SK282953B6 - Hydroxylamínové deriváty a spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Hydroxylamínové deriváty a spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282953B6
SK282953B6 SK1713-97A SK171397A SK282953B6 SK 282953 B6 SK282953 B6 SK 282953B6 SK 171397 A SK171397 A SK 171397A SK 282953 B6 SK282953 B6 SK 282953B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
defined above
piperidine
Prior art date
Application number
SK1713-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK171397A3 (en
Inventor
L�Szl� �R�Gdi
Ede M�Rv�Nyos
Mih�Ly Barab�S
L�Szl� Jaszlits
Katalin B�R�
Andrea Jedn�Kovits
Heged�S Erzs�Bet Radv�Nyn�
M�Ria K�Rthy
Nagy Istv�Nn� Udvardy
Original Assignee
Biorex Kutat� �S Fejleszt� Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutat� �S Fejleszt� Rt. filed Critical Biorex Kutat� �S Fejleszt� Rt.
Publication of SK171397A3 publication Critical patent/SK171397A3/sk
Publication of SK282953B6 publication Critical patent/SK282953B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Sú opísané hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I), ich farmaceuticky prijateľné kyslé adičné soli, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie ako účinnej zložky farmaceutických prostriedkov. Tieto hydroxylamínové deriváty majú antiischemickú účinnosť.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka hydroxylamínových derivátov, ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku, ktorý ich obsahuje, a ich použitia ako účinnej zložky farmaceutických prostriedkov. Tieto hydroxylamínové deriváty majú antiischemickú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podobnej štruktúry sú opísané v C. A. 67 (str. 6886), 73271 g a C. A. 113 (str. 674) 17169k, ktoré spôsobujú zníženie hladiny cholesterolu. Príprava rôznych O-aralkyl a Ο,Ν-diaralkylhydroxylamínových zlúčenín je opísaná v J. Med. Chem., diel 10, str. 556 až 564 (1967). Tieto zahrnujú okrem amínov acyl- a aroylhydroxamáty, karbalkoxy- a karbaryloxyhydroxamáty a rôzne zlúčeniny močoviny odvodené od hydroxylaminov. Veľa týchto zlúčenín má hypocholesteremickú účinnosť po orálnom podaní krysám.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I) o
R - X - C N . O · CH2 - Cll - CH, - K3<') ii „1R a ich farmaceutický prijateľné adičné kyslé soli, kde
X znamená O, -NH alebo skupinu všeobecného vzorca -NR'-, kde R a R' nezávisle každý znamenajú skupinu C^jalkylovú, C3.7cykloalkylovú, fenyl-CMalkýlovú, fenylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, halogénalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinou alebo nitroskupinou, alebo 5- až 6-členný heterocyklus obsahujúci dusík,
R1 znamená vodík alebo C1.4alkanoylovú skupinu,
R2 znamená vodík alebo hydroxyskupinu prípadne acylovanú C^alkanovlovou skupinou, a
R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R4)R5, kde R4 a R5 znamenajú každý nezávisle vodík, Cb8alkylovú skupinu alebo skupinu vzorca -C(O)-NH-R, kde R má skôr definovaný význam, alebo R4 a R5 spoločne s atómom dusíka tvoria 5- až 7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry a ktorý je pripadne substituovaný C].^alkylovou skupinou alebo fenyl-C].4alkylovou skupinou.
Predmetom vynálezu sú aj hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde X znamená O a R, R', pričom R1, R2 a R3 majú už uvedený význam, alebo hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde X znamená NH alebo N R', pričom R, R', R1, R2 a R3 majú už uvedený význam.
Ďalším predmetom vynálezu sú hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde -N(R4)(R5) vo význame R3 znamená prípadne substituovanú piperidínovú, piperazinovú alebo morfolínovú skupinu, alebo kde -N(R4)(R5) vo význame R3 znamená dialkylaminoskupinu.
Ďalším predmetom vynálezu sú hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená skupinu -N(R4)(R5), v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu a R5 znamená -C(=O)-NH-R skupinu.
Ďalším predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý· ako aktívnu zložku obsahuje hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy hydroxylamínových derivátov všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé substituenty majú už uvedený význam, a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, v ktorom
a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená O
i) zlúčenina všeobecného vzorca (11)
H2N-O-CH2-CH-CH2-R!
I (Π)
R2 kde R2 a R3 majú už uvedený význam, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
O
R - O - C (111) \
Y kde R má už uvedený význam a Y znamená halogén alebo azidovú skupinu, alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
R - O - C (VI)
NH - OH reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
Y-CH2-CH-CH2-R3
I (VII)
R2 i
alebo iii) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
CH2 - CH - CH2 - R3 \ / (VIII)
O , alebo iv) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
CH, - CH - CH, - Y \ / í.x>
o a následne so zlúčeninou všeobecného vzorca R3H, kde vo vzorcoch (VI), (VII), (VIII) a (IX) R, R2 a R3 majú už uvedený význam a Y znamená halogén,
b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NH- reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R2 a R3 majú už uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa) r-n · c = o
R - nh - / (IV) (IVa) kde R má už uvedený význam a Y znamená halogén, alebo
c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NH- alebo NR'-, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (X) o
II
Z-O-C-N-O-CH:-CH-CH2-R5 (X) ί ί kde R1, R2 a R3 majú už uvedený význam a Z znamená alkylovú, aralkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca RNH2 alebo RR'NH, kde R a R1 majú už uvedený význam, alebo
d) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená NH-, R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R4)R5, R4 znamená alkylovú skupinu a R5 znamená skupinu -C(O)NH-R,
i) zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R3 znamená skupinu -N(R4)R5, R4 znamená alkylovú skupinu a R5 znamená vodík, a R2 má už uvedený význam, reaguje s prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa), kde R má už uvedený význam a Y znamená halogén, alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená skupinu -N(R4)R5, R4 znamená alkylovú skupinu a R5 znamená vodík, a R1, R2 a R3 má už uvedený význam, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa), kde R má už uvedený význam a Y je halogén, alebo
e) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NR'- reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
kde R a R‘ majú už uvedený význam a Y znamená halogén, prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na svoju kyslú adičnú soľ, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená vodík a R2 znamená hydroskupinu prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená acyloxyskupinu alebo R1 znamená acylskupinu a R2 znamená acyloxyskupinu a prípadne nasleduje jej premena na soľ.
Predmetom vynálezu nakoniec je aj použitie hydroxylamínových derivátov všeobecného vzorca (1) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí na prípravu farmaceutických prostriedkov.
Výhodnými predstaviteľmi rôznych skupín sú:
Alkylové skupiny a alkylové časti alkanoylových skupín uvedené v opise môžu byť priame alebo rozvetvené s kratšími alebo dlhšími alkylovými časťami.
Alkylová skupina, buď samotná, alebo tvoriaca časť hociktorej z uvedených skupín výhodne obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka. Výhodne počet atómov uhlíka je 1 až 8. Príklady takýchto skupín zahrnujú, okrem iného, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, seŕ-butylovú, pentylovú, hexylovú, heptylovú, oktylovú skupinu a ich izoméry. Výhodné sú alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako jc metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc, pentylová a hexylová skupina.
Výhodné alkylové skupiny s dlhším reťazcom obsahujúce 9 až 12 atómov uhlíka sú izo- alebo n-nonylovú, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, oktade cylová, nonadecylová, eikozylová a heneikozylová a podobné skupiny. Výhodnejšie sú C9.17alkylové skupiny, ako je izo- alebo n-nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová a heptadecylová skupina.
Cykloalkylovú skupina obsahuje výhodne 3 až 8, najvýhodnejšie 5 až 7 atómov uhlíka. Takéto skupiny sú napríklad cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová a podobné skupiny. Najvýhodnejšie sú C3.7cykloalkylové skupiny, ako sú cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Heteroaromatický kruh obsahujúci dusík je výhodne 3až 8-členná, výhodnejšie 5- alebo 6-členná heteromonocyklická skupina, ktorá je nenasýtená a obsahuje 1 až 4 atómy dusíka. Takéto skupiny sú napríklad pyrolylová, imidazolylovú, pyrazolyová, pyridylovú skupina alebo ich N-oxidy, pyrimidinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, triazolylová, tetrazolylová, triazinylová skupina alebo podobné skupiny, alebo môže byť kondenzovaná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 5 atómov dusíka, ako je indolylová, izoindolylová, indolizinylová, benzimidazolylová, chinolylová, izochinolylová, indazolylová, benztriazolylová, cinnolylová, ftalazinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, purinylová, pteridinylová, chinolizinylová, naftiridinylová a podobné skupiny.
5- až 7-členné nenasýtené heterocyklické skupiny môžu obsahovať 1 atóm dusíka alebo viac atómov dusíka, atómy kyslíka alebo atóm síry. Týmito skupinami sú výhodne aziridinylová, azeetidinylová, oxaaziridinylová, oxazolidinylová, tiazolidinylová, pyrolidinylová, imidazolidinylová, pyrazolidinylovú, perhydrotiazolylovú, perhydroizoxazolylová, piperidinylová, piperazinylová, perhydropyrimidinylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, perhydro-lH-azepinylová skupina a podobné skupiny.
