−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成（化合物No.69） 0.10gのシアノホウ素化水素ナトリウムを2mlのメタノ
ール溶液に溶解し、これに塩化亜鉛0.10gを加えて５分
間攪拌した後、２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プ
ロピルベンゼンスルホン酸0.40gと2,3,4−トリメトキシ
ベンズアルデヒド0.58gを加え、室温で、２時間反応さ
せ、食塩水およびテトラヒドロフランを加え、有機層を
抽出し、この抽出液からテトラヒドロフランを減圧留去
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝50
0:100:6）、下記物性の上記目的物0.39g（収率58.5％）
をガラス状固体として得た。
ペラジニル〕−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成（化合物No.69） 0.10gのシアノホウ素化水素ナトリウムを2mlのメタノ
ール溶液に溶解し、これに塩化亜鉛0.10gを加えて５分
間攪拌した後、２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プ
ロピルベンゼンスルホン酸0.40gと2,3,4−トリメトキシ
ベンズアルデヒド0.58gを加え、室温で、２時間反応さ
せ、食塩水およびテトラヒドロフランを加え、有機層を
抽出し、この抽出液からテトラヒドロフランを減圧留去
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝50
0:100:6）、下記物性の上記目的物0.39g（収率58.5％）
をガラス状固体として得た。
融点:175〜180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δppm:0.870（t,3H,J＝7.4Hz）、1.5
29（m,2H）、2.458（t,2H,J＝7.8Hz）、2.637（broad
m,4H）、3.090（broad m,4H）、3.601（broad s,2
H）、3.752（s,3H）、3.788（s,3H）、3.817（s,3H）、
6.795（d,1H,J＝8.7Hz）、6.909（d,1H,J＝8Hz）、7.05
0（d,2H,J＝8.7Hz）、7.638（d,1H,J＝2.0Hz） 同様の方法により、化合物No.66をガラス状固体とし
て得た（収率91.1％）。
29（m,2H）、2.458（t,2H,J＝7.8Hz）、2.637（broad
m,4H）、3.090（broad m,4H）、3.601（broad s,2
H）、3.752（s,3H）、3.788（s,3H）、3.817（s,3H）、
6.795（d,1H,J＝8.7Hz）、6.909（d,1H,J＝8Hz）、7.05
0（d,2H,J＝8.7Hz）、7.638（d,1H,J＝2.0Hz） 同様の方法により、化合物No.66をガラス状固体とし
て得た（収率91.1％）。
実施例 合成例で得られたアミノベンゼンスルホン酸誘導体の
心疾患に対する薬剤としての有用性を示す薬理試験およ
び急性毒性試験について、以下に示す。
心疾患に対する薬剤としての有用性を示す薬理試験およ
び急性毒性試験について、以下に示す。
1.モルモット摘出乳頭筋を用いる方法 本発明の化合物の薬理活性である細胞内Ca2+の過蓄積
の抑制の程度を評価するために、本発明の化合物による
イソプロテレノール作用の抑制を測定した。
の抑制の程度を評価するために、本発明の化合物による
イソプロテレノール作用の抑制を測定した。
すなわち、イソプロテレノールは心筋細胞内へCa2+を
過剰に流入させることによりCa2+の過蓄積を起こすこと
が知られているので（Fleckenstein A,Janke J,Dorin
g H,Leder O;Recent advances in Studies on c
ardiac structure and metabolism,myocardial bio
logy,Vol.4,563−580,1974）、イソプロテレノールの作
用を抑制する化合物は細胞内Ca2+過蓄積を抑制するとい
える。
過剰に流入させることによりCa2+の過蓄積を起こすこと
が知られているので（Fleckenstein A,Janke J,Dorin
g H,Leder O;Recent advances in Studies on c
ardiac structure and metabolism,myocardial bio
logy,Vol.4,563−580,1974）、イソプロテレノールの作
用を抑制する化合物は細胞内Ca2+過蓄積を抑制するとい
える。
＜方法＞ 雄性ハートレイ系モルモット（体重250〜350g）より
摘出した右心室乳頭筋を栄養液（クレブスーヘンゼライ
ト液）を満たした臓器浴中に懸垂した。栄養液の温度は
32℃に保ち、95％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを通
気した。乳頭筋には、約0.5gの静止張力をかけ白金電極
を介して持続１ミリ秒、頻度１ヘルツ、閾値より15％高
い電圧の矩形波により電気刺激した。乳頭筋の収縮力
は、張力トランスジューサーを介して測定し、ポリグラ
フにて記録した。約90分間標本を安定させた後、収縮が
100％以上増加する様に臓器浴中にイソプロテレノール
