DD247452A5

DD247452A5 - Verfahren zur herstellung von n-phenyl-4-phenyl-1-piperazin-carboxamidin und verwandten verbindungen

Info

Publication number: DD247452A5
Application number: DD86290764A
Authority: DD
Inventors: Jean-Claude Pascal
Original assignee: ��@��@�K@�Kk��
Priority date: 1985-05-30
Filing date: 1986-05-30
Publication date: 1987-07-08
Also published as: EP0204265A1; JPS61280486A; DK253586D0; AU5805086A; FI862279A; PT82675B; KR860008999A; FI862279A0; GR861370B; PT82675A; HU195201B; DK253586A; IL78963A0; ZA864023B; HUT41016A; US4713382A; ES555440A0; NO862138L; ES8708132A1; CN86103798A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-4-phenyl-1-piperazincarboxamidin und verwandten Verbindungen. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Arrythmien beim Menschen und bei Saeugetieren geeignet.

Description

2-1 - A-

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-^-phenyl-i-piperazincarboxamidin und verwandten Verbindungen.

Anwendungsgebiet der.Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung. 30

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Die US-A-4,211,867 beschreibt 1-N-Pheny!pyrrolidinearboximidamide. In. GB-A-2 057 441A wird beschrieben, daß N-(Trimethoxybenzy1)-piperazine eine stimulierende Wirkung

auf den Kreislauf von Säugetieren ausüben. Die US-A-4,259,334 offenbart,.daß Piperazinmethanimin-Derivate antiarrhythmische Eigenschaften besitzen und die US-A-3,961,056 beschreibt Guanidin-Derivate mit antiarrhythmisehen, und diuretischen Eigenschaften.

In der US-A-3,793,322 werden N¹-(Phenyl)-N⁴-(N-alkyliminobenzyl)-piperazine als hypoglycämische Mittel beschrieben.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Behandlung von Arrythmien bereitzustellen.

Darlegung des Wesens.der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Behandlung von Arrythmien bereitzustellen, die sich durch eine besonders günstige pharmakologische Wirkung auszeichnen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von· Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 25

und deren Tautomerer, pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze und Ester,.

. in der 1

R, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nieder-alkyl, Nieder-alkoxy, -CF₃ oder -NO₂ bedeuten;

R³ Wasserstoff, Nieder-alkyl, Nieder-alkyl-OH, -C-Alkyl oder Nieder-alkenyl ist; und

4 5 R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,

Halogen, Nieder-alkyl, Nieder-alkoxy, -OH, -CF, oder 0

-0-C-Nieder-alkyl sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder (a) eine Verbindung der Formel (III)

^R

N=C

15

1 2

in der R, R und R wie oben definiert sind und X eine Abgangs gruppe darstellt, mit einer 1-Phenylpxperazin-Verbindung der Formel (IV)

H-N

4 5 in der R und R wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der R Wasserstoff ist, kondensiert; oder

(b) eine Verbindung der Formel (VII)

30

1 2

in der R, R und R wie oben definiert sind,

R³ Nieder-alkyl, Nieder-alkyl-OH,

-C-Alkyl oder Nieder-Alkenyl ist und X eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer 1-Phenyl-piperazin-Verbindung der Formel (IV) . unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der R³ Nieder-alkyl,.Nieder-alkyl-OH,

-C-Alkyl oder Nieder-alkenyl ist, umsetzt; oder

4 5 (c) eine Verbindung der Formel (I), in der R oder R -OH ist und/oder R Nieder-alkyl-OH bedeutet, unter Bildung des entsprechenden Alkanoyl-Derivates verestert; oder (d) eine Verbindung der Formel (I), in der R. Wasserstoff ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der R³ 0 -C-Alkyl ist, acyliert; oder

(e) die freie Base einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt; oder

(f) ein Salz der Verbindung der Formel (I) in die entsprechende freie Base umwandelt.

Nachstehend werden erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen bzw. Gruppen von Verbindungen, die besonders bevorzugt sind, genannt.

Eine besonders bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel I, in der R Wasserstoff ist.

