SU1591805A3

SU1591805A3 - Способ получения производного сульфонамцца

Info

Publication number: SU1591805A3
Application number: SU874202474A
Authority: SU
Inventors: Dzhon Edmund Errousmit; Piter Edvard Kross; Dzhoffri Noel Tomas
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-05-01
Filing date: 1987-04-30
Publication date: 1990-09-07
Also published as: JPS62267250A; ZA873078B; MX6311A; GB8610668D0; JPH0360814B2; LV5466A3; UA6154A1; DD268937A5

Description

Изобретение относится к получению производного сульфонамида, в частности 1-(4-метансульфонамидофенокси)2-(п-(4-метансульфонамидофедетил)-Цметиламино ^-этана, который проявляет противоаритмическую активность. Цель разработка способа получения новых более активных соединений. Получение ведут ацилированием соединения ф-лы

СНз

— |

^И1^Н®“^СН2“^СН2"^К~^СН2“^СН2~

где К,- ΝΗ _г или ЫНБО^СН}, К₂ - ΝΗ₂или МНБО^СН₅ при условии, что хотя бы один.из 1Ц и К₂ - ЫН_г, соединением ф-лы СН₃80₂С1 или (СН₅50₂)₂0. ПолуИзобретение относится к способу получения нового производного сульфонамида, проявляющего противоаритмическую активность, и может быть использовано в медицине для повышения сопротивляемости сердечной мышцы и соединительной ткани к преждевременному возбудителю.

Цель изобретения - разработка спо,соба получения новых более активных 'соединений.

Π р и м е р 1 . А. 1-(4-Нитрофенокси)-2-{К-метил-П-(4-нитрофенетил)ами_ но]-этан.

ченный продукт выделяют в свободном виде. Процесс ведут предпочтительно в присутствии акцептора кислоты - пиридина. 1 з.п. ф-лы.

В раствор г1-метил-4-нитрофенетиламина (1,5 г) и 2-(4-нитрофенокси) этилхлорида (1,55 г) в ацетонитриле (50 мл) вводят карбонат калия (1,25 г) и иодид натрия (1,2 г) и суспензию перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 72 ч. После упаривания досуха остаточный маслянистый твердый продукт распределяют между 2 н. водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. После двух дополнительных экстракций этил-, ацетатом органические фазы соединяют, промывают насыщенным водным солевым

, 5и 1591805 АЗ

3

1591805

4

раствором, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и. выпаривают. Полученный оранжевый твердый продукт (2,7 г) выкристаллизовывают из этанола, в результате чего получают целевое соединение (1,9 г), температура плавления 74°С.

Найдено, %: N 12,15.

^С-ГТ^Н'Т9 *

С 58,75; Н 5,4;

Вычислено, %: С 59,1; Н 5,5;

N 12,2.

Б. 1-(4-Аминофенокси)-2-[Ν-(4-аминофенетил) -Ν-метиламино)]этан.

Раствор 1 -(4-нитрофенокси)-2-£]Чметил-Ν-(4-нитрофенетил)амино]этана (1,5 г) в этаноле (100 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре при давлении водорода 3 атм в присутствии никеля Ренея ("Никат 102¹') . Реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха. Остаточное масло снова растворяют в простом эфире, фильтруют и выпаривают и в результате получают желтый твердый продукт (1,1 г), который кристалли- . зуют иэ этилацетата (петролейного эфира) с т.кип. 60-80°С, и в результате получают целевое соединение (0,9 г).с т.пл. 73-74°С.

•Найдено, %:С71,3;Н8,1;

•Ν 14-,7.

10

15

20

25

30

Вычислено, %: С 71,55; Н 8,1;

N 14,7.

В. 1-(4-Метансульфонамидофенокси)2-[Ν-(4-метансульфонамидофенетил)-Νметиламино]этан (целевой продукт).