Alkanoylová skupina môže obsahovať reťazce s menším alebo väčším počtom atómov uhlíka a je výhodne C|.6, výhodnejšie C^alkylkarbonylová skupina, napr. acetylová, propanoylová alebo podobné skupiny, alebo alkylová skupina s väčším počtom atómov uhlíka výhodne odvodená od mastných kyselín C12.18.
R4 a R5 tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, výhodne nasýtené heterocyklické skupiny, napr. pyrolidínovú, oxazolidínovú, tialozidínovú, piperidínovú, morfolínovú, tiomorfolínovú, azepinovú skupinu a podobné skupiny.
Podľa postupu a) sa karbamúty všeobecného vzorca (I), kde X znamená O, pripraví reakciou vhodných východiskových materiálov. Reakcia podľa postupu a) variant i) sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote okolo 0 °C, zatiaľ čo ostatné varianty sa vykonávajú výhodne pri zvýšenej teplote.
Podľa postupu b) sa močoviny všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NH-, pripravia reakciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (IV) alebo (IVa), kde R má význam definovaný skôr a Y znamená halogén. Reakcia sa vykonáva výhodne v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote prostredia.
Podľa postupu c) sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená NH- alebo -NR'-, pripravia reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (X) a aminu všeobecného vzorca RNH2 alebo RR'NH. Reakcia sa výhodne robí v inertnom organickom rozpúšťadle a pri zvýšenej teplote.
Podľa postupu d) sa močovina všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NH-, pripraví, keď R3 znamená -N(R4)R5 a R4 znamená alkyl a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca C(O)-NHR.
SK 282953 Β6
Pri tejto reakcii sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R4 znamená alkyl a R5 znamená H, použije ako východiskový materiál, pričom 1 mól tohto materiálu reaguje s aspoň dvoma molmi zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa). Reakcia výhodne prebieha v organickom rozpúšťadle pri teplote prostredia.
Podľa postupu e) sa močoviny všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NR'-, pripravia reakciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (IV), kde R má definovaný význam. Reakcia sa výhodne robí v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote prostredia.
Ak je to žiaduce, zlúčenina všeobecného vzorca (1) sa môže previesť na monoacylovaný (R2 = acyloxy) alebo diacylovaný (R1 = acyl, R2 = acyloxy) derivát. Acylácia sa výhodne robí zodpovedajúcim derivátom vhodnej C2.8alifatickej karboxylovej kyseliny schopnej acylácie.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť taktiež vo forme organických solí.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú antiischemickú účinnosť.
Na anestetizovaných krysách bola skúmaná reperfúziou indukovaná arytmia (ventrikuláma tachykardia KT a ventrikuláma fibrilácia KF). Myokardinálna ischémia bola vyvolaná stlačením koronárnej artérie na 5 minút a po jej uvoľnení desaťminútovou reperfúziou srdca. Kontinuálne bolo sledované ECG a zmena priemerného trvania KT a KF pod vplyvom testovaných zlúčenín bola sledovaná v prvých 3 minútach po reperfúzii. Bolo taktiež sledované prežívanie. Testované zlúčeniny boli podávané intravenózne v dávke 1 mg/kg pred stlačením koronárnej artérie.
Experimentálne výsledky získané podávaním niektorých reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené ďalej.
Zlúčenina č. 4 5 6 7 15 16 23 kontr.
Prežitie % 67 67 100 86 60 86 80 0
Vazorelaxačný účinok zlúčenín podľa vynálezu bol skúšaný in vitro na torakálnej aorte získanej z králika (Am. J.Physiol. 257: 1327 - 1333 (1989).
Agregačný inhibičný účinok bol demonštrovaný na venálnych vzorkách krvi odobraných ľudským pacientom. K vzorkám bol pridaný citrát sodný a o 10 minút neskôr boli centrifúgované pri 1000 ot/min. V takto získaných preparátoch bohatých na krvné doštičky bola indukovaná agregácia pridaním ADP (kontrola) a rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín boli pridané k preparátom pred pridaním ADP a bola zaznamenaná krivka závislosti účinku od dávky a stanovená koncentrácia inhibujúcej agregácie na 50 % (ED5o).
Experimentálne výsledky získané pridaním niektorých reprezentovaných zlúčenín sú uvedené ďalej: 1 2
1------------------------------------------------------------------------------------------------------ 1 ------------!-------------------------------------------------------------------------------------- | In » 'itro |
| č. zlúčeniny | vazorclaxácia | antiagregácia |
1 1 BC50 (mól) i 1 ec50 .01 | í f
1 1 6. | 1,9 x 10·4 1 1 | 1 ,5 x 1O’3 1
1 7. | 1,0 x 10*4 | 0,9 x 10'3 1
1 16. | 4,5 x 10‘4 | 0,71 x 10‘3 I
1 19. | 3,8 x 1O‘S | 0,34 x 10‘3 1
1 23. | 1,9 x 10*4 | 0,43 x ícr3 |
|Referenčný |(i) «,3 > ítr5 | (2) 1,3 « 10-’ 1
| materiál 1 1 1 —1 1
(1) Bepridyl (Eur. j. Pharm. 166 : (1989) 241 - 49) (2) Molsidomin (Takeda)
Vynález je podrobnejšie ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú iba ilustratívny charakter a ktoré neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 N-Fenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 40 ml chloroformu a za miešania sa pridá 1,09 ml (0,01 mól) fenylizokyanátu. Reakcia sa sleduje chromatograficky. Ku koncu reakcie sa roztok odparí a olejový zvyšok sa čistí chromatograficky. Získaný olej sa kryštalizuje z dietyléteru. Výražok je 0,6 g (20 %). Teplota topenia je 101 až 103 C.
IC(KBr): 3288, 2935, 1678, 1601, 1551, 1501, 1448, 1333, 1250, 1094, 1038, 903, 866, 754, 694 cm’1 'H-NMR (CDClj): 8,95 (IH, š, s, CONHO), 8,5 - 7,6 (IH, š. s, NHCONHO), 7,5 (2xlH, t, >7,3 HZ), 7,27 (2xlH, t) a 7,O5(1H, t, J=7,3 Hz) (fenyl o-m-p), 4,05 (IH, m, CH-OH), 3,96-3,77 (IH, dd, J=11,1 a =2,4 Hz; IH, dd, J=ll,l a =7,6 Hz, OCH2), 2,7 - 2,2 (6H, m), 1,55 (4H, m) a 1,46 (2H, m) (piperidín).
,3C-NMR(CDC13) : 158,5 (s, C=O), 138,2 (s), 128,8 (d),
119,3 (d) és 123,2 (d) (difenyl i-o-m-p), (t, OCH2), 64,0 (d, CH-OH), 59,8 (t, CH-CH2-N), 54,5 (t), 25,8 (t) a 24,0 (t) (piperidín)
Analýza C15H23N3O3.0,5H2O:
Vypočítané: C 59,0 %, H 7,5 %, N 14,0 %.
Nájdené; C 59,6 %, H 7,9 %, N 13,9%.
Príklad 2 N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)etylkarbamát
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,47 g, 0,01 mól) sa rozpusti v 40 ml chloroformu za miešania a po kvapkách a pri teplote 0 “C sa pridá 0,95 ml (0,01 mól) etylchlórformiátu v 10 ml chloroformu. Po 1 hodine sa reakčná zmes premyje 40 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení sa získaný surový produkt čistí chromatograficky. Takto získaný olej sa kryštalizuje z éteru. Výražok 0,75 g (30 %), teplota topenia 108 až 110 °C. IČ (KBr) : 3225, 2943, 2654, 2542, 1739, 1458, 1379, 1331,1256,1171,1115,1059, 974, 955, 862 cm'1. 'H-NMR (CDClj) : 10,6 (2xlH, š, NH + OH), 4,50 (IH, m, CH-OH), 4,17 (2H, g, J=7, 1 Hz, CH3CH2), 3,92 - 3,86 (IH, dd, J= 10,6 a=4, 8 Hz, IH, dd, J=10,6 a = 5,7 Hz, OCH2), 3, 27 - 3, 05 (IH, dd, J=13, 2 a = 1,7 Hz, IH, dd, J=13,2 a=9, 1Hz, CH-CH2-N), 3,20 (4H, m), 1,96 (4H, m) a 1,65 (2H,m) (piperidín): 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz, CH3). I3C-NMR(CDC13) : 158,2 (s, C=O), 77,8 (t, OCH2), 63,8 (d, CH-OH), 61, 9 (t) a 60,5 (t) (CH3CH2 + CH-CH2-N),
54,5 (t), 23,2 (t) a 22,1 (t)(piperidin), 14,5 (g, CH3). Analýza C|]H22N2O4.2H2O.