Unter diesen Verbindungen umfaßt eine besonders bevorzugte Gruppe jene, bei denen R und R jeweils unabhängig vonein-. ander -OH oder Nieder-alkoxy darstellen.und wenigstens

4 ' 5 einer der Reste R und. R nicht.Wasserstoff ist.

Von besonderem:Interesse innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, bei denen R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH oder Nieder-alkoxy in den 2- und 4-

'⁴ -J

Stellungen des Phenylrings darstellen und R Wasserstoff, Nieder-alkyl oder Nieder-alkyl-OH ist.

Eine andere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff ist, R

und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen darstellen und wenigstens einer der Reste R und R nicht Wasserstoff ist.

Innerhalb dieser Untergruppe umfaßt eine bevorzugte Gruppe

4 5

Verbindungen, bei denen R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH oder Nieder-alkoxy sind und wenigstens

4-5 · ' ' einer der Reste R und R nicht Wasserstoff ist.

Unter diesem Verbindungen umfaßt eine besonders bevorzugte

4 5

Untergruppe Verbindungen, bei denen R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH.oder Nieder-alkyl in den 2- und 4-Positionen sind und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Nieder-älkyl-OH darstellt. 20

Besonders bevorzugt von diesen Verbindungen sind Verbindun- gen der Formel I, bei denen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Chlor stehen.

Die am meisten bevorzugten, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind:

N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[3,4-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincar-

boxamidin; ·

N-[3,4-Dichlorphenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin; N-[Phenyl]-N¹-[3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin,

,5 ? i r ?; * ' ' ·-/ 4

und die Tautomeren, pharmazeutisch, annehmbaren Säureadditionssalze und Ester derselben.

Von Interesse sind auch:

N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[4-fluorphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N- [3,5-Dichlorphenyl]-4-[3-trifluormethylphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[Phenyl]-N¹-[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin, und

N-[Phenyl]-N¹-[n-butyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin

und die Tautomeren sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben.

Aus den erfindungsgemäß.herstellbaren Verbindungen lassen sich Arzneipräparate herstellen, die eine der. vorstehenden Verbindungen und wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, enthalten. Diese Arzneimittel· eignen sich insbesondere zur Behandlung von Arrythmien.

Mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich somit Arrythmien bei Säugetieren behandeln, indem man diesen eine therapeutisch wirksame Menge von Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch'annehmbaren Säureadditionssalzen oder Estern derselben verabreicht.

Im folgenden werden die verwendeten Definitionen erläutert:

"Nieder-alkyl" steht für eine verzweigte oder, unverzweigte Kohlenwasserstoff kette .mit.. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, aber nicht, beschränkt auf, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und dergl. Von diesen werden Methyl und Äthyl bevorzugt.

"Alkyl" steht für eine verzweigte oder.unverzweigte Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschließ-' lieh, aber nicht beschränkt auf, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, · Isohexyl, -n-Heptyl, n-Pentyl, tert.-Pentyl, 5-Methylhexyl, Isooctyl, n-Octyl und dergl. Davon werden.Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis. 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.

"Nieder-alkoxy" steht für die Gruppe -O-Nieder-alkyl, wobei Nieder-alkyl wie oben definiert ist. Methoxy und Äthoxy werden bevorzugt.

"Nieder-alkenyl" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffkette.mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einschließlich Äthylen, Propylen, 1-Buten, 2-Buten, Isobutylen und.dergl. Eine bevorzugte Alkenylgruppe ist -CH₂-CH=CH₂.

Il

"Alkanoyl" bezeichnet die Gruppe C-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.

"Halogen" bezeichnet die Halogenradikale. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Chlor ist. der bevorzugte Halogen-Substituent.

"Säugetiere", bezieht sich sowohl auf Menschen als auch auf alle anderen Säugetier-Spezies, einschließlich Hunden, Katzen, Pferden, Rindern, Schweinen etc.

"Pharmazeutisch,annehmbare Säureadditionssalze und Ester" bezeichnet, jene Salze und Ester, die. die biologische Wirksamkeit und die-Eigenschaften .der freien Basen beibehalten und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Die Säureadditionssalze.werden.mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefeisäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergl.. und organischen Säuren,, wie Essigsäure, Milchsäure, Propionsäure

Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, "Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure und dergl. gebildet. Die Ester sind die entsprechenden Verbindungen der Formel I, hergestellt durch die.Umsetzung mit einem verzweigten oder geradkettigen Alkanoylhalogenid oder -anhydrid mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Typische Alkylestergruppen sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Isoamyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isooctyl und dergl. . .