（10-8〜10-7M）を加え最大反応が得られた時点に本発
明の化合物を同様に臓器浴中に加え、イソプロテレノー
ルによる収縮増加が何％抑制されるかを測定することに
より、その抑制率を求めた。
摘出した右心室乳頭筋を栄養液（クレブスーヘンゼライ
ト液）を満たした臓器浴中に懸垂した。栄養液の温度は
32℃に保ち、95％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを通
気した。乳頭筋には、約0.5gの静止張力をかけ白金電極
を介して持続１ミリ秒、頻度１ヘルツ、閾値より15％高
い電圧の矩形波により電気刺激した。乳頭筋の収縮力
は、張力トランスジューサーを介して測定し、ポリグラ
フにて記録した。約90分間標本を安定させた後、収縮が
100％以上増加する様に臓器浴中にイソプロテレノール
（10-8〜10-7M）を加え最大反応が得られた時点に本発
明の化合物を同様に臓器浴中に加え、イソプロテレノー
ルによる収縮増加が何％抑制されるかを測定することに
より、その抑制率を求めた。
＜結果＞ 各化合物の抑制率を下記表３に示す。
上記表３によれば本発明の薬剤はイソプロテレノール
による心筋収縮を抑制しているため、イソプロテレノー
ルの作用を抑制することが明らかであり、従って本発明
の薬剤はCa2+の細胞内への過蓄積を抑制することがわか
る。
による心筋収縮を抑制しているため、イソプロテレノー
ルの作用を抑制することが明らかであり、従って本発明
の薬剤はCa2+の細胞内への過蓄積を抑制することがわか
る。
2.虚血心筋保護作用 心筋が虚血状態に陥ると、Ca2+が心筋細胞へ大過剰に
流入し、その結果、静止張力は上昇し、また、心筋収縮
機能が著しく低下するが、虚血心筋保護作用をもつ薬物
によりこれらの障害が軽減されることが報告されている
（Araki,H.＆ Lefer,AM.:Role of prostacyclin in
the preservation of ischemic myocardial tis
sue in the perfused cat heart.Circ.Res.,47:75
7−763,1980）。
流入し、その結果、静止張力は上昇し、また、心筋収縮
機能が著しく低下するが、虚血心筋保護作用をもつ薬物
によりこれらの障害が軽減されることが報告されている
（Araki,H.＆ Lefer,AM.:Role of prostacyclin in
the preservation of ischemic myocardial tis
sue in the perfused cat heart.Circ.Res.,47:75
7−763,1980）。
そこで、本発明の薬剤の虚血心筋保護作用を評価する
ために、ラット摘出心臓を用いた心筋虚血モデルで心筋
障害の指標である２つのパラメーター（静止張力の上
昇、収縮張力の低下）に対する作用を検討した。以下そ
の方法と結果を示す。
ために、ラット摘出心臓を用いた心筋虚血モデルで心筋
障害の指標である２つのパラメーター（静止張力の上
昇、収縮張力の低下）に対する作用を検討した。以下そ
の方法と結果を示す。
＜方 法＞ 雄性ウイスター系ラット（250〜350g）より心臓を摘
出し、ランゲンドルフ法に従いクレブス−ヘンゼライト
液（37℃、95％O2−５％CO2を通気）で灌流した。心尖
部につけた糸を張力トランスデューサーに接続し、1.5g
の静止張力をかけて収縮張力を測定した。１時間の安定
化後、灌流圧を80cm水柱圧から12cm水柱圧に低下させる
ことにより虚血状態を誘発し、又、灌流圧の低下と同時
に、各濃度の本発明の薬剤を灌流液に注入し、90分間低
圧による灌流を続けた。90分後、本発明の薬剤の注入を
止め、元の灌流圧で再灌流した。再灌流直前の静止張力
の上昇〔ｇ〕と再灌流30分後の収縮張力〔％〕（虚血誘
発前の収縮力を100％として規格化）を測定した。
出し、ランゲンドルフ法に従いクレブス−ヘンゼライト
液（37℃、95％O2−５％CO2を通気）で灌流した。心尖
部につけた糸を張力トランスデューサーに接続し、1.5g
の静止張力をかけて収縮張力を測定した。１時間の安定
化後、灌流圧を80cm水柱圧から12cm水柱圧に低下させる
ことにより虚血状態を誘発し、又、灌流圧の低下と同時
に、各濃度の本発明の薬剤を灌流液に注入し、90分間低
圧による灌流を続けた。90分後、本発明の薬剤の注入を
止め、元の灌流圧で再灌流した。再灌流直前の静止張力
の上昇〔ｇ〕と再灌流30分後の収縮張力〔％〕（虚血誘
発前の収縮力を100％として規格化）を測定した。
＜結 果＞ 結果を下記表４に示す。
上記表４によれば、本発明の薬剤は虚血状態による静
止張力の上昇を抑制し、又、虚血状態により引き起こさ
れる心筋障害に伴い心筋収縮力が低下することを防いで
いる。
止張力の上昇を抑制し、又、虚血状態により引き起こさ
れる心筋障害に伴い心筋収縮力が低下することを防いで
いる。
従って本発明の薬剤は虚血状態にある心筋に対して保
護作用を有することが明らかである。
護作用を有することが明らかである。
3.心不全モデルにおける効果 高用量のβ遮断薬を投与して細胞内Ca2+を減少させる
ことにより心機能が低下したイヌを用いて、本発明の薬
剤の心不全改善作用を検討した。以下にその方法と結果
を示す。
ことにより心機能が低下したイヌを用いて、本発明の薬
剤の心不全改善作用を検討した。以下にその方法と結果
を示す。
＜方法＞ 雑犬を30mg/kg（静注）のペントパルビタールで麻酔
し、人工呼吸を行った。左開胸後、電磁血流計に接続し