Vypočítané: C 46,8%, H 7,9 %, N 9,9 %.
Nájdené: C 47,4%, H 8,0 %, N 9,8 %.
Uvedená zlúčenina sa taktiež pripraví dvoma alternatívnymi postupmi:
1. 1, 68 g (0, 03 mólu) hydroxidu draselného sa rozpustí v 30 ml etanolu a pridá sa 1,05 g (0,01 mólu) N-hydroxyuretánu. Po 0,5-hodinovom miešaní sa pridá po kvapkách 1,62 g (0,01 mólu) l-chlór-3-piperidino-2-propanolu v 10 ml etanole a zmes sa varí 6 hodín. Zrazenina chloridu draselného sa odfiltruje a roztok sa odparí a takto získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Získaný olej sa kryštalizuje z éteru a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok 1,42 g (58 %).
II. 5,25 g (0,05 mólu) N-hydroxyuretánu sa rozpustí v 50 ml čistého a suchého dimetylformamidu a potom sa pridá 1,0 g (0,025 mólu) práškového hydroxidu sodného a
4,7 ml (0,05 mólu) terciárneho butanolu. K takto získanej suspenzii sa pridá za miešania pri teplote 50 °C 7,8 g (0,055 mólu) N-(2,3-epoxypropyí)piperidínu (J. A. C. S. 80, 1257 - 9 (1598)). Miešanie pokračuje počas 4 hodín pri teplote 80 °C a potom nasleduje odparenie vo vákuu. Zvyšok sa premiestni do 50 ml etanolu, zrazenina chloridu sodného sa odfiltruje a surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Po kryštalizácii z éteru sa získa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok 8,9 g (72 %).
Príklad 3
N-Izopropyl-N '-(2-hydroxy-3 -piperidinopropyljmočovina 0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mólu) sa rozpustí za miešania v 25 ml absolútneho chloroformu a potom sa pridá 0,98 ml (0,01 mólu) izopropylizokyanátu. Reakcia sa sleduje chromatograficky. Ku koncu reakcie sa roztok odparí a olejovitý zvyšok sa čistí stpícovou chromatografiou. Získaný olejovitý zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru. Výťažok: 1,0 g (39 %). Teplota topenia: 78 až 79 °C (zo zmesi metanolu a éteru).
IČ (KBr): 3242, 3055,2938, 2953, 2012,1651,1584, 1486, 1387, 1310, 1177,1090, 1059, 1043, 949 cm’1.
'H-NMR (DMSO-d6) : 8,98 (1H, s, CONH), 6,76 (1H, d, 3=7,9 Hz, CHNHCO), 5,02 (1H, s, OH), 3,95 - 3,65 (3H, m, CHNH, CHOH, OCH2), 3,55 (1H, dd, 1=10,5 a =7,5 HZ, OCH2), 2,35 (4H, m, piperidín), 2,27 (2H, d, J=6, 3 Hz, CH2N), 1,6 - 1,3 ( 6H, m, piperidín), 1,1 (6H, d, J=6,6 Hz, CH3)2).
l3C-NMR(DMSO-d6) : 159,2 (s, C=O), 79,1 (t, OCH2), 65,2 (d, CHOH), 61,3 (t, CHCH2N), 54,5 (t, piperidín),
40,5 (d, CHOH), 61,3 (t, CHCH2N), 54,5 (t, piperidín),
40,5 (d, CH(CH3)2), 25,4 (t) a 23,7 (t) (piperidín), 22,6 (g, CH3), 22,5 (g, CH3).
Analýza: C|2H25N3O3:
Vypočítané: C 55,6%, H 9,7 %, N 16,2%. Nájdené: C 55,6%, H 9,3 %, N 16,0%.
Príklad 4
N-n-Propyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina 0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín) 1,47 g, 0,01 mólu) sa rozpustí v 30 ml chloroformu za miešania a pridá sa 0,95 ml (0,01 mólu) n-propylizokyanátu. Po 1 hodine sa pridá ďalších 0,3 ml (3,17 mmólu) n-propylizokyanátu a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Roztok sa odparí a získaný olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Výražok
1,3 g (50 %).
IČ (KBr) : 3319, 2934, 2878, 2802, 1666, 1551, 1456, 1393, 1308, 1155, 1092, 1040, 993, 889, 793 cm1.
‘H-NMR (DMSO-deJ: 8,98 (1H, s, NH), 6,95 (1H, J=5,8 Hz, CH2NHCO), 4,9 (1H, š, s, OH), 3,81 (1H, m, CHOH), 3,74 (1H, dd, J=10,4 a =3,2 Hz OCH2), 3,56 (1H, dd, J=10,4 a =7,1 Hz, OCH2), 3,05 (2H, g, J=6,4 Hz, CH2NH),
2,35 (4H, m, piperidín), 2,24 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCII2N), 1,57 - 1,25 (6H, m, piperidín). 1,56 - 1.25 (2H, m, CH2CH2), 0,84 (3H, t, J=7,4 Hz CH3).
13C-NMR(DMSO-d6) : 159,9 (s, CO), 79,1 (t, OCH2), 65,2 (d, 25,3 (e), 23,7 (t), és 22,7 (t) (CH3CH2 + piperidín), 11,0 (g, CH3)2.
Uvedená zlúčenina sa taktiež pripraví nasledujúcim alternatívnym spôsobom:
N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)etylkarbamát (2,46 g, 0,01 mólu) sa rozpustí v 30 ml absolútneho tetrahydrafuránu a pridá sa 2,1 ml (0,015 mólu) trietylamínu a potom za miešania a po kvapkách 0,82 ml (0,59 g, 0,01 mólu) n-propylamínu v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Zmes sa varí 72 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatograficky a získaný materiál sa kryštalizuje z petroléteru a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok : 2, 4 g (65 %).
Príklad 5 N-Cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mólu) sa rozpustí za miešania v 40 ml absolútneho chloroformu a 1,29 g (0,01 mólu) cyklohexylizokyanátu. Po 24 hodinách sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa kryštalizuje s metanolom. Výťažok: 2,8 g (67 %). Teplota topenia: 108 až 110 °C (z metanolu).
IČ : KBr) : 3319, 3287, 3188, 2930, 2853, 2797, 1637, 1574, 1452, 1354, 1331, 1300, 1101, 1098, 991 cm’1.
’H-NMR (DMSO-d6) : 8,75 (1H, s, CONHO), 6,52 (1H, d, J=7,7 Hz, CHNHCO), 4, 71 (1H, s, CHOH), 3,80 (1H, m, CHOH), 3,76 (1H, dd, J=10,4 Hz a=3,l Hz, OCH2), 3,57 (1H, dd, J=10,4 a=7,2 Hz, OCH2), 3,45 (1H, m, CHNH), 2,37 (4H, t, J=4,8 Hz) a 1,9 - 1,6 (4H, m) (piperidín), 1,6 -1,3 (6H, m, piperidín), 1,3 -1,1 (6H, m, cyklohexyl). 13C-NMR(DMSO-d6): 159,2 (s, CO), 79,1 (t, OCH2), 65,2 (d, CHOH), 61,3 (t, CHCH2N), 54,5 (t, piperidín), 47,4 (d, CHNH), 32,6 (t), 32,5 (t), 25,0 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t) (cyklohexyl), 25,4 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t)(piperdín).
Analýza C12H23N3O3.0,5 H2O
Vypočítané: C 58,4 %, H 8,5 %, N 13,6%.
Nájdené: C 58,8%, H 9,3 %, N 13,7%.
Príklad 6
N-n-Hexyl-N’-(2-hydroxy-3-pipcridinopropoxy)močovina O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamínu (1,85 g, 0,011 mólu) sa rozpustí v 30 ml chloroformu a za miešania sa pridá 1,17 ml (0,011 mólu) n-hexylizokyanátu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes odparí a čistí sa stĺpcovou chromatografiou. Takto získaný olej sa kryštalizuje pomaly v mrazničke a po kryštalizácii z petroléteru sa získa biela látka. Výťažok 0,9 g (27 %). Teplota topenia 50 - 52 °C.
IČ (KBr) : 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092,1040, 995, 791, 725, 604 cm’1.
’H-NMR (DMSO-d6): 8,97 (lH,s, NH), 6,91 (1H, t, J=5,8 Hz, NH), 4,89 (1H, s, OH), 3,82 (1H, m, CHOH), 3,72 (1H, dd,J=10,4 a3,3 Hz, OCH2), 3,56 (1H, dd, J=10,4 a = 7,1 Hz, OCH2), 3,05 (2H, g, CHjNH), 2,50 (4H, m, piperidín), 2,23 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N), 1,55 - 1,33 (2H, m) a 1,27 (6H, m)((CH2)4, hexyl), 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidín), 0,86 (3H, t, J=6,4 Hz, CH3).
