KR860000516B1 - 페네틸피페리딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

페네틸피페리딘 화합물의 제조방법
본 발명의 화합물은 비이온성 결합에 의하여 피페리딘에 간접적으로 부착된 질소 및 부가적환을 가지는 피페리딘류의 헤테로고리 탄소 화합물이다.
본 발명은, 페네틸아민 페닐 환의 오르토-위치에 우레아, 티오우레아 또는 아미딘 치환체를 함유하는 2-페네틸피페리딘류에 관련된 것이다. 본 발명은 특히 항부정맥 특성을 갖는 상기 화합물과 그의 산부가염에 관한 것이다. 페닐환의 오르토-위치에 아미드 치환체를 함유하는 일련의 항부정맥성의 2-페네틸피페리딘류는 공지되어 있다. 보다 구체적으로 설명하자면, 상기 화합물은 최근 임상 평가되고 있는 엔사이나드로서 공지된 항 부정맥제이다. 엔 사이니드 히드로 클로라이드 또한 MJ 9067(USAN과 USP 약품명사전, 1980, 122페이지, 미합중국 Pharmacopeial Convention Inc., 12601 트원브루크 파이크웨이, 로크빌, MD 20852의회도서 목록 카드 번호 72-88571)로서 문헌에 언급되어 있다. 엔사이니드는 다음과 같은 구조식(1)을 갖는다.
Figure kpo00001
다음의 출판물들은 엔사이니드 및 그와 밀접하게 관련된 화합물의 화학합성 및 그의 동물체내에서의 항부정맥특성을 설명하고 있다 : 딕스트라, 에스, 제이등의 J.Med. Chem., 16, 1015-1020(1973). 에스, 제이, 딕스트라와 제이. 엘. 미니엘티, 1976년 1월 16일 특허된 미합중국 특허번호 제3,931,195호 ; 1978년 12월 28일 특허된 미합중국 특허번호 제 4,000,143호 ; 1977년 12월 20일에 특허된 미합중국 특허번호 제4,064,254호 ; 비른, 제이, 이. 등의 J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147~154(1977).
본 발명과 관련된 종래의 기술은 1972년 9월 27일에 공고된 이. 알. 스켓 앤드 썬즈, 인코오포레이숀., 영국 명세서 번호 제 1,290,365호와 1,290,366호( 분할)에 명시되어 있다.
상기의 두 영국특허에는 일반구조식(2)를 가지는 항부정맥 특성을 지닌 치환된 우레아류에 대하여 언급되어 있다.
Figure kpo00002
비록 본 발명의 몇가지 우레아화합물들이 이러한 일반적인 구조식으로써 적혀있기는 하지만, 그것들은 영국명세서에는 전혀 예중되어 있지도 않으며 구체적인 설명으로 나타내어 있지도 않다.
관련된 참조 자료로서 1974년 12월 3일 크라프쵸, 제이.,미합중국 특허번호 제 3,852,339호가 있다. 이 특허에서는 항부정맥 특성을 지닌 아미노 알콕시페닐 우레아유도체에 관하여 명시하고 있다. 이러한 화합물들은 일반구조식(3)을 가진다.
Figure kpo00003
상기 화합물의 알킬사슬에 에테르 산소원자를 포함하는 것으로 보아 본 발명의 우레아 화합물과는 구별된다.
1978년 2월14일 공고된 아아치발드, 제이. 엘. 과 잭슨, 제이. 엔의 미합중국 특허번호 제 4,073,700호에 설명된 피페라디노 우레아와 티오우레아(4)는 혈압강하제의 용도를 갖는 것으로 기술되어 있다 :
Figure kpo00004
상기 화합물은 몇가지 본 특허청구 물질과 같은 구조적 원소를 갖지만 다른것은 유사하지 않다.
전술된 출판물과 특허에서 명시된 엔사이니드의 구조 및 그의 수많은 유사물들은 본 발명의 화합물이 페네틸 부분의 오르토치환체라는 성질로 보아 본 발명의 화합물과는 다르다.