Раствор 1-(4-аминофенокси)-2-[Д(4-аминофенетил)-Ν-метиламино]этана (0,75 г) и ангидрида метансульфокислоты (1,0 г) в обезвоженном хлористом метилене (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания полученное масло распределяют между 2 н. водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. После последующих двух экстракций этилацетатом органические фазы соединяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают бесцветный твердый продукт (1,2 г), который выкристаллизовывают из смеси этилацетат/метанол, и в результате получают целевое соединение (0,6 г) с т.пл. 147-149°С.

Найдено, %: С 52,1; Н 6,25;

35

40

45

50

55

N 9,45.

С ^Н ₂.

Вычислено, %: С 51,9; Н 6,15;

N9,4.

II р и м е р 2. А. 1-(4-Мётансульфонамидофенокси)-2-[м-метцл-П-(4нитрофенетил)амино]этан.

Суспензию Ы-метил-4-нитрофенетиламина (1,1 г), 2-(4-метансульфонамидофенокси)этилхлорида (1,5 г), бикарбоната натрия (0,5 г) и иодида натрия (0,9 г) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником- в течение 4 дней.. После выпаривания досуха полученное в результате масло распределяется между 2 н. водным растрором бикарбоната натрия и хлористым метиленом. После дальнейших двух экстракций хлористым метиленом органические фазы соединяют, промывают солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния,' фильтруют и выпаривают досуха. Получают коричневое масло и подвергают хроматографическому разделению на силикагеле ("Кизельгейь 60") элюированием этилацетатом, а затем извлекают выпариванием' соответствующие фракции, получают указанное целевое соединение в виде желтого твердого продукта (0,9 г). _п

ЯМР-спектр·(ΟϋΟΙ₃), о: 2,45 (с.,

ЗН); 2,86 (м., 6Н); 3,0 (с., ЗН); 4,2 (т., ЗН); 6,86 (τ., 2Н); 7,22 (д.,

2Н); 7,4 (д ·, 2Н); 8,15 (д., 2Н).

Б., 1-(4-Метансульфонамидофенокси)2-[Л-метил-М-(4-аминофенетил) амино.]- этан.

Раствор 1-(4-метансульфонамидофенокси)-2-[И-метил-Н-(4-нитрофенетил) амино]этана (0,9 г в этаноле (100 мл) перемешивают'в течение 16 ч при комнатной температуре при -давлении водорода 3 атм (3,04хЮ⁵ Па) в присутствии катализатора - никеля Ренея ("Ни-, кат 102"). Реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха. Получают твердый продукт и кристаллизуют из толуола, в результате получают целевое соединение в виде желтых кристаллов (0,6 г) с т.пл. 155-157°С.

Найдено, %: С 59,9; Н 7,1;

N 11,2.

^С,_? ^Н25^МЭ°Э·

Вычислено, С 59,5; Н 7,0;

N11,6.

В. 1-(4-Метансульфонамидофенокси)2- [Ν-(4-метансульфонамидофенетил)-Ν.метиламино]этан.

5

1591805

6

В раствор 1-(4-метансульфонамидофенокси)-2-£М-метил~Д-(4-аминофенетил) амино]этана (0,15 г) в обезвоженном пиридине (3 мл) вводят по каплям метансульфонилхлорид (35,4 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания полученное масло распределяют между 2 н. водным раствором бикарбоната . натрия и хлористым . метиленом. По-¹еле .дальнейших двух экстракций хлористым метиленом органические _фракции соединяют, высушивают над “безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают в результате бесцветный твердый продукт (0,135 г) и кристаллизуют из смеси гексанэтилацетат, в результате чего получают целевое соединение (0,1 г) с т.пл. 151-152°С, которое идентично продукту из примера 1 (В).

Найдено, %:С51,6;Н6,2;

N 9,2; 3 14,52.

С_/9 Н₂₇М₃0_5ч

Вычислено, %: С 51,9; Н 6,15;

N 9,4; 3 14,51 .

