KR0139201B1 - 아미노벤젠술폰산 유도체 - Google Patents

아미노벤젠술폰산 유도체

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KR0139201B1 KR1019900004202A KR900004202A KR0139201B1 KR 0139201 B1 KR0139201 B1 KR 0139201B1 KR 1019900004202 A KR1019900004202 A KR 1019900004202A KR 900004202 A KR900004202 A KR 900004202A KR 0139201 B1 KR0139201 B1 KR 0139201B1
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마끼오 고바야시
나오야 사또
미유끼 모리다
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미우라 아끼라
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Abstract

내용 없음

Description

아미노벤젠술폰산 유도체
본 발명은 Ca2+가 세포속으로 과부하(overload)되는 것을 억제하는 활성을 지닌 신규한 아미노벤젠술폰산 유도체에 관한 것이다.
심근 또는 혈관 평활근의 세포속으로 Ca2+가 과부하되면 심근질환, 전도장해, 또는 혈관이상 협창증등이 야기되며, 심장혈관 질환이 유도될수 있다(John A. Watts, American Journal of Physiology, Bol. 238,pp.909-916 (1980) 또는 Gordon L. Todd, Cardiovascular Research, Vol.20,pp. 645-651(1986).
그러므로 이들 세포속으로의 Ca2+과부하를 억제하는 약은, 허혈성 심장질환, 심부전, 고혈압 또는 부정맥등의 심장혈관 질환에 유용한 예방 및 치료 약제가될 수 있다.
선행 기술에서는 심근 또는 협관 평활근 세포속으로의 Ca2+과부하를 억제하는 약으로서, 예컨대 Ca 길항물질 또는 β-아드레날린 수용체(adrenoceptor) 길항물질이 알려져 있었다. 하지만 이러한 약들은 그의 사용 용량에 좌우하여, Ca 길항물질의 경우에는 세포내의 Ca2+농도를 저하시킴으로써 또는 β-차단제의 경우엔 카테콜아민 활성을 차단시킴으로써 심장 기능을 저해한다고 알려져 있으므로(Keiji Ueda, Sogo Rinsho, Vol. 36, pp. 851-854(1987)), 심장혈관 질환에 사용하는 것이 제한되어왔다.
본 발명자들은 세포속으로의 Ca2+과부화를 억제하는 화합물에 관하여 광범위한 연구를 해왔고, 그 결과 심장 혈관계에 부작용을 일으키지 않으면서 세포속으로의 Ca2+과부하를 억제하는 신규 화합물을 발견함으로써 본 발명은 완성하기에 이르렀다.
보다 더 구체적으로, 본 발명의 특징은 하기 일반식(I)의 아미노벤젤술폰산 유도체 또는 제약학성 허용되는 그의 염을 제공하는데 있다:
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 수소원자, C1-C6알킬기, C3-C7시클로알킬기, C1-C4할로겐화 알킬기, 할로겐 원자 또는 C6-C12아릴기이고,
R2는 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, 또는 시아노기, 니트로기, C1-C6알콕시기, 할로겐원자, C1-C6알칼기 및 아미노기로 부터 선택된 1 이상의 치환기도 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기이며, n은 1 내지 4의 정수이다.
R1의 예로는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실기등의 C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기등의 C3-C7시클로알킬기, 트리플루오로메틸기등의 C1-C4할로겐화 알킬기, 불소, 염소 및 브롬원자등의 할로겐원자, 또는 페닐, 톨릴 및 나프틸기등의 C6-C12아릴기가 포함된다. R2의 예로는 수소원자; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실기등의 C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬기; 시아노기, 니트로기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시기등의 C1-C6알콕시기, 불소, 염소 및 브롬원자등의 할로겐 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실기등의 C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 아미노기로 부터 선택된 1 이상의 치환기도 가질 수 있는 C7-C12아르칼킬기, 예컨대 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸기가 포함된다.
본 발명의 구체적인 화합물로서, 하기 표1에 기재된 것들을 예로 들 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
또한 상기 화합물들의 제약학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범주에 포함된다.
상기 염은 알칼리금속염 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 및 알리미늄염과 같은 무독성 염이다. 암모늄염, 저급 알킬아민(예: 트리에틸아민)염, 히드록시저급 알킬아민(예:2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리스-(히드록시메틸) 아미노메탄 또는 N-메틸-D-글루카민)염, 시클로알킬아민(예: 디시클로헥실아민)염, 벤질아민(예: N,N-디벤질에틸렌디아민)염 및 디벤질아민염등의 적절한 무독성 아민염도 바람직하다.