엔사이니드 및 그의 관련된 유사물들은 0-아미노 작용기를 갖지만 반면에 본 출원의 화합물은 0-우레아-티오우레아 및 -아미딘 치환체를 가진다.
본 발명은 하기식(Ⅰ)의 일반적 구조로써 특징화되는 일련의 새로운 항부정맥 화합물 및 이것의 비독성 의약적으로 허용 가능한 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00005
상기식에서 :
R1은 수소, 할로겐, 저급(1-4탄소원자를 포함하는 것을 의미함)알킬, 저급알콕시 또는 저급 알킬티오 :
R2는 수소, 히드록시, 또는 메톡시 :
R3는 수소 또는 저급 알킬 :
R4는 수소 또는 저급 알킬 :
X는 이가(二價)의 기
Figure kpo00006
, 또는
Figure kpo00007
이다.
본 발명화합물의 제조는 하기 설명된 공정에 의해 실시될 수 있다 :
Figure kpo00008
Figure kpo00009
본 도표에서 R1, R2, R3및 R4는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와같다.
Q는 R2또는 히드록시동조기, 벤질옥시 또는 아세톡시 같은-OH로 쉽게 전환될 수 있는 기이다.
R5는 Q로부터 또는 R1에 의하여 정의된 기로부터 선택된 것이다. 기호 Y는 화합물(Ⅱ)의 0-아미노 부분에 의한 공격(attack)을 받기 쉬은 화합물(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)에 붙은, 반응성기를 가리키는 것이다.
즉, Y는 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 또는 이미노 에스테르기이다. 제조공정은 이소시아네이트류, 이소티오시아네이트류, 또는 아미노 에스테르류등과의 아민부가 반응 또는 축합반응에적절한 조건하에서 수행되어진다.
제조공정은 적합한 비반응성 유기 용매에 용해된 구조식 Ⅱ의 적절하게 치환된 0-아미노페네틸피페리딘의 화학량논적 양을 구조식 Ⅳ의 적합한 중간화합물과 혼합한후 반응물들을 실온으로부터 유기 액체 매체를 환류시키는 온도의 범위에서 12-14시간 동안 교반시키는 단계로 구성된다. 상기 타입의 반응에 사용되는 일반적인 용매(예를들면, 클로로포름, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 피리딘 및 그의 부류와 같이 일반적으로 사용 가능한 것)가 비록 사용될 수 있다 할지라도 벤젠, 톨루엔 및 크실렌이 반응을 수행하는 액체로서 바람직하다. 바라는 바의 생성물은 당분야의 숙련가가 사용하는 것과 유사한 표준 방법을 사용하여 분리, 정제되어진다. 이러한 숙련가는 구조식Ⅰ화합물에서 아미딘 구조(Y는
Figure kpo00010
)가, R3이 수소일 경우에, 토우도머 형태(tautomeric form, 호 변형)로서 존재할 수 있다는 것도 충분히 알 것이다.
Figure kpo00011
구조식 Ⅱ의 중간 화합물인 0-아미노 페네틸-피페리딘류는 문헌(예, 참고 : 딕스트라의 J. Med Chem16, 1015-1020(1973)과 전술된 딕스트라등의 미합중국 특허들)에 명시되어 있다.
구조식 Ⅲ과 구조식 Ⅳ의 중간물질, 즉 치환된 페닐이소시아네이트류, 이소티오시아네이트류 및 이미노에스테르류는 화학문헌(예, 참고 : Hardy, J. Chem. Soc., 2011(1934); Dains et al., Org. Syn., coll. Vol, 1,447(1941).)에 명시되어 있을뿐만 아니라 상업적으로도 유용하다.
구조식 Ⅴ의 선구물질분자를 바라는 바의 구조식 Ⅰ화합물로 전환시키는 것은 표준 과정을 사용하여 수행되어지는 가수소분해로써 혹은 완만한 가수 분해로써 이루어진다.