13C-NMR(DMSO-d6): 159,8 (s, CO), 79,0 (t, OCH2), 65,2 (d, CHOH), 61,4 (t, piperidín), 38,5 (t, CH2NH), 30,8 (t),
25.7 (t) a 21,8 (t) ((CH2)4), 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidín),
13.7 (g, CHj).
Analýza: C|5H3iNjO3:
Vypočítané: C 59,8 %, H 10,4 %, N 13,9 %.
Získané: C 60,0 %, H 10,1 %, N 13,9%.
Príklad 7 N-(3-Chlórfenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (2,0 g, 11,48 mmólu) sa rozpustí v 40 ml chloroformu a potom sa pridá 1,4 ml (11,48 mmólu) 3-chlórfenylizokyanátu a zmes sa mieša pri teplote prostredia 4 hodiny. Reakčná zmes sa odparí a čistí sa stĺpcovou chromatografiou a olej sa kryštalizuje z éteru. Výťažok: 1,3 g (34 %). Teplota topenia: 117 až 118°C.
IČ (KBr):
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,7 (IH, s, CONHO), 9,3 (IH, s, NH), 7,7 (IH, br, s), 7,44 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,30 (IH, t, J=8,0 Hz) a 7,05 (IH, d, J=8,OHz), (fenyl), 5,35 (IH, s, OH), 4,0 - 3,8 (2H, m, CHOH, OCH2), 3,69 (IH, dd, J=10,7 a =7,9 Hz, OCH2), 3,27 (2H,d, J=6,2 Hz, CHCH2N),
2,36 (4H, m), a 1,55 - 1,25 (6H,m)(piperidín).
’3C-NMR(DMSO-d6) : 157,1 (s, CO), 104,4 (s), 132,9 (s),
130,1 (d), 121,9 (d), 117,9 (d) a 117,0 (d)(fenyl), 79,8 (t, OCH2), 61,2 (t, CHCH2N), 54,5 (t), 25,4 (t) a 23,7 (t) (piperidín).
Analýza : Ci5H22ClN3O3. 5 H2O
Vypočítané: C 53,9%, H 6,9%, N 12,5%.
Získané: C 53,9%, H 6,8 %, N 12,3 %.
Príklad 8 N-Metyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (2,47 g, 0,0142 mólu) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 0,84 ml (0,0142 mólu) metylizokyanátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C. Potom sa roztok odparí a rozotrie s éterom. Výťažok 2,5 (76 %). Teplota topenia 98 až 101 °C.
IČ (KBr) : 3356, 3217, 2943, 1658, 1556, 1414, 1377, 1292,1132, 1092,984, 908, 779, 741,636 cm1.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,0 (IH, s, CONHO), 6,91 (IH, g, J=4,5 Hz, CHjNHCO), 4,28 (IH, š, s, OH), 3,8 (IH, m, CHOH), 3,75 -3,5 (2H, dd, OCH2), 2,62 (3H, d, CH3N), 2,32 (m, 4H, piperidín), 2,25 (2H, d, CHCH2N ), 1,6 - 1,3 (6H, m, piperidín).
’C-NMR(DMSO-d6) : 160,4 (s, CO), 78,9 (t, OCH2), 65,2 (d, CHOH), 61,5 (t, CH2N), 54,5 (t, piperidín), 25,54 (g, CH3N), 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidín).
Analýza : C10H2iN3O3:
Vypočítané: C 51,9%, H 9,2%, N 18,2%.
Získané: C 51,7%, H 9,2%, N 18,6%.
Uvedená zlúčenina sa taktiež pripraví podľa nasledujúceho alternatívneho spôsobu:
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mólu) sa rozpustí v 50 ml absolútneho chloroformu a za miešania a pri teplote 5 °C sa pridá 0,94 g (0,01 mólu) N-etylkarbamoylchloridu v 10 ml chloroformu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a nasleduje premytie 2 x 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 1 x 20 ml vody. Chloroformová vrstva sa suší nad síranom horečnatým a po filtrácii sušiaceho činidla sa roztok odparí. Zvyšok sa rozotrie s éterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok 1,9 g (82 %).
Príklad 9 N-Terc.butyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxyylamín (2,53 g, 0,0145 mólu) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,66 ml (0,0145 mólu) terc.butylizokyanátu. Zmes sa mieša 2,5 hodiny. Potom sa roztok odparí a zvyšok sa rozotrie s petroléterom a čistí sa stĺpcovou chromatografiou. Olejový zvyšok sa kryštalizuje z petroléteru. Výťažok 1,5 g (38 %). Teplota topenia 71 až 73 °C.
IČ (KBr) : 3314, 2945, 2916, 1651, 1555, 1460, 1393, 1384, 1335, 1254, 1111,988,903, 839,781 cm'1.
’H-NMR (DMSO-d6) : 8,78 (IH, s, CONHO), 6,6 (IH, s, CNHCO), 4,9 (IH, š, s, OH), 3,8 (IH, m, CHOH), 3,55 -
- 3,45 (2H, dd, OCH2), 2,3 (m; 4H, piperidín), 2,25 (2H, d, CH2H), 1,5 - 1,3 (6H, m, piperidín).
’3C-NMR(DMSO-d6) : 159,2 (s, CO), 79,1 (t, OCH2), 65,0 (d, CHOH), 61,2 (t, CH2N), 54,5 (t, piperidín), 49,2 (s, (CH3)3C), 28,6 (g, (CH3)3C),: 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidín). Analýza: C!3H37N3O3:
Vypočítané: C 57,1 %, H 9,9 %, N 15,4%.
Získané: C 56,9 %, H 9,9 %, N 15,8 %.
Príklad 10
N-(4-Metoxyfenyl)-N '-(2-hydroxy-3 -piperidinopropoxy)močovina
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (2,53 g, 0,0145 mólu) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,9 ml (0,0145 mólu) 4-metoxyfenylizokyanátu. Po 3 hodinách sa roztok odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Získaný olej sa kryštalizuje z dietyléteru. Výťažok : 2,0 g (42 %). Teplota topenia 103 až 104 °C.
IČ (KBr) : 3398, 3183, 3098, 2943, 2837, 1691, 1596, 1537,1514,1486,1302,1229, 982, 899, 831 cm’’.
’H-NMR (DMSO-d6), 9,4 (IH, s, CONHO), 8,9 (IH, s, NHCONHO), 7,4 (2H, d) a 6,85 (2H, d) (fenyl), 5,25 (IH, š, s, OH), 3,85 (IH, m, CHOH), 3,7 (3H, s, OCH3), 3,83 -
- 3,5 (2H, dd, OCH2), 2,33 (4H, m, piperidín), 2,29 (2H, d, CH2N), 1,46 - 1,35 (6H, m, piperidín).
’3C-NMR(DMSO-d6) : 157,6 (s, CO), 154,7 (s); 131,7 (s),
120.5 (d) a 113,6 (d) (fenyl), 79,6 (t, OCH2), 65,3 (d, CHOH), 61,2 (t, CH2N), 54,9 (g, OCH3), 54,5 (t), 25,4 (t) a
23,8 (t) (piperidín).
Analýza: Č|6H25NjO4:
Vypočítané: C 59,4%, H 7,8%, N 13,0%.
Získané: C 59,1 %, H 8,0 %, N 13,8%.
Príklad 11 N-Benzyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy) močovina
0-(2-Hydroxy-piperidinopropyl)hydroxylamín (2,53 g, 0,0145 mól) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,8 ml (0,0145 mól) benzylizokyanátu. Zmes sa mieša počas dvoch hodín, roztok sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje so zmesou etanolu a etéru. Výťažok
2,1 g (47 %). Teplota topenia 100 až 101 °C.
IČ (KBr) : 3320, 3000, 2910, 1660, 1530, 1370, 1190, 1155,1125,1105, 1085, 976, 695 cm’1.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,20 (IH, s, CONHO ), 7,50 (IH, t, CH2NHCO), 7,32 - 7,22 (5H, m, fenyl), 4,9 (IH, š, s, OH), 4,30 (2H, d, J=6,l Hz, CH2NCO), 3,81 (IH, m, CHOH), 3,75 (IH, dd, OCH2), 3,63 (IH, dd, OCH2), 2,34 - 2,2 (6H, m, CH2N), 1,44 - 1,33(6H, m, piperidín).
’3C-NMR (DMSO-d6): 159,9 (s, CO), 140,0 (s), 127,9 (d),
126.6 (d) a 126,41 (d)(fenyl), 79,2 (t, OCH2), 65,2 (s, CHOH), 61,5 (CHCH2N), 42,0 (t, PhCH2N), 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidín).
Analýza: C16H25N3O3:
Vypočítané: C 26,5%, H 8,2%, N 13,7%.
Získané: C 62,5 %, H 8,0 %, N 13,4%.
Príklad 12
Hydrochlorid N-izopropyl-N '-[2-hydroxy-3-(4-benzylpiperazino)propoxy] močoviny
O-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperazino)propyl]hydroxylamín (2,65 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 50 ml absolútneho chloroformu a po kvapkách a za miešania sa pridá 1 ml (0,01 mól) izopropylizokyanátu a potom sa mieša ďalšie 3 hodiny. Získaný olej sa odparí a získa sa 3,5 g olejovitého produktu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa z oleja pridaním kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Výťažok 2,4 g.