본 발명의 화합물속에 포함되어 있는 질소 두개를 가진 복소환식 고리에 주의를 기울였을 때, 바람직한 염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이스, 푸마레이트, 숙시네이트, 옥살레이트 및 락테이트와 같은 무독성염이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 심장혈관계를 위한 약으로 사용될 경우, 이것을 통상적인 방법으로 인간에게 경구 또는 비경구 투여한다. 경구 투여를 위한 제형으로는, 과립제, 미분 과립제, 분말제, 정제, 하드캡슐제, 소프트 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁액 및 용액이 포함된다. 비경구 투여를 위한 제형으로는 주사제, 좌약 및 경피약제가 포함된다.
상기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염은 부형제, 안정화제, 윤활제, 감미제, 방부제 및 현탁제등의 제약용고체 또는 액체 담체 혹은 제약용 첨가제와 함게 상기 제형속에 포함되며, 담체 성분을 기준으로 한 활성 치료성분의 비율이 바람직하게는 1중량% 내지 90중량%가 되어야 한다.
사용될 고체 담체의 예로는 락토오스, 카올린, 수크로오스, 결정질셀룰로오스, 콘스타치, 탈크, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 레시틴 및 염화나트륨이 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 글리세린, 땅콩기름, 폴리비닐피롤리돈, 올리브기름, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜 및 물이 있다.
본 발명의 화합물이 경구 투여용으로 사용될 때 그 사용량은 성인의 경우 1일 0.01㎎ 내지 1000㎎ (바람직하게는 0.1㎎ 내지 100㎎)일 수 있으나, 나이, 성별, 상태, 증상 및 동시 치료의 여부에 따라 감량 또는 중량하는 것이 더 바람직하다. 투여 횟수는 1일 1회일 수도 있고, 적절한 시간차를 두고서 하루에 여러번 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물이 주사제로서 사용될 때는 성인의 경우 0.01㎎ 내지 100㎎의 매 용량을 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하는 것이 바람직하다.
다음에는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 기술하기로 한다.
본 발명의 화합물은 예컨대 하기 경로(1)에 따라 제조될 수 있다:
Figure kpo00010
상기식에서, R1, R2및 n은 앞서 정의한 바와같고, R3은 수소원자 또는 C1-C6저급 알킬기이고, X와 Y는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내며, Z은 할로겐원자 또는
Figure kpo00011
이다.
상기 일반식(II)로 표시되는 아닐린을0℃ 내지 100℃하에 초산도는 초산과 물로된 용매 화합물 같은 극성 용매중에서 수분 내지 수시간에 걸쳐 이소시안산 또는 이소시안산의 염(예: 이소시안산 나트륨)과 반응시킴으로써, 또는 일반식(II)로 표시되는 아닐린을 0℃ 내지 100℃하에 초산에틸, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엘, 헥산, 디에틸에테르 및 아세톤 또는 그의 혼합물과 같은 유기용매 중에서 수분 내지 수시간에 걸쳐 이소시안산 에스테르 (예: 이소시안산메틸 및 이소시안산에틸)와 반응시킴으로써, 상기 일반식(III)의 우레아 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응에 의하여 얻어진 우레아 화합물(III)을 -20℃ 내지 100℃하에 수분 내지 수시간에 걸쳐 진한 황산, 발연황산, 무수 황산 또는 클로로술폰산과 반응시킴으로써 상기 일반식(IV)의 우레이도벤젠 술폰산을 얻을 수 있다.
상기 반응에 의하여 얻어진 우레이도벤젠술폰산(IV)을 실온내지 150℃하에 수분 내지 수시간에 걸쳐 염산, 황산 또는 수산화나트륨의 수용액중에서 가수분해시킴으로서 상기 일반식(V)의 아미노벤젠술폰산을 얻을 수 있다.
상기 반응에 의해 얻어진 아미노벤젠술폰산(V)을 50내지 200℃하에 수분 내지 수시간내 걸쳐 물, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드등의 극성 용매중에서 상기 일반식(VI)의 아민과 함께 가열함으로써 상기 일반식(VII)의 고리형 아미노벤젠술폰산을 얻을 수 있다. 이 경우에 있어, 필요하다면 수산화나트륨 및 트리에틸아민등의 염기를 적절한 양만큼 첨가하여, 반응중에 형성된 산 성분을 중화시킬수도 있다.