의학적 항부 정맥 작용을 예견하는데 있어서 우수한 상관 관계를 갖기 때문에 광범위하게 이용되어온 여러가지의 동물 스크리닝방법(animal screening methods)을 사용하여, 구조식 Ⅰ의 본 화합물을 생물학적으로 실험하여본 결과 우수한 활성을 갖는다는 것을 알게되었다. 구좃기Ⅰ화합물의 용도는 다음의 특별한 시험방법을 사용함으로써 입증되었다 :
1. 개의 경우에 있어서, 다음의 생체내 실험에 따라 구조식Ⅰ의 피페리딘류를 비경구적 투여함으로써 아코니틴-유발된 부정맥증이 예방된다. 마취된 개의 가슴 중앙선을 절개하여 좌우심실 부속기관들을 심낭의 작은 틈을 통하여 노출시킨다. 양극 기록 전극을 심방표면에 고정시켜 놓고 4×4mm조각의 깨끗한 가아제를 우심의 기관의 표면에 고정시킨다.
컨트롤 기록은, 대퇴부동맥혈 압력과 좌우 동맥 전기 기록을 포함한 여러가지 심장기능으로 이루어진다. 심방부정맥은 우심방에 붙여진 가아제상에 아코니틴용액을 3-5방울 적하시킴으로서 유발된다. 1분 이내에 심방속도는 불규칙적이며 빠르게된다. 실험전반에 걸쳐서 새로운 아코니틴(2-3 방울)을 10분 간격으로 가아제상에 적하시킨다. 부정맥중의 초기 성립후 5분후에 시험화합물을 정맥 투여하여 심장이 정상적인 박동을 다시 이루는 효과적인 양을 얻을때까지 계속하여 느린속도로 주입한다.
본 발명의 대표적인 화합물(실시예 9)인, 2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸] 티오 카르브아닐리드 2-4mg/kg을 정맥 투여함으로써 개에 있어서의 아코니틴-유발된 부정맥중에 대한 정상적인 심방박동을 효과적으로 회복할 수 있다.
2. 쥐의 경우의 또 다른 생체내 시험은 J.W Lawson, Jounal Of Pharmacology an Experimantal Therapeutics, 160, 22(1968). 의 방법에 따라 클로로포름-유발된 부정맥증을 억제시키는 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물들인 2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸] 카르브 아닐리드(실시예 1)과 4-메톡시 유사물(실시예 2)을 23mg/kg과 46mg/kg의 ED50에서 각각 쥐의 복강내 투여함으로써, 클로로포름 유발된 부정맥중이 예방된다.
3. 구조식 Ⅰ의 항부정맥 효과를 실증하는 생체외 실험에서는 토기 심방을 사용한다. 이 시험에서, 좌심방은 30℃까지 가온된 체노베쓰 용액(Chenoweth's solution)내에 넣어 95%산소 :50% 이산화탄소를 관주(灌注)한다. 심방의 아랫쪽 끝은 배스에 고정된 작은 갈고리에 부착되며 윗쪽끝은 수축활성도를 기록하기 위해 변환기에 연결된다.
임계전압의 1.2-1.5배 되는 전압으로 10밀리초 지속기간의 제곱파동을 사용함으로써, 기본 속도 30/분으로 심방은 전기적으로 자극되어 진다. 실험화합물은 배스로 도입되며 시험은 5분 간격후에 반복된다. 용량응답 관계는 시험화합물의 부가용량으로 얻어진다. 시험화합물의 효능은 심방의 꾸준한 불응상태 주기의 측정에서의 최대증가를 50%까지 감수시키는 효율적인 농도로서 설명되어질 수 있다. 이러한 값은 EC50으로 지칭된다.
본 발명의 몇가지 대표적인 화합물의 EC50값은 다음과 같이 나타나 있다.