Rekryštalizáciou dihydrochloridu (1 g) v etylacetáte sa získa 0,85 g bielej látky. Teplota topenia: 208 až 212 °C (etylacetát, rozklad).
IČ (KBr) : 3337, 3297, 3165, 2972, 2864, 1657, 1551, 1445, 1420, 1358, 951, 926, 746, 696 cm'1.
'H-NMR (DMSO-d6): 13-12 (1H, š, s, NH+), 12-11 (1H, š, s, NH+), 9,15 (1H, š, s, CONHO), 7,7 (2H, m) a 7,5 (3H, fenyl o, m + p), 6,72 (1H, d, J=8,0 Hz, CHNHCONH), 4,7 -
- 4,2 (3H, m, OCH2CH), 3,9 - 3,0 (13H, m, CHNH + + CHCH2N + piperazín, NCH2-fenyl), 1,12 (6H, d, J=6,4 Hz, 2x CHj).
13C-NMR(DMSO-d6) 158,9 (s, NHCO), 131,2 (d), 129,3 (d) a 128,6 (d)(fenyl), 77,2 (t, OCH2), 62,9 (d, CHOH),
40,6 (d, CHNH), 60-58, 50-46 (piperazín), 22,5 (q, CHj). Analýza: Ci8H32N4O3. 0,5H2O:
Vypočítané: C 50,0 %, H 7,7 %, N 12,9 %.
Získané: C 50,2 %, H 7,6 %, N 13,2 %.
Príklad 13 N-Terc.butyl-N'-(2-hydroxy-3-diefylaminopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-dietylaminopropyl)hydroxylamín sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a po kvapkách sa pridá 3,08 ml (0,027 mól) terc, butylizokyanátu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a odparí sa. Získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Takto získaný materiál v olejovej forme sa nechá kryštalizovať v mrazničke. Kryštály sa odfiltrujú a rozotrú s petroléterom. Výťažok: 1,44 g (20 %). Teplota topenia 58 až 61 °C.
1Č (KBr) : 3325, 2965, 2934, 1670, 1549, 1460, 1393, 1386,1323,1236,1092,1067, 991, 783 cm’1.
‘H-NMR (DMSO-d6) : 8,63 (1H, bd, s, CONHO), 6,35 (1H, bd, s, (CH3)3CNHCO), 3,81 (1H, dd, J=11,2 a=2,9 Hz, OCH2), 3,60 (1H, dd, J=11,2 a=8,l Hz, OCH2), 3,8 - 3,7 (1H, m, CHOH, prekrytie), 2,25 (4H, q, J=7,2 Hz, CH2CH3), 2,42 (2H, d, J=6,3 Hz, CHCH2N), 1,32 (9H, s, (CHj)3C), 0,9 (6H, t, J=7,2 Hz, CH2CH3).
I3C-NMR (DMSO-d6). 159,2 (s, NHCO), 79,0 (t, OCH2),
65,9 (d, CHOH), 55,5 (t, CHCH2N), 49,2 (s, (CH3)3C), 47,0 (t, 2x NCH2CH3), 28,6 (g, (CH3)3C), 11,5 (q, CH2CH3).
Príklad 14
N '-(2-Hydroxy-3 -piperidinopropoxy) benzylkarbamát
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl) hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a potom sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 1,41 ml (0,01 mól) benzylchlórformiátu. Zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 4 hodín a pridá sa ďalší diel 1,41 ml (0,01 mól) benzylchlórformiátu a miešanie pokračuje ďalšie 2 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridá 1,4 ml (0,01 mól) trietylaminu a zmes sa mieša počas 4 hodín, potom nasleduje odparenie a čistenie stĺpcovou chromatogrtafiou. Tak sa získa svetložltý olej. Výťažok 1,62 g (53 %).
’H-NMR (DMSO-d6) : 10,4 (1H, š, s, NH), 7,35 - 7,3 (5H, m, fenyl), 5,1 (2H, PhCH2O), 4,5 (1H, d, CHOH), 3,81 -
- 3,6 (3H, m, OCH2 + CHOH), 2,4 - 2,2 (6H, m) a 1,4 - 1,2 (6H, m) (piperidín).
13C-NMR(DMSO-d6) : 156,7 (s, CO), 142,3 (s), 128, 2 (d), 127,8 (d), 127,7 (d), 126,4 (d) a 126,2 (d)(fenyl), 79,2 (t, OCH2), 65,7 (t, PhCH2O), 65,3 (d, CHOH), 61,5 (t, CHCH2N), 54,5 (t), 25,3 (t) és 23,69 (t) (piperidín).
Zlúčenina uvedená v názve sa tiež môže pripraviť nasledujúcim alternatívnym spôsobom:
3,1 g (0,02 mól) benzylesteru kyseliny N-hydroxykarbamínovej a 2,24 g (0,04 mól) hydroxidu sodného sa roz pustí v zmesi 10 ml vody a 3 ml dimetylsulfoxidu, k roztoku sa pridá pri teplote 0 °C a za miešania 3,1 ml (3,7 g, 0,04 mól) epichlórhydrínu a zmes sa mieša počas 8 hodín pri tejto teplote. Potom sa pridá 20 ml vody a nasleduje extrakcia 4 x 20 ml etylacetátu, spojené etylacetátové vrstvy sa premyjú 1 x 20 ml vody, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a roztok sa odparí. Získaný olej sa rozpustí v 40 ml dietyléteri a pridá sa 19,7 ml (17 g, 0,2 mól) piperidínu a 15 ml 4N hydroxidu sodného. Zmes sa varí 5 hodín, vrstvy sa oddelia a éterová vrstva sa premyje 2 x 20 ml nasýteného fyziologického roztoku, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Olejový zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok 4,1 g (67 %).
Príklad 15 N-Cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-[N-(cyklohexylkarbamoyl)-N-terc.butylamino]propoxy)močovina
0-(2-Hydroxy-3-terc.butylaminopropyl)hydroxylamín (2,65 g, 0,01812 mól) sa rozpustí v 50 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 4,6 ml (0,3624 mól) cyklohexylizokyanátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, spracuje sa aktívnym uhlím, filtruje sa a roztok sa odparí. Získaný svetložltý olej sa kryštalizuje so zmesou etylacetátu a éteru. Výsledok 3,3 g (44 %). Teplota topenia 151 až 152 °C.
IČ (KBr) : 3312, 2932, 2854, 1668, 1616, 1555, 1450, 1393,1364, 1354, 1252, 1220, 1130, 941, 891 cm'1.
‘H-NMR (DMSO-d6) : 9,01 (1H, s, CONHO), 6,68 6,64 (1H, d, J=8,7 Hz, 1H, d, J=8,1 Hz, 2 x CHNH), 6,25 (1H, d, J=4,3 Hz, OH), 3,75 (1H, m, CHOH), 3,70 (1H, dd, J=10,2 a=3,5 Hz) a 3,55 (1H, dd, >10,2 a=7,0 Hz) (OCH2CH), 3,40 (2 x 1H, m, cyklohexyl), 3,25 (1H, d, J=16,0 Hz) a 3,00 (1H, dd, >16,0 Hz, J=8,6 Hz)(CHCH2N), 1,8 - 1,4 (2 x 4H, m, cyklohexyl), 1,29 (9H, s, CH3), 1,4 - 0,9 (2 x 6H, m, cyklohexyl).
1JC-NMR (DMSO-d6): 159,3 (s) a 159,0 (s)(CO), 78,1 (t, OCH2), 70,4 (d, CHOH), 54,9 (s, C(CH3)3), 48,1 (t, CHCH2N), 44,6 (d) a 44,5 (d)(cyklohexyl), ďalšie signály: 33,0 (t), 32,7 (t), 32,6 (t), 28,4 (q, CH}), 25,2 (t), 25,0 (t),
24,3 (t), 24,l(t).
Zlúčenina uvedená v názve sa taktiež pripraví nasledujúcim alternatívnym spôsobom:
N-cyklohexyl-N '-(2-hydroxy-3 -N-terc. butylaminopropoxy)-močovina (2,88 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 50 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,25 g (0,01 mól) cyklohexylizokyanátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpusti v etylacetáte, spracuje sa aktívnym uhlím, potom sa filtruje a roztok sa odparí. Získaný olej sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a éteru a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výražok3,l g (75%).
Príklad 16
N-n-Hexyl-N ’-(3-piperidinopropoxy) močovina
0-(3-Piperidinopropyl)hydroxylamín (1,37 g, 8,66 mmól) sa rozpustí v 25 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 0,92 g (8,66 mmól) n-hexylizokyanátu. Reakcia sa sleduje chromatografícky. Po 1 dni sa pridá ďalšia časť n-hexylizokyanátu (0,46 ml, 4, 33 mmól) a zmes sa mieša 2 hodiny. Chloroformová vrstva sa premyje v 20 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a roztok sa odparí. Výťažok
2,1 g (85%).