상기 반응에 의해 얻어진 고리형 아미노벤젠술폰산(VII)을 실온내지 150℃하에 수분 내지 수시간에 걸쳐 물, 에탄올 또는 N,N-디메틸포름 아미드 같은 극성 용매중에서 상기 일반식(VIII)(이식에서 Z은 할로겐 원자를 나타냄)의 할라이드 화합물과 함께 가열함으로써, 본 발명의 화합물인 상기 일반식(I)의 아미노벤젠술폰산을 얻을 수 있다.
상기 일반식(VIII)의 화합물이 알데히드 화합물(여기서 Z은
Figure kpo00012
를 나타냄)일 경우에는 상기 알데히드 화합물과 상기 반응에 의하여 얻어진 고리형 아미노벤젠술폰산을 팔라듐과 같은 촉매 존재하에 메탄올, 에탄올, 초산, 디메틸포름아미드와 물등의 극성 용매중에서 통상적인 방법에 따라 수소화시킴으로써 환원성 아미화 반응을 실시하거나, 또는 상기 알데히드 화합물(VIII)과 상기 고리형 아미노벤젠술폰산(VII)을 0내지 100℃하에 시아노붕수소화나트륨등의 환원제를 첨가하면서 상기 극성 용매중에서 수분 내지 수시간에 걸쳐 반응시킴으로써 환원상 아미노화 반응을 실시하여, 본 발명의 화합물인 아미노벤젠술폰산(I)을 얻을 수 있다.
또한 상기 일반식(VII)의 고리형 아미노벤젠술폰산은 하기 경로(2)에 따라 제조될 수도 있다:
Figure kpo00013
-20 내지 10℃하에 염산 및 황산등의 산속에서 아질산나트룸과 같은 아질산염을 사용하여 상기 일반식(IX)의0-플루오로아닐린을 디아조화시킨 후 그 반응 생성물을 -20 내지 40℃하에 초산 및 디옥산등의 극성 용매중에서 이산화황과 반응시켜 이것을 술포닐 클로라이드로 전환시키고, 이를 수산화나트륨등의 강 알칼리 존재하에 물, 에탄올, 메탄올 또는 그의 용매 혼합물중에서 가수분해시킴으로서 상기 일반식(X)의0-플루오로술폰산을 얻을 수 있다.
이 반응에 의하여 얻어진0-플루오로술폰산(X)을 50 내지 200℃하에 때로는 구리분말 및 요오드화구리 같은 촉매 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 같은 극성 용매중에서 혹은 용매가 없는 가운데 수시간 내지 수십 시간에 걸쳐 상기 일반식(XI)의 고리형 디아민과 함게 가열함으로서 상기 일반식(VII)의 고리형 아미노벤젠술폰산이 얻어질 수 있다.
실시예
하기 실시예에 따라 본 발명을 보다 더 상세하 설명하고자 하나, 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 하기 실시예에 나와있는 화합물 번호는 상기 표1의 화합물 번호에 해당한다.
참고 실시예 1.
2-아미노5-n-프로필벤젠술폰산의 합성 :
초산 116ml과 물 232ml에 용해된 p-n-프로필아닐린 31.4g의 용액을 이소시안산나트륨 130g과 물 900ml로 구성된 혼합용액 200ml에다 첨가한 후 얼음 욕조속에서 30분간 휘저어 섞는다. 침전된 결정들을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜서, 4-n-프로필페닐우레아 38.88g을 얻는다.
107.6ml의 20% 발연 황산에다 4-n-프로필페닐우레아를 여려회에 나누어 첨가한 후, 60℃에서 2시간 동안 반응을 실시한다. 얼음 욕조속에서 냉각시키면서 약 400ml의 얼음을 반응 혼합물에 첨가한 후 환류하에 4시간 동안 가열한다. 냉각에 의해 침전된 결정들을 여과하여 물로 세척한 후 검조시킴으로써 상기 표제 생성물 30.09g (수율 : 64.1%)을 얻는다.
융점 : 261.7 내지 262.3℃
참고 실시예 2.