산출화합물 X EC50(㎍/㎖)
실시예 1
Figure kpo00012
1.5
실시예 2
Figure kpo00013
29
실시예 9
Figure kpo00014
5.9
실시예 15
Figure kpo00015
10
따라서, 본 발명의 또 다른 면은 포유동물에서의 항부정맥효과를 유도하는 방법에 관한 것으로, 상기 포유동물의 체중당 0.1-50mg의 비독성 효과의 항부정맥 용량의 구조식(Ⅰ)화합물 또는 그의 비독성의 의약적 허용가능한 산부 가염을 상기 포유동물에 경구 또는 비경구 투여하는 것이다. 여기서 사용된 용어 "비독성의 의약적 허용 가능한 산부가염"은 본 발명의 화합물과 비교적 비독성인 무기 또는 유기산류와의 조합물을 가리키는 것으로 이해되어야 할 것이다. 사용 가능한 적합한 산류의 보기로서 황산, 인산, 염산, 브롬산 요오드산, 설프아믹산, 메탄설포닉산, 벤젠설포닉산, 파라-톨루엔술포닉산, 아세트산, 락트산, 석신산, 말레익산, 뮤씩산, 타르타르산, 시트르산, 클루콘산, 벤조산, 신남산, 이세티오닉산 및 그와 연관된 산들이다.
구조식 Ⅰ의 화합물들은 최소한 한개의 비대칭 탄소원자(피페리딘환의 두 위치)를 갖기 때문에 적어도 한개의 라세믹 입체이성형태로 존재할 수 있다는 것을 당분야의 숙련가들은 명백히 알 것이다. 그러한 라세믹변형체들은 용해도와 같은 생리-화학적 차이를 바탕으로 하여 각각의 광학 이성체로 분리되어질 수 있다. 예를들면 광학적으로 활성적인 산을 이용하여 산부가염으로서 염기를 분별하는 방법에 의해 혹은 크로마토그래피 방법에 의해 분리할 수 있다. 광학적으로 활성적인 입체이성질체는 당분야에서 공지된 레졸류숀 방법에 의해 산출될 수 있다.
본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물이 항부 정맥제로서 사용되어질 경우에, 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 단독형태로 또는 의약적 허용 담체와의 혼합물로서 포유동물에 투여된다. 의약적 담체의 비율은 화합물의 용해도와 화학적 성질 및 표준 의약실험에서의 선택방법에 따라 다르다. 예를들면, 본 발명의 화합물은 전분, 우유, 설탕, 어떤유형의 점토질, 젤라틴, 스테아릭산 또는 그의 염)예를들면, 마그네슘 혹은 칼슘스테아레이트), 탈크, 식물성지방 및 오일, 검류, 글리콜류와 같은 부형제 및 기타 공지된 부형제등을 포함하는 캡슐, 정제, 피복된 정제의 형태로 경구투여되어 진다. 또한 색소, 향미제를 함유하는 용액의 형태로 경구투여되어지거나 혹은 근육내, 정맥내, 또는 피하로 비경우 주사되어질 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 무균용액의 형태로 사용된다. 상기 의약적 조성물들은 종래의 방법에 의하여 제조되어 진다.
권장용량의 단위형태는 치료되는 포유동물 kg체중당 약 0.1-50mg의 범위의 비-독성효과의 항부정맥 용량을 제공하기에 충분한 용량인 치료적으로 활성인 화합물 및 의약적 담체로 구성된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 그러나, 하기 실시예에 의해 본 발명의 청구범위가 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]카르브 아닐리드
2-(오르토-아미노페네틸)-에틸-피페리딘(6.5g : 0.03mole)과 50m의 벤젠으로 구성되는 용액을 실온에서 교반시켰다.
50ml의 벤젠에 용해된 페닐이소시아네이트(3.3ml : 0.03mole)용액을 교반시킨 아미노 페네틸 피페리딘 용액에 적가했다. 첨가가 종결된후, 실온에서 교반을 계속하면 고체가 천천히 침전된다. 본 반응 용액을 실온에서 하룻밤 정치시킨후 여과한 결과 m.p 149-153℃의 하얀고체 8.6g가 산출되었다. 벤젠으로부터 재결정한 결과 m.p 150-151.1℃의 순수한 생성물 6.1g이 산출되었다.