Н ЯМР (СОС1₃ + 1к.01480(1 _£) , <Г: 8,6 (шир. с., 1Н); 8,4 (шир. с., 1Н);

7.1 (м., 4Н); 6,8 (2Н); 4,0 (м., 2Н); 30 зование осадка. Образующийся бесцве"·

2,85 (с_р ЗН.); 2,82 (с_о ЗН); 2,80 (м., 2Н); 2,65 (1м., 5Н); 2,35 (с., ЗН).

ИК-спектр (Νιι,ΐοΐ), см'¹: 3250 (с); 2950 (с); 1510 (м); 1400 (м); 1320 (с); 1250 (м); 1225 (м); 115 (с);

1000 (м); 770 (с).

Пример 3. А. 1-(4-Нитрофенокси)-2-[Ы-метил-Ν-(4-метансульфонамидофенетил) амино]этан.

Раствор 11-метил-4-метансульфонамидофенетиламина (1,0, г), 2-(4-нитрофенокси)этилбромида (1,2 г), карбоната калия (0,67 г) и иодида натрия (0,72 г) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение трех дней. После выпаривания досуха остаточное масло распределяется между водой и хлористым метиленом. После последующих двух экстракций хлористым метиленом органические фазы соединяют, промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха . Получают желтое масло и растворяют в горячем метаноле, охлаждают и образуемое целевое соединение выкристаллизовывают в виде бесцветного твердого продукта (1,2 г).

ЯМР-спектр (СОСТр, /: 2,48 (с.,

ЗН) ;	2,82	(с.,	4Н);'	2,93	(т·,	2Н) ;
3,02	(с.,	ЗН);	4, 18	(т.,	2Н);	6,98
(д.,	2Н);	•7, 18	(д·,	2Н);	7,22	(д.,
2Н);	8,15	(д.,	2Н) .

15

Б. 1-(4-Аминофенокси)-2-ГЫ-метил1θ Ν-(4-метансульфонамидофенетил)аминоД этан, дихлоргидрат.

Раствор 1-(4-нитрофенокси)-2-£Ы-метил-Ν-(4-метансульфонамидофенетил) амино}этана (1,0 г) в этаноле (50 мп), содержащий 5% Ρά/С (0,1 г), перемешивают в атмосфере водорода (50Р$_;=

=3,45 · 10 $ Па) в. течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, я растворитель выпаривают, в результате че20 го получают коричневое масло, которое очищают путем хроматографического разделения в колонке с силикагелем ("Кизельгель-60") элюированием хлористым метиленом. Соответствующие 25 фракции соединяют и выпаривают, получают желтое масло (0,5 г), которое

•а·

растворяют в этилацетате, и вводят эфирный раствор хлоргидрата до тех пор, пока не происходит полное обраный твердый продукт промывают обезвоженным простым эфиром и получают целевое соединение (0,35 г) с т.пл. 22О-223°С.

Найдено, %: С 48,4; Н 6,4;

N 9,0.

35

С <ί^Ηζί^ΝЭ°Э 2НС1-1/2Н₂О.

Вычислено, %: С 48,5; Н 6,3;

N 9,4.

40 В. 1-(4-Метансульфонамидофеноксн)2-£ν-(4-метансульфонамидофенетия)-Νметиламино}этан (целевой продукт).

Указанное целевое соединение полу45 чают путем метилсульфонирования полугидрата дихлоргидрата 1-(4-аминофенокси)-2-£ν-μθτηπ-Ν-(4-метансульфонамидофенетил)амина]этана (95 мг) хлористым метилсульфонилом в пиридине согласно

50 процедуре примера 2 В с выходом 30мг, с т.пл. 147-149°С. Данное соединение, как подтверждает спектроскопический анализ, идентично продукту из примера 1 В .

Найдено, %: С 51,,6; Н 6,3;

N 9,3.

С.^дН 2 ₇Ν 3О5З ₇.

Вычислено, %: С 51,9; Н 6,15;

N 9,4.

55

7

1591805

8

Препарат 1 - 4-[2-(метиламино) ,этил}метансульфонанилид.