2-플로오로-5-n-프로필벤젠술폰산의 합성 :
진한 황산 73ml과 물 120ml로 이루어진 혼합용액속에 용해된 2- 플로오로-5-n-프로필아닐린 12.53g의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 물 15ml에 용해된 아질산타르륨 6.15g이 함유된 아질산나트륨 수용액을 -5℃ 이하의 온도에서 적가한 후, 이 온도에서 25분간 휘저어 섞음으로써 디아조늄염 용액을 제조한다. 이같은 디아조늄염 용액을 20ml의 물속에 용해되어 있는 염화구리 2.92ml과 이산화항으로 포화시킨 초산 120ml로 된 혼합 용액속에다 -20℃의 온도하에 적가한다. -10℃에서 30분간 휘저어섞고 0℃에서 1시간 동안 더 휘저어 섞은 후에, 분리된 오일상 물질을 초산에틸로 추출시킨다. 초산에틸을 감압하여 추출물로 부터 중발시키고, 그 잔사에다 2N 수산화나트륨 용액 900ml과 디옥산 200ml을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 5분간 가열한 후 초산으로 중화시키고 반응 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용출제 = 클로로포름 : 메탄올: 초산=500:50:6)에 의해 정제함으로써 상기 표제 화합물 7.13g (수율:39.9%)을 페이스트 형태로 얻는다.
NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.868 (t, 3H), 1.536 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 7.00 (q, 1H), 7.155 (m, 1H), 7.468 (dd, 1H).
실시예 1
2-(1-피페라지닐)-5-메틸벤젠술폰산(화합물 12)의 합성:
0.76g의 2-플루오로-5-메틸벤젠술폰산과 3.44g의 피페라진을 밀봉관속에서 0.76g의 요오드화 구리와 0.26g의 구리 분말 존재하에 160℃에서 8시간 동안 반응시킨 후 반응 생성물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(용출제 = 클로로포름 : 메탄올 : 초산 = 100:100:3)에 의하여 정제함으로써, 하기의 물리적 성질을 갖는 표제 생성물 0.67g(수율 : 65.0%)을 얻는다.
융점 : 271℃ (분해)
전술한 바와같은 방식으로 화합물 95를 얻는다 (수율 : 33.7%)
융점 : 300℃ 이상.
실시예 2
2-(1-피페라지닐)-5-n-프로필벤젠술폰산 (화합물 14)의 합성 :
500ml의 물속에 50.0gdml 2-아미노-5-n-프로필벤젠술폰산과 6.28g의 탄산나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 가열에 의해 용해시킨다. 이 용액마다 88.13g의 탄산나트륨이 함유된 현탄액을 여기에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 가열함으로써 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 메틸알코올로 추출시킨 후 메틸알코올을 감압하에 제거한다. 잔사에다 200ml의 물을 첨가하고, 혼합물의 pH를 탄산나트륨을 사용하여 약 8.0으로 조절하고 클로로포름 500ml을 첨가한후 혼합물을 휘저어 섞는다. 침전된 결정들을 여과에 의해 수거하고 클로로포름으로 세척한 후 검조시킴으로써, 상기 표제 생성물 44.83g (수율 : 67.9g)을 얻는다.
융점 : 286℃ (분해).
전술한 바와같은 방식으로 하기 화합물들을 얻는다:
화합물번호수율 (%)융점 (℃)
91 27.6290 (분해)
93 50.7230 (분해)
94 18.7270 (분해)
실시예 3
2-(1-피페라지닐)-5-n-프로필벤젠술폰산 히드로클로라이드(화합물 110)의 합성.
에틸알코올 200ml과 1N 염산 185ml로 이루어진 혼합 용액에다 2-(1-피페라지닐)-5-n-프로필벤젠술폰산 50.0g을 첨가하고, 이 혼합물을 가열에 의해 용해시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 침전된 결정들을 아세톤으로 세척하고 건조시킴으로써 표제 생성물 51.46g (수율 : 95.4%)을 얻는다).
융점 : 275℃ (분해).
전술한 바와같은 방식으로 하기 화합물들을 얻는다:
화합물번호융점(℃)
111220 (분해)
112225 (분해)
실시예 4
2-(1-호모피페라지닐)-5-n-프로필벤젠술폰산 (화합물 86)의 합성 :
실시예 2와 동일한 방법에 따라 2-플루오로-5-n-프로필벤젠술폰산 0.61g과 호호피페라진 2.80g을 출발 물질로 사용하여 하기의 물리적 성질을 갖는 상기 표제 생성물 0.31g (수율 : 37.2%)을 얻는다.