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden als N-Phenyl-4-phenyl-i-piperazincarboxamidine bezeichnet, wobei das folgend dargestellte Numerierungssystem verwendet wird:

ι /—\ ^{: x}

~~<f) NH—C—Ν'

(I)

zum Beispiel wird die Verbindung der Formel I, bei der R,

3 5 " 12

R und R Wasserstoff darstellen, R und R beide Chlor in

4 den 3- und 5-Stellungen und R Methoxy in der 2-Stellung darstellt als N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin bezeichnet. Das Dimethansulfonsäuresalz dieser.Verbindung wird.als Dimethansulfonat bezeichnet, d.h. als 1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-diGhlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dimethansulfonat.

Obwohl die Verbindungen der Formel. I in der Amidin-Form geschrieben werden, sollte beachtet werden, daß die folgende Tautomerie auftreten kann:

-0-

NH_C-N ii N

und daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen entweder in der Amin oder Amidin-Form vorliegen können. Für den Fachmann ist es klar, daß in jeder speziellen Verbindung der Formel I beide Tautomere vorhanden sein können. Die Ansprüche sollen... alle tautomeren Formen umfassen.

Die Erfindung schließt auch die Hydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel I ein, wie z.B. das Monohydrat, 1-Piperazin-carboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-monohydrat.

Erfindungsgemäße Herstellungsverfahren umfassen: (a) Die Kondensation einer Carbamidothio-Verbindung der Formel

N = C

1 2

in der R, R und R wie vorher definiert sind und X eine Abgangsgruppe, insbesondere die Gruppe -SCH₃, darstellt,

-ιοί mit einer 1-Phenylpiperazin-Verbindung der Formel

H-N' Ν-λΠ^

in der R und R wie vorher definiert.sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist; oder (b) die Umsetzung einer Carbamidothio-Verbindung der Formel

12

in der R, R und R wie oben definiert sind und R für einen Nieder-alkyl, Nieder-alkyl-OH, 0

-C-Alkyl oder Nieder-alkenyl steht, mit einer 1-Phenylpiperazin-Verbindung wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R Nieder-alkyl, Nieder-alkyl-OH, 0

-C-Alkyl oder Nieder-alkenyl ist; oder

(c) die Veresterung einer Verbindung der Formel I, in der

4 5-

R oder R -OH sind und/oder-R Nieder-alkyl-OH ist, unter Bildung des entsprechenden Alkanoyl-Derivates; oder (d) die Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der R ·

-C-Alkyl darstellt; oder 35

- ^d 7 4 5

(e) die Umwandlung der freien Base einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz; oder (f) die Umwandlung eines Salzes der Verbindung der Formel I in die entsprechende freie Base.

Geeignete Reaktionsschemata sind:

A. Verbindungen der Formel I, in der R für Wasserstoff steht.

Verbindungen, bei denen R; Wasserstoff ist, können wie im folgenden Reaktionsschema I dargestellt .hergestellt werden: 15

Reaktionsschema I

R i

(1)

NH₂ N=C-S-NH₄

-Cl

NH-C-NH₉ I! S

(2)

(3)

N = C

/^ΝΗ2

SCH₃, HI

4-

H-N' Ν·

(4)

NH-C-N_- N-

NH ^X—'

(D

Wie im Reaktionsschema I dargestellt, werden Ammoniumthiocyanat und Benzoylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methyläthylketon oder vorzugsweise Aceton, umgesetzt. Ein geeignet substituiertes Anilin der Formel 1 in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol,' Xylol, CCl₄, DMF, DMSO oder vorzugsweise Aceton, wird unter Erwärmen auf ungefähr 50 bis 100 C zugesetzt, um die entsprechende Thioharnstoff-Verbindung der Formel

(2) zu liefern.

^

Die Reaktion des Thioharnstoffs (Formel 2) mit Methyljodid in Wasser, Äthanol, oder vorzugsweise Aceton, ergibt den Methylester der entsprechenden Carbamidothidsäure (Formel 3), die dann mit einem geeignet substituierten 1-Phenylpiperazin der Formel 4 kondensiert wird, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu liefern.