IČ (KBr) : 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 cm·1.
’H-NMR (CDClj): 8,12 (IH, š, s, NH), 6,3 (IH, t, >5,6 Hz, CHjNHCO), 3,85 (2H, t, >5,9 Hz, OCHj), 3,27 (2H, dd, 1=7,1 a =5,6 Hz, CHjNH), 2,3 (6H, m, piperidín), 1,85 (2H, m, OCH2CH2CH2), 1,7 - 1,2 (14H, m, piperidín + + CH3(CH2)4), 0,92 (3H, t, >6,7 Hz, CH3).
13C-NMR(CDC13) 160,3 (s, CO), 76,5 (t, OCH2), 56,2 (t, OCH2CH2CH2N), 54,4 (t, piperidín), 39,5 (t, CH2NH), 31,4 (t) 30,2 (t), 26,4 (t), 25,6 (t), 25,4 (t), 24,2 (t) a 22,4 (t) (piperidín + OCH2CH2CH2 + CH3(CH2)4), 13,8 (q, CH3).
Príklad 17
Hydrochlorid N-cyklohexyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxyjmočoviny
N-Cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-močovina (0,67 g, 2,238 mól) sa rozpustí v 25 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 0,23 ml (2,462 mmól) anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša počas noci a potom sa odparí. Hydrochloridová soľ sa pripraví zo získaného oleja pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Výťažok 0,56 g (66 %). Teplota topenia 184 až 186 °C.
IČ (KBr) : 3381, 3211, 2935, 2854, 2739, 2664, 2548, 1744, 1730, 1672, 1531, 1450, 1371, 1242, 1229 cm-'. ’H-NMR (DMSO-d6,) : 10,7 (IH, š, s, NH+), 9,2 (IH, s, CONHO), 6,62 (IH, d, > 8,2 Hz, CNHCO), 5,38 (IH, m, CHO-CO), 3,81(2,H, d, >4,7 Hz, OCH2), 3,4 (SH, m), 2,9 (2H, m), 2,12 (3H, s, COCH3), 2,0 - 1,4 (10H, m), 1,45 - 0,95 (6H, m).
’3C-NMR(DMSO-d6) : 169,7 (s, COCH3), 158,7 (s, CO),
74,3 (t, OCH2), 65,9 (d, CHOCO), 55,8 (t), 52,9 (t), 52,1 (t), 47,8 (d, 2 x cyklohexyl), 24,5 (t), 21,7 (t), 21,0 (q, CH3).
Príklad 18 N-Cyklohexyl-N'-acetyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidino)močovina
N-Cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidimpropoxy)močovina (1,2 g, 4,01 mmól) sa rozpustí v 10 ml (0,106 mmól) acetanhydridu, pridá sa 0,1 ml pyridínu a zmes sa nechá stáť počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí, rozpustí sa v 30 ml chloroformu a potom sa chloroformová vrstva premyje 10 ml 10 roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší sa cez síran horečnatý, filtruje sa a odparí. Výťažok 1,2 g.
IČ (KBr) : 3296, 2934, 2854, 2787, 1730, 1660, 1520, 1452,1371, 1317,1236, 1040, 891, 750, 621 cm'1. ’H-NMR (DMSO-d6) : 7,93 (IH, d, >7,8 Hz, NH), 5,13 (IH, m, 6,3 Hz) (NOCH2), 3,54 (IH, m, cyklohexyl CH), 2,5 - 2,3 (6H, m, CH2N, piperidín), 2,27 (3H, s, NCOCH3), 2,02,(3H, s, OCOCH3), 1,9 - 1,1 (16H, m, cyklohexyl + piperidín).
I3H-NMR (DMSO-d6) : 171,8 (s, NCOCH3), 169,5 (s, OCOH3), 150,0 (s, NHCON), 75,0 (t, OCH2), 68,5 (d, CHOH), 57,7 (t, CHCH2N), 54,2 (t, piperidín), 48,5 (d, CHNH), 31,9 (t, cyklohexyl), signály dvoch kruhov : 25,3 (t), 24,8 (t), 23,6(t)(cyklohexyl + piperidín), 22,9 (g) a 20,7 (g) (CH3COO a CHjCON).
Príklad 19
N-(3 -N itrofeny 1)-N' -(2-hy droxy-3 -piperidinopropoxy )močovina
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 25 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,64 g (0,01 mól) 3-nitrofenylizokyanátu v 20 ml absolútneho chloroformu. Po 1 hodine sa reakčná zmes odparí a čistí stĺpcovou chromatografiou. Získaný o lejový zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru. Výťažok: 1,84 g (54 %). Teplota topenia 137 až 139 °C.
IČ (KBr) : 3281, 2943, 2818, 1672, 1607, 1560, 1529, 1486,1437,1354,1283,1115, 802,739 cm1.
’H-NMR(DMSO-d6) : 9,87 (IH, š, s) a 9,55 (IH, š, s) (2 x NH), 8,57 (IH, t, >2,1 Hz), 7,91 a 7,85 (2 x IH, dd, >8,2 a = 2,1 Hz), 7,58 (IH, t, J1=J2= 8,2 Hzj(fenyl), 5,16 (IH, š, s, OH), 3,95 (IH, m, CHOH), 3,88 (IH, m, CHOH), 3,88 (IH, dd, >10,5 a 3,0 Hz) a 3,71 (IH, dd, >10,5 a= = 7,4 Hz) (OCH2), 2,36 (4H,m . piperidín), 2,30 (2H, d; >6,3 Hz, CHCH2N), 1,46 (4H, m) a 1,36 (2H, m) (piperidín).
,3C-NMR(DMSO-d6) : 157,0 (s, CONH), 147,8, 140,2,
129.7.124.7 116,7 a 112,6 (fenyl), 79,8 (t, OCH2), 65,4 (d, CHOH)CHCH2N), 54,5 (t), 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidín).
Príklad 20
Maleát N-n-hexyl-N ’-(2-hydroxy-3 -morfolinopropoxy)močoviny
O-(2-Hydroxy-3-morfolinopropyl)hydroxylamín (1,76 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 25 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,06 ml (0,01 mól) n-hexylizokyanátu. Reakcia sa sleduje chromatograficky. Po jednej hodine sa pridá ďalší diel 0,5 ml (5 mmól) n-hexylizokyanátu a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Chloroformová vrstva sa premyje 20 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody, suší sa cez síran horečnatý, filtruje sa a odparí. Získaný olej (2,57 g) sa rozpustí v 15 ml etylacetátu a izoluje sa vo forme soli pridaním ekvivaletného množstva (0,98 g) kyseliny maleínovej. Výťažok 2,55 g (61 %). Teplota topenia 107 až 108 °C (etylacetátu).
IČ (KBr) : 3402, 2932, 2860, 1655, 1576, 1493, 1387, 1366, 1194, 1136, 1076, 993, 876, 866, 710, 559 cm’1. ’H-NMR (DMSO-de) : 9,1 (IH, s, CONHO), 6,87 (IH, t, >5,7 Hz CH2NHCO), 6,1 (2H, s, kyselina maleínová CH), 4,10 (IH, m, CHOH), 3,80 (2 x 2H, m, morfolín), 2,67 (2H, d, >5,4 Hz, OCHj), 3,2 - 2,9 (8H, m, CH(OH)CH2N + + CH3(CH2)4CH2) + morfolín, 1,42 (2H, m CH3(CH2)3CH2), 1,25 (6H, š, CH3(CH2)3), 0,93 (3H, t, >6,5 Hz, CH3). 13C-NMR( DMSO-d6) : 167,0 kyselina maleínová COOH),
159.7 (s, CONH), 135,1 (d, kyselina maleínová CH), 77,5 (t, OCHj), 63,1 (t, morfolín), 62,6 (d, CHOH), ďalšie signály : 58,6 (t) a 51,8 (t)(2 x NCH2), 38,6 (t), 30,7 (t), 29,4 (t), 25,7 (t), 21,8 (t) a 13, 6(q)(hexyl).
Príklad 21 N,N-Difenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (0,92 g, 5,28 mmól) sa rozpustí v 20 ml absolútneho chloroformu a pridá sa 1,1 ml (7,92 mmól) trietylamínu a potom po kvapkách 1,22 g (5,28 mmól) difenylkarbamoylchloridu v 15 ml tertahydrofuránu. Zmes sa mieša 72 hodín a pevná vyzrážaná soľ sa odfiltruje a roztok sa odparí. Odparený zvyšok sa rozpustí v chloroforme, premyje sa 2 x 50 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a 2 x 50 ml vody, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, odparí sa a čistí chromatograficky. Takto získaný olej sa kryštalizuje z petroléteru. Výťažok 1,2 g (61 %). Teplota topenia 75 až 78 °C.