융점 : 205 내지 210℃ (분해)
실시예 5
2-[4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐]-5-n-프로필벤젠술폰산(화합물 69)의 합성:
2ml의 메탄올 용액에 용해된 시아노붕수소화나트륨 0.10g의 용액마다 0.10g의 염화아연을 첨가하고, 혼합물을 5분간 휘저어 섞는다. 이후, 0.40g의 2-(1-피페라지닐)-5-n-프로필벤젠술폰산과 0.58g의 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 반응을 실시한다. 수성 염화나트륨과 테트라히드로푸란을 첨가하므로써 유기층을 추출시키고, 테트라히드로푸란을 감압하에 추출물로 부터 증발시킨 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제 = 클로로포름 : 메탄올 : 초산 = 500:100:6)로 정제함으로써, 유리질 고체형태의 상기 표제 생성물 0.39g (수율 : 58.5%)을 얻는다.
융점 : 175-180℃ (분해)
NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.870 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.529 (m, 2H), 2.458 (t, 2H, J=7.8Hz), 2.637 (broad m, 4H), 3.090(broad m, 4H), 3.601 (borad s, 2H), 3.752 (s, 3H), 3.788 (s, 3H), 3.817 (s, 3H), 6.795 (d, 1H, J=8.7Hz), 6.909 (d, 1H, J=8Hz), 7.050 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.638 (d, 1H, J=2.0Hz)
전술한 바와같은 방법으로 유리질의 고체 형태인 화합물 66을 얻는다 (수율 : 91.1%).
시험 실시예 1
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성, 즉 세포속으로의 Ca2+과부하 억제정도를 평가하기 위하여, 본 발명의 화합물에 의한 이소프로테레놀 강심활성의 억제를 측정한다.
즉, 이소프로테레놀은 심근 세포속으로의 과잉 Ca2+유입에 의하여 Ca2+의 과부하를 야기하는 것으로 알려져 왔기 때문에 (Fleckenstein A., Janke J., Doring H., Leder O. ; Recent advances in Studies on cardiac structure and mentabolism, Myocardial Biology, Vol. 4, pp. 563-580(1974)), 이소프로테레놀의 활성을 억제하는 화합물은 세포속으로의 Ca2+과부하를 억제할 수 있다.
방법
수컷 하틀리-스트레인(Hartley-strain) 모르모트(체중 : 250 내지 350g)으로 부터 분리해낸 우심실 유도근을 영양액(크레브스-헨젤라이트액)이 채워진 기관욕조(organ bath)속에 현탁시킨다. 영양액의 온도을 32℃로 유지시키고 산소 95%와 이산화탄소 5%로 구성된 가스 혼합물을 통과시킨다. 유두근에 약 0.5g의 정지 장력을 가한 후 지속기간이 1msec이고, 주파수가 1Hz이며 전압이 역치보다 15% 더 높은 전기 펄스파에 의하여 백금 전극으로 자극시킨다. 장력 변환기에 의하여 유두근의 활동장력을 측정하고 폴리그래프로 기록한다. 표본을 약 90분간 안정화 시킨 후 이소프로테레놀(10-3내지 10-7M)을 기관욕조 속에 첨가하여 활동 장력이 100% 이상 증가될 수 있도록하고 최대 반응에 도달한 시점에서 본 발명의 화합물을 기관욕조에 첨가하고, 이소프로테레놀에 의해 증가된 활동장력의 억제율(%)을 측정한다.
결과
각 화합물의 억제율(%)을 표1에 나타내었다.
Figure kpo00014
본 발명의 화합물은 심근 또는 혈관 평활근 세포속으로의 Ca2+과부하를 억제하는 활성을 가지며, 따라서 본 발명에 의하면, 협심증, 심근경색증, 고혈압, 심부전 또는 부정맥과 같은 각종 심장혈관 질환의 예방 및 치료에 유용한 신규 아미노벤젠술폰산 유도체가 제공된다.
시험 실시예 2
허헐성 심근에 미치는 보호 효능
허혈성 심근에 대한 보호 효능을 평가하기 위하여 심근 손상의 지표인 두가지 변수(정지 장력의 증가 및 활동 장력의 감소)를, 쥐에서 분리해낸 심장을 사용하는 심근 허혈 모델에서 측정한다.