た血流測定プローブを大動脈基始部に装着し、心拍出量
を測定した。左頚動脈より左心室にカテ先マノメーター
を挿入し、左心室内圧を測定し、それにより電気的に左
心室内圧の変化率（dP/dt）を測定した。動物が安定し
た後、成松らの方法に従い（Arzneimittel Forshung
37（１）,398−406,1987）、β遮断薬であるプロプラノ
ロール1.5mg/kgを静脈内投与し、引き続いて0.09mg/kg/
minの割合でプロプラノールの静脈内投与を続け、左室
不全を惹起した。プロプラノロールの投与を開始してか
ら30分後に本発明の薬剤を静脈内投与し、45分間観察を
行った。
し、人工呼吸を行った。左開胸後、電磁血流計に接続し
た血流測定プローブを大動脈基始部に装着し、心拍出量
を測定した。左頚動脈より左心室にカテ先マノメーター
を挿入し、左心室内圧を測定し、それにより電気的に左
心室内圧の変化率（dP/dt）を測定した。動物が安定し
た後、成松らの方法に従い（Arzneimittel Forshung
37（１）,398−406,1987）、β遮断薬であるプロプラノ
ロール1.5mg/kgを静脈内投与し、引き続いて0.09mg/kg/
minの割合でプロプラノールの静脈内投与を続け、左室
不全を惹起した。プロプラノロールの投与を開始してか
ら30分後に本発明の薬剤を静脈内投与し、45分間観察を
行った。
なお、対照として本発明の薬剤の代わりに生理食塩水
を投与した系を用いた。
を投与した系を用いた。
＜結果＞ 左心室の収縮力を表す指標としてdP/dt maxを用い、
試験開始前の左心室dP/dt maxを100としたときのプロ
プラノロール投与後、および本発明の薬剤もしくは生理
食塩水投与45分後の値を下記表５に示す。
試験開始前の左心室dP/dt maxを100としたときのプロ
プラノロール投与後、および本発明の薬剤もしくは生理
食塩水投与45分後の値を下記表５に示す。
上記表５によれば、本発明の薬剤はプロプラノロール
により細胞内Ca2+が著しく減少したことにより低下した
左心室収縮力を上昇させているため、本発明の薬剤が心
不全の改善作用を有することがわかる。
により細胞内Ca2+が著しく減少したことにより低下した
左心室収縮力を上昇させているため、本発明の薬剤が心
不全の改善作用を有することがわかる。
4.急性毒性 本発明化合物のうち、No.110の化合物についてマウス
における急性毒性を検討した。
における急性毒性を検討した。
＜方法＞ 雄性マウス（18〜25g）に化合物No.110の生理的食塩
水（0.9％塩化ナトリウム）を投与し、50％致死量LD50
を算出した。投与経路は尾静脈内投与（LD50算出はup
and down法によるもの）、並びに、経口投与（LD50算
出はprobit法によるもの）の２経路とした。
水（0.9％塩化ナトリウム）を投与し、50％致死量LD50
を算出した。投与経路は尾静脈内投与（LD50算出はup
and down法によるもの）、並びに、経口投与（LD50算
出はprobit法によるもの）の２経路とした。
＜結果＞ 結果を下記表６に示す。
（発明の効果） 本発明の薬剤は、心筋または血管平滑筋の細胞内Ca2+
濃度を調節する作用を有するので、各種の循環器系疾
患、例えば狭心症、心筋梗塞、高血圧、心不全あるいは
不整脈等の予防または治療に有用である。
濃度を調節する作用を有するので、各種の循環器系疾
患、例えば狭心症、心筋梗塞、高血圧、心不全あるいは
不整脈等の予防または治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 尚哉 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 森田 深雪 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献 特開 平３−7263（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−111029（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/495 C07D 246/08 C07D 293/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （上記式中、R1は水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜
C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル
基、ハロゲン原子またはC6〜C12のアリール基を表し、R
2は水素原子、C1〜C6のアルキル基またはシアノ基、ニ
トロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6
のアルキル基およびアミノ基から選ばれる１つ以上の置
換基を有していても良いC7〜C12のアラルキル基を表
す。）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体また
はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする心疾患を
予防または治療する薬剤。 - 【請求項２】R1が水素原子、C1〜C6のアルキル基、C5〜
C6のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲ
ン原子またはフェニル基を表し、R2が水素原子、C1〜C3
のアルキル基、C1〜C3のアルコキシ基もしくはハロゲン
原子で置換されていてもよいC7〜C12のアラルキル基を
表すことを特徴とする請求項１記載の薬剤。 - 【請求項３】２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベ
ンゼンスルホン酸誘導体または薬学的に許容し得る塩を
有効成分とする、請求項１または２に記載の薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02258635A JP3083544B2 (ja) | 1990-09-27 | 1990-09-27 | 心疾患を予防または治療する薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02258635A JP3083544B2 (ja) | 1990-09-27 | 1990-09-27 | 心疾患を予防または治療する薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04139127A JPH04139127A (ja) | 1992-05-13 |
| JP3083544B2 true JP3083544B2 (ja) | 2000-09-04 |
Family
ID=17323011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02258635A Expired - Lifetime JP3083544B2 (ja) | 1990-09-27 | 1990-09-27 | 心疾患を予防または治療する薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3083544B2 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2192731C (en) | 1995-12-15 | 2005-09-27 | Chika Yamazaki | Monohydrates of aminobenzenesulfonic acid derivatives and method for preparing thereof |
| WO1999040919A1 (fr) * | 1998-02-12 | 1999-08-19 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicaments contre les troubles diastoliques cardiaques |
| US6407113B1 (en) | 1998-02-12 | 2002-06-18 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicament for treatment of diastolic dysfunction |
| US20050124632A1 (en) * | 2001-03-13 | 2005-06-09 | Yoshimi Kitada | Remedies and/or preventives for diabetic ischemic heart diseases |
| AR034887A1 (es) * | 2001-07-25 | 2004-03-24 | Mitsubishi Pharma Corp | Medicamento inhibidor del sistema de intercambio sodio/calcio |
| JPWO2003011296A1 (ja) * | 2001-07-30 | 2004-11-18 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | アミノベンゼンスルホン酸誘導体を活性成分とする医薬品製剤 |
| AU2003261815A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Inhibitors for excessive accumulation of sodium ion in cells |
| WO2004022545A1 (ja) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Mitsubishi Pharma Corporation | 移植臓器保護剤 |
| WO2004069275A1 (ja) * | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | 眼科用剤 |
| US20070270409A1 (en) * | 2004-03-05 | 2007-11-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicament for Preventing and/or Treating Ischemic Cardiovascular Disease |
| WO2008032814A1 (fr) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Agent pharmaceutique contenant de l'aspirine |
-
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