IČ (KBr) : 3425, 3225, 2932, 2800, 1645, 1595, 1491, 1450, 1348, 1119, 957, 874, 764, 702 cm’1.
’H-NMR (DMSO-d6) : 9,50 (IH, š, s, CONHO), 7,35 (4H, m) a 7,20 (6H, m) (fenyl o, m+p), 4,7 (IH, š, s, OH), 3,9 - 3,5 (3H, m, OCHjCH), 2,4 - 2,1 (6H, m, piperidín, CHCH2N) 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidín).
’3C-NMR(DMSO-d6) : 157,5 (s, CO), 142,7 (s), 129,6,
127,6 a 126,5 (fenyl), 79,5 (t,OCH2), 66,0 (d, CHOH), 62,0 (t, CH-CHrN), 55,1 (t), 25,0 (t) a 24,3 (t) (piperidín).
Príklad 22 N-(3-Pyridyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
4,2 g (0,0284 mól) azidu kyseliny nikotínovej sa varí v toluéne pod dusíkom počas 8 hodín a potom sa pridá 4,95 g (0,0584 mól) O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl) hydroxylamínu a varenie pokračuje jednu hodinu. Rozpúšťadlo sa oddcstiluje a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Získaný olej sa kryštalizuje zo zmesi éteru a petroléteru. Výťažok 1,2 g (14 %). Teplota topenia 118 až 120 °C. ‘H-NMR (DMSO - d6): 9,78 a 9,32 (2 x 1H, š, s, NH), 8,67 (1H, d, J=2,4 Hz, pyridín-2-Η), 8,21 (1H, dd, J=4,7 a=l,5 Hz, pyridín-6-Η), 7,97 (1H, ddd, J=8,3, 2,4 a 1,5 Hz pyridín 4-H), 7,32 (1H, dd, J=8,3 a=4,7 Hz, pyridín-5-Η),
5,36 (1H, š, s, OH), 3,95 (1H, m, CII), 3,92 (1H, m, CH), 3,92 (1H, dd, J=10,6 a=3,0 Hz) a 3,70 (1H, dd, J=10,6 A=7,5 Hz) a 3,70 (1H, dd, j=10,6 a=7,5 Hz) (OCH2), 2,40 (4H, m) piperidín), 2,30 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N), l, 55 - 1,25 (6H, m, piperidín).
13C-NMR(DMSO-d6): 157,3 (s, CO), 143,3 a 140,5 (2 x d, pyridín-2-6-C), 135,5 (s, pyridín-3-C), 125,6 a 123,3 (2 x d, pyridín-4-5-C), 79,8 (t, OCH2), 65,3 (d, CHOH), 61,2 (t, CHCH2) 54,5 (t) a 23, 8 (t) (piperidín).
Príklad 23 N-Heptyl-N-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,23 g, 7,08 mmól) sa rozpustí v 30 ml absolútneho chloroformu a za miešania a po kvapkách sa pridá 1,00 g (7,08 mmól) heptylizokyanátu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín a potom sa odparí. Získaný olej kryštalizuje v mrazničke. Kryštály sa rozotrú s petroléterom a biela pevná látka sa odfiltruje. Výťažok : 1,8 g (80,6 %). Teplota topenia 49 až 51 °C.
‘H-NMR (CDC13) : 7,62 (1H, š, s, CONHO), 6,74 (1H, t, J=5,3 Hz, CH2-NHCO), 4,2 - 3,3 (1H, š, s, OH), 3,98 (1H, m, CHOH), 3,85 (1H, dd, Jl= 11,1 Hz, J2= 7,4 Hz, OCH2), 3,25 (2H, m, CH2 - NH), 2,7 - 2,2 (6H, m, piperidín-DH2 a piperidín-N-CH2), 1,7 - 1,2 (10H, m, (CH2)5), 1,7 - 1,2 (10H, m, (CH2)s), 1,7-1,2 (6H, m, piperidín), 0,88 (3H, t, J=6,6 Hz, CHj).
l3C-NMR(CDCl3) : 161, 0 (s, CONH), 79,0 (t, OCH2); 64,0 (d, CHOH), 60,0 (t, CH(OH)CH2), 54,5 (t, piperidín-NCH2), 39,6 (C CH2NH), 31,7 (t), 29,7 (t), 28,9 (t), 16,7 (t), 25,9 (t), 24,0 (t), 22,5 (t), (piperidín, -(CH2)5-), 14,0 (q, CH3).
Príklad 24 N-Oktyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 10,0 mmól) sa rozpustí v 30 ml absolútneho chloroformu a potom sa pridá za miešania 1,55 g (10 mmól) oktylizokyanátu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, odparí sa a potom sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Takto získaný materiál sa rozotrie s petroléterom a biely pevný produkt sa odfiltruje. Výťažok 2,27 g (68,7 %). Teplota topenia 55 až 56 °C.
'H-NMR (CDClj) : 7,72 (1H, s, NH), 6,73 (1H, m, CHOH), 3,88 ( 1H, dd, Jl=l 1,1 Hz, 12=2,4 Hz, OCH2), 3,67 (1 H, dd, J 1=11,1 Hz, J2=7,5 Hz, OCH3), 3,23 (2H, m, CH2NH), 2,57 (2H, m, CHCH2N), 2,4 - 2,1 (4H, m, piperidín), 1,7 - 1,2 (6H, m, piperidín), 1,7 - 1,2 (12H, m, CH3(CH2)6NH), 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz, CH3).
’3C-NMR(CDC13): 161,1 (s, CO), 79,0 (t, OCHj), 64,1 (d, CHOH), 59,8 (t, CHCH2N), 54,5 (t, piperidín), 39,6 (t, CH2NH), 31,7 (t), 29,7 (t), 29,2 (t), 29,1 (t), 26,8 (t), 25,9 (t), 24,1 (t), 22,6 (t) (piperidín a CH3(CH2)6CH2NH, 14,0 (q, CH3).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ako je to opísané v príklade 24.
Príklad 25 N-Pentyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina Výťažok 85,5 %. Teplota topenia 63 až 65 °C.
Príklad 26 N-Pentyl-N'-(3-piperidinopropoxy)močovina (s použitím O-(3-piperidinopropyl)hydroxylamínu ako východiskového materiálu). Výťažok 70,8 %.
‘H-NMR (CDC13) : 8,05 (1H, š, s, NH), 6,3 (1H, t, J=5,6 Hz, CH2HCHO), 3,85 (2H, t, J=OCH2), 3,25 (2H, dd, CH2NH), 2,3 (6H, m, piperidín), 1,85 (2H, m, OCH2CH2CH2), 1,7-1,2 (12H, m, piperidín + CH3(CH2)3), 0,9 (3H, t, CHj). I3C-NMR(CDC13) : 160,3 (s, CO), 75,0 (t, OCH2), 56,2 (t, O, CH2CH2CH2N), 54,4 (t, piperidín), 39,6 (t, CH2NH),
29,9 (t) 29,0 (t), 25,4 (t), 25,3 (t), 24,1 (t), 22,3 (t) (piperidín-OCH2CH2CH2-CH3(CH2)3), 13,9 (q, CH3).
Príklad 27 N-(3-Trifluórmetylfenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
Výťažok 60,9 %. Teplota topenia 108 až 110 °C.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I) □
    /
    R - X · C
    N - O - City - CH - City - «3(D ii
    R1R a ich farmaceutický prijateľné adičné kyslé soli, kde
    X znamená O, -NH alebo skupinu všeobecného vzorca -NR1-, kde R a R1 nezávisle každý znamenajú skupinu Cbl2alkylovú, C3.7cykloalkylovú, fenyl-Ci.4alkylovú, fenylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, halogénalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinou alebo nitroskupinou, alebo 5- až 6-členný heterocyklus obsahujúci dusík, R1 znamená vodík alebo Cb4alkanoylovú skupinu,
    R2 znamená vodík alebo hydroxyskupinu prípadne acylovanú Cj 4alkanoylovou skupinou, a
    R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R4)R5, kde R4 a R5 znamenajú každý nezávisle vodík, Cj.jalkylovú skupinu alebo skupinu vzorca -C(O)-NH-R, kde R má definovaný význam, alebo R4 a R5 spoločne s atómom dusíka tvoria 5- až 7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry a ktorý je prípadne substituovaný Ci.t2alkylovou skupinou alebo fenylC.|.4alkylovou skupinou.
  2. 2. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde X znamená O a R, R’, pričom R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, kde X znamená NH alebo N R1, pričom R, R', R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, kde -N(R4)(R5) vo význame R3 znamená prípadne substituovanú piperidínovú, piperazínovú alebo morfolínovú skupinu.
  5. 5. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, kde -N(R4)(R5) vo význame R3 znamená dialkylaminoskupinu.