허헐성 심근에 대한 보호 효능을 갖는 약들은 심장이 허혈 상태에 놓였을 때 심근세포속으로의 Ca2+과부하에 의하여 유도된 활동 장력의 감소 및 정지장력의 증가 현상을 약화시킨다고 기록되었다 (Araki, H. Lefer, AM : Role of prostacyclin in the preservation of ischemic myocardial tissue in the perfused cat heart. Cire. Res., 47 : 757-763, 1980).
방법
수컷 위스터 쥐 (250 내지 350g)를 죽이고 그의 심장을 잘라낸다. 이 심장을 랑겐도르프의 방법에 따라 크레브스-헨젤라이트액(37℃, 95% O2-5% CO2의 가스 혼합믈을 통과시킨 것)으로 관동맥 관류를 시킨다. 1.5g의 정지 장력을 주면서 면 결찰사를 통해 심실 정점에 부착된 힘이동 변환기로 장력 활동을 조절한다. 1시간의 평형 기간이후 90분 동안 관류압을 80㎝H2O에서 12㎝H2O로 낮춤으로써 심근 허혈을 유도한다. 이후, 이전의 관류압인 80㎝H2O로 심장을 재관류한다. 재관류 바로전의 정지장력 증가(g) 및 재관류 30분후의 활동 장력(%)(평형기간내 값의 %)을 측정한다.
결과
결과를 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00015
시험 실시예 3
급성독성
본 발명의 화합물들 중에서 화합물 110에 관한 급성독성 시험을 해본다.
방법
50% 치사량(LD50)을 측정하기 위하여 화합물 110을 수컷 생쥐 (18 내지 25g)에게 투여한다. 다음과 같은 두가지 경로의 투여방법을 시험에 이용한다.:
1) 업 앤드 다운 방법에 따라 LD50을 계산하는 정맥내 (꼬리 정맥속으로)투여;
2) 프로빗 방법에 따라 LD50을 계산하는 경구 투여.
화합물 110을 정맥내 투여의 경우엔 생리적 식염수(0.9% 염화나트륨)에, 경구 투여의 경우엔 증류수에 희석한다.
결과
결과를 표 3에 나타내었다.
Figure kpo00016

Claims (21)

  1. 하기 일반식(I)의 아미노벤젠술폰산 유도체 또는 제약학상 허용되는 그의 염 :
    Figure kpo00017
    상기 식에서
    R1은 수소원자, C1-C6알킬기, C3-C7시클로알킬기, C1-C4할로겐화 알킬기, 할로겐 원자 또는 C6-C12아릴기이고,
    R2는 수소원자 또는 C1-C6알칼기이거나, 도는 시아노기, 니트로기, C1-C6알콕시기, 할로겐원자, C1-C6알킬기 및 아미노기로 부터 선택된 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7-C12아르알킬기이며, n은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 2인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소원자, 또는 C1-C3알킬기이거나, C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C7-C12아르알킬기인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R2가 수소원자이거나 C1-C3알킬기로 치환될 수 있는 C7-C12아르알킬기인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, C1-C6알킬기, C5-C6시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자 또는 페닐기인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  6. 제5항에 있어서, R1이 C1-C3알킬기, 시클로헥실기, 트리플루오로메틸기, 염소원자, 브롬원자 또는 페닐기인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 염이 알칼기 금속염, 알칼리 토금속염 및 아민염으로부터 선택되는 무독성염인 아미노벤젠 술폰산 유도체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 염이 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염, 암모늄염, 저급알킬아민염, 히드록시 저급 알킬아민염, 시클로알킬아민염, 벤질아민염 및 디벤질아민염으로부터 선택되는 무독성염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 옥살레이트 및 락테이트로부터 선택되는 무독성염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  10. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-피페라지닐)-5-메틸벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  11. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-피페라지닐)-5-트리플루오로메틸벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  12. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-피페라지닐)-5-n-프로필벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  13. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-피페라지닐)-5-페닐벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  14. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-피페라지닐)-5-클로로벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  15. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-피페라지닐)-5-브로모벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  16. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-피페라지닐)-5-이소프로필벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  17. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-피페라지닐)-5-시클로헥실 벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  18. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-(1-호모피페라지닐)-5-n-프로필벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  19. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-[4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐]-5-n-프로필벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  20. 제1항에 있어서, 상기 유도체가 2-[4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐]-5-n-프로필벤젠술폰산 또는 제약학상 허용되는 그의 염인 아미노벤젠술폰산 유도체.
  21. 활성성분으로서 제1항에 따른 아미노벤젠 술폰산 유도체를 포함하는 허혈성 심근 보호제.
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