В раствор 4~Г2-(метансульфонилокси)этил}метансульфониланилида $

(10,3 г) в этаноле (20 мл) вводят раствор метиламина в промышленном этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом (30 мл, 33%-ный раствор). Смесь нагревают с перемеши- ю ванием при 85°С в сосуде под давлением в течение 17 ч. После охлаждения полученный раствор выпаривают досуха, остаточный продукт выпаривания раст-. воряют в воде и полученный раствор 15 подщелачивают-путем добавления гидра- . та окиси натрия (1,4 г) в воде (12 мл). После выпаривания получают беловатый твердый продукт, который подрергают хроматографическому разделению на 20 силикагеле ("Кизельгель 60") элюированием смесью хлористый метилен/метанол в соотношении 3:1. После выделения и выпаривания соответствующих фракций получают беловатый твердый продукт (4,8 г), который кристаллизуют из смеси этилацетат/метанол, и в результате получают целевое соединение (1,8 г) с т.пл. 133—135°С.

30

Найдено, %: С 52,5; Н 7,1;

N 12,2.

С Н'' оРтН ·

Вычислено, %: С 52,6; Н 7,2;

N 12,3. ₃₅

Препарат 2 - 4-(2-хлорэтокси)метансульфонанилид.

В раствор хлоргидрата 4-(2-хлорэтокси)анилина (9,5 г) ангидрида метансуЛьфокислоты (12,0 г) в хлорис- дд том метилене (100 мл) вводят по каплям при охлаждении триэтиламин (25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получен,ную смесь распределяют между 2 н. 45 водным раствором бикарбоната натрия и хлористым метиленом. После дальнейших двух экстракций хлористым метиленом органические фазы соединяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Полу. чают твердый продукт (9,5 г), который кристаллизуют из метанола после фильтрации примесей·, и в результате . получают целевое соединение в виде светло-розовых кристаллов (5,6 г) с т.пл. 111-114° С.

ЯМР-спектр (С0С1₃),<Р , ч./млн:

2,84 (с., ЗН); 3,8 (т., 2Ц); 4,2 (т.,

2Н); 6,75 (д., 2Н); 7,15 (д., 2Н);

9,0 (шир. с., 1Н) .

Препарат 3 - 2-(4-нитрофенокси) этилхлорид.'

Смесь 4-нитрофенола (139 г,

1 моль), 2-(бензосульфонилокси)-этилхдорида (220,5 г, 1 моль) и безводного карбоната калия (138 г, 1 моль) в метилэтилкетоне ("МЕК", 1000 мп) перемешивают при нагревании с Обратным Холодильником в течение 16 ч. После охлаждения смесь вливают в воду и отделяют органический слой.

После дальнейших двух экстракций метилэтилкетоном соединенные органические фракции высушивают над Μβ3Ο₄, фильтруют и выпаривают. Полученный в результате твердый продукт кристаллизуют из этанола и получают желаемое целевое соединение (165,8 г) с т.пл. 60^σ0.

Найдено, %: С 47,65; Н 4,0;

N 7,0.

Ο^Η^ΟΙΝΟз (I).

Вычислено, %: С 47,7; Н 4,0;

N7,0.

Биологическую активность соединений в свободной форме определяют следующим образом.

Правые предсердия морских свинок закрепляют в ванне, содержащей раствор физиологической соли, и один конец подсоединяют к датчику усилия. Ткани стимулируют при создании напряженности электрического поля с помощью электродов при частоте 1 Гц. Период эффективной сопротивляемости . (ЕКР) измеряют путем ввода преждевременного раздражителя (δ₂) после каждого восьмого основного раздражителя (5 ,) . Интервал слияния. 5,5 ₂ посТепен-г но увеличивают до тех пор, пока 3 ₂не вызовет воспроизводимо распространяющейся реакции! Ее определяют как ЕКР. Затем определяют концентрацию, необходимую для увеличения ЕКР на 25% (ЁД ₂₅) . ЕКР измеряют также на правой сосочковой мышце желудочка сердца в растворе физиологической соли. Мышцы стимулируют у одного конца с помощью двухполюсных электродов, и воспроизводимую электрограмму записывают на противоположном конце посредством однополярного поверхностного элект- '' рода. ЕКР определяют с использованием метода постороннего раздражителя.