분 석
C21H27N3O의 산출치 : C74.74 H8.07 N12.45
C21H27N3O의 실측치 : C74.72 H8.13 N12.36
헥자기 공명스펙트럼(CDCl3) : 화학적이용(양자수, 다중도) : 1.50(10, m) : 2.31(3, S) : 2.70(3, m) : 6.70(1, bs) : 7.21(8, m) : 7.70(1, m) : 9.30(1, bs)
적외선 흡수 스펙트럼(KBr) : 700, 750, 1240, 1450, 1500, 1560, 1600, 1650, 2940, 3320cm-1
[실시예 2]
4'-메톡시-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]카르브아닐리드
50ml의 벤젠에 용해된 파라-메톡시페닐이소시아네이트(4.5ml : 0.03mole)의 용액을 실시예 1의 50ml의 벤젠에 용해된 오르토-아미노페네틸피페리딘(6.5g)의 교반 용액에 적가하였다. 여과하여 m.p 159-161℃의 하얀고체 9.0g을 얻었다. 약 250ml에 틸에아세테이트로부터 고체를 재결정한 결과 161-162℃의 순수한 생성물 7.5g이 산출되었다.
분 석
C22H29N3O2의 산출치 : C71.90 H7.95 N11.44
C22H29N3O2의 실측치 : C71.99 H7.99 N11.47
헥자기 공명스펙트럼(CDCl3) : 1.54(10, m) : 2.22(3, S) : 2.64(3, m) : 3.69(3, S) : 6.68(3, m) : 7.10(5, m) : 7.55(1, m), 8.68(1, bs).
적외선 흡수 스펙트럼(KBr) : 750, 825, 1235, 1450, 1510, 1555, 1600, 1640, 2930, 및 3320cm-1
유사한 구조식(Ⅰ)의 카르브아닐리드류는 적합한 중간물질(Ⅱ)와 (Ⅲ)를 사용하여 상기 방법에 따라 제조될수 있다(표 1참조).
[표 1]
구조식(Ⅰ)의 카르브 아닐리드류
Figure kpo00016
[실시예 9]
2-[2-(메틸-2-피페리디닐)에틸]티오카르브 아닐리드
50ml의 벤젠에 용해된 페닐이소시아네이트(3.0ml : 0.03mole)용액을 실시예 1에서와 마찬가지로 50ml벤젠에 용해된 6.5g의 0-아미노페네틸피페리딘의 교반용액에 적가했다. 반응용액을 진공에서 농축한 결과 끈적끈적한 황색검 형태의 생성물 10g이 산출되었다.
뮤케이트염으로의 전환
뮤씩산(3.0g : 0.015mole)을 100ml의 메탄올에 용해된 티오카르브아닐리드 조생성물의 환류 용액에 소량가했다. 산의 첨가가 종결된후, 반응혼합물을 얼음배스에서 냉각시켜 반응되지 않은 뮤씩산을 여과하여 제거하였다. 정치되자 마자 용액으로부터 뮤케이트 염이 결정화되며, 이것을 여과하며 부갖거 냉각 메탄올로 세척하여 공기건조시킨 결과 조고체 8.7g을 얻었다. 메탄올에서 두번 재결정한 결과 m.p 120.5-129.5℃(거품)의 수화된 순수한 생성물 3.6g이 산출되었다.
분 석
C21H27N3S·1/2C6H10O8·H2O의 산출치 : C60.48 H7.19 N8.82
C21H27N3S·1/2C6H10O8·H2O의 실측치 : C60.41 H7.19 N8.75
헥자기 공명 스펙트럼(D2O) : 1.80(8, m) : 2.65(2, m) : 2.79(3, S) : 3.24(3, m) : 3.94(1, S) : 4.22(1, S) : 4.70(HDO+5, S) : 7.39(9, m)
적외선 흡수스펙트럼(KBr) : 705, 760, 1320, 1450, 1500, 1535, 1600, 2955, 3270, 3430cm-1
유사한 티오카르브아닐리드류는(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 적합한 중간물질을 사용하여 상기 방법에 따라 합성할 수 있다(표 2참조).