  6. 6. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, kde R3 znamená -N(R4)(R5), kde R4 znamená alkylovú skupinu a R5 znamená -C(=O)-NH-R skupinu.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktívnu zložku obsahuje hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 6 alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Spôsob prípravy hydroxylamínových derivátov všeobecného vzorca (I) o
    /
    R X · C
    14 . o - CH2 - Cll - Cllj - R3(D ii
    R1R a ich farmaceutický prijateľných adičných kyslých solí, kde X znamená O, -NH alebo skupinu všeobecného vzorca -NR'-, kde R a R' nezávisle každý znamenajú skupinu C1.12alkylovú, Cj^cykloalkylovú, fenyl-C|.4alkylovú, fenylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, halogénalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinou alebo nitroskupinou, alebo 5- až 6-členný heterocyklus obsahujúci dusík, R1 znamená vodík alebo C!.4alkanoylovú skupinu, R2 znamená vodík alebo hydroxyskupinu prípadne acylovanú Ci.4alkanoylovou skupinou, a R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R4)R5, kde R4 a R5 znamenajú každý nezávisle vodík, Ci_8alkylovú skupinu alebo skupinu vzorca -C(O)-NH-R, kde R má definovaný význam, alebo R4 a R5 spoločne s atómom dusíka tvoria 5- až 7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný z dusíka, kyslíka a síry a ktorý je prípadne substituovaný Ci.i2alkylovou skupinou alebo fcnyl-CMalkylovou skupinou, vyznačujúci sa tým,že
    a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená O
    i) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    HjN-O-CHí-CH-CHs-R3
    I, (Π)
    R2
    S kde R2 a R3 majú už uvedený význam, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    O
    II
    R - O - C (ΠΙ) \
    Y kde R má už uvedený význam a Y znamená halogén alebo azidovú skupinu, alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) r - o - c (VI) 'NH - OH reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
    Y-CH2-CH-CH2-Rj
    I (VII) R alebo iii) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) ch2 - ch - CH2 - R3 \ / (VIII) alebo iv) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
    CH, - CH - CH, - Y \/ o
    a následne so zlúčeninou všeobecného vzorca R3H, kde vo vzorcoch (VI), (VII), (VIII) a (IX) R, R2 a R3 majú už uvedený význam a Y znamená halogén,
    b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NH- reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R2 a R3 majú už uvedený význam, so zlúčeninou vše obecného vzorca (IV) alebo (IVa)
    R-N = C = O
    R - NH (IV) (IVa) kde R má už uvedený význam a Y znamená halogén, alebo
    c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NH- alebo NR1-, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (X) o
    II
    Z-O-C-N-O-CHz-CH-CHj-R3 (X) kde R1, R2 a R3 majú už uvedený význam a Z znamená alkylovú, aralkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca RNH2 alebo RR'NH, kde R a R1 majú už uvedený význam, alebo
    d) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NH-, R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R4)R5, R4 znamená alkylovú skupinu a R5 znamená skupinu -C(O)NH-R,
    i) zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R3 znamená skupinu -N(R4)R5, R4 znamená alkylovú skupinu a R5 znamená vodík, a R2 má už uvedený význam, reaguje s prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa), kde R má už uvedený význam a Y znamená halogén, alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená skupinu -N(R4)R5, R4 znamená alkylovú skupinu a R5 znamená vodík, a R1, R2 a R3 má už uvedený význam, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa), kde R má už uvedený význam a Y je halogén, alebo
    e) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená -NR'- reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) (V) kde R a R' majú uvedený význam a Y znamená halogén, prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na svoju kyslú adičnú soľ, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R' znamená vodík a R2 znamená hydroskupinu prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (1), kde R2 znamená acyloxyskupinu alebo R1 znamená acylskupinu a R2 znamená acyloxyskupinu a prípadne nasleduje jej premena na soľ.
  9. 9. Použitie hydroxylamínových derivátov všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu farmaceutických prostriedkov.
SK1713-97A 1995-06-15 1996-06-14 Hydroxylamínové deriváty a spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282953B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501756A HU218480B (hu) 1995-06-15 1995-06-15 Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PCT/HU1996/000033 WO1997000251A1 (en) 1995-06-15 1996-06-14 Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK171397A3 SK171397A3 (en) 1998-06-03
SK282953B6 true SK282953B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=10986948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1713-97A SK282953B6 (sk) 1995-06-15 1996-06-14 Hydroxylamínové deriváty a spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6002002A (sk)
EP (1) EP0832079B1 (sk)
JP (1) JP4083800B2 (sk)
KR (1) KR100444780B1 (sk)
AT (1) ATE215075T1 (sk)
AU (1) AU703163B2 (sk)
BR (1) BR9608929A (sk)
CA (1) CA2221689C (sk)
CZ (1) CZ295547B6 (sk)
DE (1) DE69620175T2 (sk)
DK (1) DK0832079T3 (sk)
ES (1) ES2174077T3 (sk)
HR (1) HRP960279B1 (sk)
HU (1) HU218480B (sk)
IL (1) IL122141A (sk)
IN (1) IN185781B (sk)
PL (1) PL185592B1 (sk)
PT (1) PT832079E (sk)
SI (1) SI0832079T1 (sk)
SK (1) SK282953B6 (sk)
WO (1) WO1997000251A1 (sk)
YU (1) YU49419B (sk)
ZA (1) ZA964978B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
NZ533795A (en) 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
WO2005074594A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Great Lakes Chemical Corporation Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers
US8318656B2 (en) 2007-07-03 2012-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers
KR101405103B1 (ko) * 2014-03-25 2014-06-10 재 남 우 레버식 수동개방기구를 구비하는 초고압 압축가스 개폐장치

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE369944C (de) * 1918-03-07 1923-02-24 Anilin Fabrikation Ag Verfahren zur Darstellung von Tetrahydronaphthalin
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
EP0495750A3 (en) * 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine

Also Published As

Publication number Publication date
HUT74621A (en) 1997-01-28
JP4083800B2 (ja) 2008-04-30
CZ401597A3 (cs) 1998-04-15
HU218480B (hu) 2000-09-28
SK171397A3 (en) 1998-06-03
PL324197A1 (en) 1998-05-11
AU703163B2 (en) 1999-03-18
IN185781B (sk) 2001-04-28
KR100444780B1 (ko) 2004-11-26
IL122141A0 (en) 1998-04-05
ES2174077T3 (es) 2002-11-01
ATE215075T1 (de) 2002-04-15
HRP960279A2 (en) 1997-12-31
KR19990022961A (ko) 1999-03-25
EP0832079B1 (en) 2002-03-27
IL122141A (en) 2003-07-06
MX9710172A (es) 1998-07-31
YU49419B (sh) 2006-01-16
AU6237696A (en) 1997-01-15
YU36996A (sh) 1998-11-05
DE69620175D1 (de) 2002-05-02
DE69620175T2 (de) 2002-08-22
SI0832079T1 (en) 2002-08-31
ZA964978B (en) 1997-02-24
BR9608929A (pt) 1999-06-15
PL185592B1 (pl) 2003-06-30
JPH11507662A (ja) 1999-07-06
HU9501756D0 (en) 1995-08-28
US6002002A (en) 1999-12-14
CZ295547B6 (cs) 2005-08-17
CA2221689C (en) 2007-08-07
WO1997000251A1 (en) 1997-01-03
DK0832079T3 (da) 2002-06-03
CA2221689A1 (en) 1997-01-03
EP0832079A1 (en) 1998-04-01
PT832079E (pt) 2002-07-31
HRP960279B1 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS240998B2 (en) Production method of 1,4-dihydropiridines
EP1339717A1 (de) Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
HU211995B (en) Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5977130A (en) Intimal hypertrophy inhibitors
US4188391A (en) 4-[4-(Substituted)piperidino]quinazoline cardiac stimulants
PT97422A (pt) Metodo para a utilizacao de acidos hidroxamicos e n-hidroxi-ureias como anti-inflamatorios e metodo para a sua producao
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK282953B6 (sk) Hydroxylamínové deriváty a spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
HU207295B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0255126A2 (de) 2-Acyloxypropylamin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
US4008265A (en) Novel bisphenoxy carboxylic acid derivatives and their salts
US3663610A (en) Amidine derivatives with spasmolytic,psychostimulant and anorexigenic properties
US4614824A (en) Novel apovincaminic acid derivatives
KR860000516B1 (ko) 페네틸피페리딘 화합물의 제조방법
MXPA97010172A (en) Derivatives of anti-ischemic hydroxylamine and pharmaceutical compositions
US4092324A (en) Diheterocyclic esters of 4-(1,1-bis-(phenoxy-propionic or -butoyric acid)-cyclohexane)α-methyl substituted
EP0438795A1 (de) Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäuredi(nitroxyalkyl) amide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
US3544579A (en) Substituted phenylcarbamic acid esters of cyclic amino alcohols
HU191938B (en) Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
US5264452A (en) Benzofurancarboxamides and therapeutic agents
US4639449A (en) Morpholine containing propionylanilides and pharmaceutical compositions
DD247452A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-phenyl-4-phenyl-1-piperazin-carboxamidin und verwandten verbindungen
DE3705384A1 (de) 2-propylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090614