С помощью цифрового запоминающего ос9

1591805

10

циллографа по измерению интервала . между точкой искусственно создаваемо-* го раздражителя и точкой максимума электрограммы определяют время прово- $ димости, т.е. время, необходимое для прохождения импульса по длине мышцы.

ЕКР предсердий и желудочков сердца измеряют также на анестезированных или резюмирующих на боль собаках с ис-ед пользованием метода постороннего раздражителя, при этом предсердие или правый желудочек перемещают с постоянной скоростью.

Соединение формулы (I) можно вво- ед дить в организм, но обычно его вводят в смеси с фармацевтическими носителями, выбор которых определяют способом ввода в организм и принятой в фармацевтике практикой. Оно может 20 быть введено как в организм больных людей, страдающих аритмией сердца, так и в организм людей, у которых может проявляться аритмия, с целью профилактики. Его можно вводить ораль-^5 но в форме таблеток, содержащих лекарственные основы, такие как крахмал лактозы, или в форме капсул как индивидуально, так и в виде смеси с лекарственными основами, или в фор- 30 ме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующие или окрашивающие вещества. Оно может быть введено путем инъекции парентерально, внутривенно, внутримышечно или подкожно. 35 Для парентерального ввода в организм его используют в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, например соли или глюкозу, в количе- 40 ствах, достаточных для получения изо-, тонического раствора.

Для ввода в организм человека с целью лечения или профилактики сердечных заболеваний, таких как желу- 45 дочковое и наджелудочковое трепетание, оральные дозы соединения формулы (I) находятся в пределах 1 - 75 мг в день из -растета четырех разделенных доз (в день) на среднего взрослого пациента (70 кг). При внутривенном вводе в организм доза препарата составляет 0,5-10 мг по требованию и ί вводиться как единичная доза. При сильной сердечной аритмии желателен внутривенный ввод препарата для того, чтобы вызвать быстрый переход на нормальный ритм. Так, для типичного взрослого пациента отдельные таблетки или капсулы должны содержать 1 25 мг активного соединения в подходящем фармацевтически пригодном носителе или лекарственной основе.

Соединение (I) испытывают на собаках при введении минимально эффективной дозы 5 мг/кг, а также максимальной дозы 10 мг/кг. При этом соединение не проявляет признаков токсичности и его можно отнести к категории малотоксичных соединений.

В Качестве сравнительного соединения испытывают соталол формулы

'он

СН₃80₂НН-<О\-СНСН^НСН(СНз)₂

по указанной методике. Получают еле-¹дующие результаты: соталол: ЕД_2£=7х. хЮ'^М; соединение (I) : ЕД =5x10^ М.

ί

Таким образом, способ позволяет получать новое соединение, проявляющее противоаритмическую активность в меньшей дозе, чем известное соединение, и обладающее малой токсичностью. .

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения производного сульфонамида формулы

сн₃

СН₃-80₂-НН-@“СН₂-СН₂-К-СН₂-СН₂-0-(0^-Ъ1Н50₂СН₃

отличающийся тем, что соединение общей формулы

сн₃

^1"<§^СН₂-СН₂-М-СН₂-СН₂-0^О)-И₂

1591805

12

где - ΝΗ₂ или ΝΗ3Ο₂ΟΗ_α;

Кг - ΝΗ₄ или Ш8О₂СН₃,

при условии, что хотя бы ОДИН из К, и К₄ - ΝΗ₅, подвергают ацилированию соединением СН^ЗО^С! или (СН₃80г)₂0

и полученный продукт выделяют в свободном виде.
2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что^процесс осуществ ляют в присутствии'акцептора кислоты · пиридина.