[표 2]
구조식(Ⅰ)의 티오카르브아닐리드류
Figure kpo00017
[실시예 15]
N-[2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐]에틸]페닐]-p-아니사미딘
4-메톡시벤조산 에틸 이미노 에스테르(8.2g : 0.046mole), 0-아미노 페네틸피페리딘(8.0g : 0.037mole)및 100ml의 톨루엔으로 구성된 용액을 가열환류시켰다. 50ml의 톨루엔에 용해된 아세트산(2.2g : 0.037mole)용액을 적가하였다.4-1/2시간동안 다시 환류시킨후 반응혼합물을 농축 건조하고 잔사를 묽은 염산으로 포화시킨후 Et2O.로 세척하였다. 이러한 산성용액의 50% NaOH로써 알칼리화 시킨후 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물들을 조합시켜 물-세척시킨후 건조(MgSO4)시킨다음 농축 건조시킨다. 결과의 노란색 기름을 0.5l의 이소프로필-에테르에 용해시켜 하룻밤 정치시킨다. 여과하여 얻은 9g의 조생성물을 에틸아세테이트에서 재결정하여 m.p 140.5-141℃의 생성물 8.0g을 얻었다.
분 석
C22H29N3O의 산출치 : C75.17 H8.32 N11.96
C22H29N3O의 실측치 : C75.07 H8.39 N11.93
헥자기 공명스펙트럼(CDCl3) : 1.64(10, m) : 2.18(3, S) : 2.62(3, m) : 3.79(3, S) : 4.65(2, bs) : 7.00(6, m) : 7.77(2, m)
적외선 흡수스펙트럼(KBr) : 750, 840, 1255, 1380, 1520, 1575, 1600, 1630, 2780, 2940, 3320 및 3455cm-1
유사한 아미딘류는(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 적절한 중간물질을 사용하여 상기 방법에 따라 제조할 수 있다(표 3참조)
[표 3]
구조식(Ⅰ)의 아미딘류
Figure kpo00018
하기 실시예는 구조식(Ⅴ)화합물의 형성(표 4) 및 구조식(Ⅰ)의 히드록시기를 포함하는 화합물로의 전환을 예시하는 것이다. 반응물을 적합하게 선택함으로써, 구조식(Ⅴ)의 화합물과 히드록시 함유 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
[표 4]
구조식(Ⅴ)의 화합물
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 26]
4'-히드록시-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]카르브아닐리드
4'-아세톡시-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]카르브아닐리드(실시예 20)를 1N의 NaOH에 현탁하여 용액이 형성될때가지 교반한다. 수용액의 pH를 6N의 HCl로 9까지 조성한다. CHCl3로 추출한 추출물을 진공에서 농축하여 얻은 조물질을 알코올에서 결정한다.
[실시예 27]
4'-히드록시-3'-메톡시-2-[2-(1-메틸-2-페피리디닐)에틸]티오카르브아닐리드
4'-벤질옥시-3'메톡시-2-[2-((1-메틸-2-페피리디닐)에틸]티오카르브아닐리드의 알코올성 용액(실시예 25)을, 저압장치와 탄소상의 10%팔라듐촉매를 사용하여 50-60Psi에서 1당량의 수소가 흡수될 때까지 촉매적으로 수소화한다. 촉매는 여과제거하며 여액을 진공에서 농축하여 얻은 조생성물을 뮤케이트염으로 전환시킨후 결정방법으로 정제한다.

Claims (1)

  1. (정정) 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약리적으로 허용할 수 있는 비독성염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    여기서 R1은 수소, 할로겐, 저급(1-4개의 탄소원자를 포함하는 것을 뜻함)알킬, 저급알콕시, 혹은 저급알킬티오이고 : R2는 수소, 히드록시 또는 메톡시이고 :
    R3및 R4는 수소 또는 저급알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며 : X는
    Figure kpo00023
    ,또는
    Figure kpo00024
    이며, Y는 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 또는 이미노에스테르이고 ; Q는 수소, 히드록시, 메톡시, 벤질옥시 또는 아세톡시이며, R5는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 벤질옥시 또는 아세톡시인데, Q또는 R5가 벤질옥시 또는 아세톡시인 경우, 이러한 기들은 가수분해 또는 가수소분해에 의하여 히드록시로 전환됨.
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