Geeignet substituierte Aniline der Formel 1 sind im Handel leicht erhältlich oder, können durch wohlbekannte Standardverfahren hergestellt werden. 1-Phenylpiperazin.und seine geeignet substituierten Derivate sind.ebenfalls leicht im Handel, erhältlich oder können durch Reaktion eines geeignet substituierten oder.unsubstituxerten.Anilins mit 2,2'-Dichlordiäthylamin wie von K. Brewster in Chim. Ther. 1972 7(2), 87-91 beschrieben, hergestellt werden.

B. Verbindungen der Formel I, in denen R,· nicht Wasserstoff ist

Verbindungen der Formel I, bei denen R-, ein nicht-Wasserstoff -Substituentsist, werden wie im nachfolgenden Reaktionsschema II gezeigt,.hergestellt:

⁵R¹-

- 14 -

Reaktionsschema II

S = C

-Cl

-NH-

(1)

^~ⁿ3 ICH^ Ν H-C 4 ,R¹

SCH.

(4) HN ·

-NH-C N

(D

NCS

(5)

-NH-C-NH-R.

il S

(6)

Wie oben gezeigt, wird ein geeignetes, gegebenenfalls substituiertes Anilin der Formel 1 mit Thiophosgen in einer Mischung von Dichlormethan und Wasser, die Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder vorzugsweise Calciumcarbonat enthält, für ungefähr 6 bis 18, vorzugsweise 12 Stunden bei ungefähr 25 bis 40⁰C, vorzugsweise 25°C umgesetzt, und liefert dabei die gegebenenfalls substituierten Isothiocyanate der Formel 5. Dieses Verfahren wird von E. Houkanen et al in Heterocycle Chem. 17, Seiten 797 - 798 (1980) detaillierter beschrieben.

Das Isothioyanat der Formel 5 wird dann mit dem gewünschten Amin, wie z.B. Methylamin, Isopropylamin oder Isobutylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Diäthyläther, Petroläther oder vorzugsweise Methanol, umgesetzt. Die Reaktion findet bei ungefähr 30 C bis Rückflußtemperatur über eine Zeitspanne von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1,8 Stunden, statt.

Der resultierende Thioharnstoff der Formel 6 wird dann mit Methyljodid unter Bildung des entsprechenden Carboxamidothiosäure-methylesters der. Formel.7 umgesetzt. Die Reaktion wird in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder vorzugsweise Aceton, bei ungefähr 40⁰C bis, vorzugsweise, Rückflußtemperatur durchgeführt. Als Alternative dazu findet die Reaktion in einer Mischung aus Wasser.und Natriumhydroxid bei ungefähr 20 bis 3 0°C, vorzugsweise 25°C, statt, gefolgt von der Extraktion mit Dichlormethan.

Der Carbamidothiosäure-Methylester der Formel 7 wird in das entsprechende Pipera.zincarboxamidin der Formel. I umgewandelt, indem man ihn. mit einem geeigneten, gegebenenfalls substituierten.1-Phenyl-piperazin der Formel 4 umsetzt. Wie oben unter A ausgeführt, sind geeignete substituierte oder unsubstituierte 1-Pheny!piperazine im Handel leicht erhält-

lieh oder können aus dem entsprechenden Anilin hergestellt werden. Die Umwandlung der Verbindung der Formel 7 wird in . einem polaren organischen Lösungsmittel , wie z.B. Aceton, Methanol oder vorzugsweise Äthanol unter Rückfluß für ungefähr 2 bis 24, vorzugsweise ungefähr 12 Stunden, durchgeführt..

Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt werden. "Salze der Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man die entsprechenden freien Basen mit geeigneten Säuren oder Säuresalzen bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C umsetzt. Umgekehrt können freie Basen hergestellt werden, indem man die entsprechenden Säureadditionssalze mit geeigneten alkalischen Mitteln, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, bei 0 bis 100 C umsetzt.

Die pharmazeutisch annehmbaren Ester werden aus den Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid, das dem gewünschten Ester entspricht, hergestellt. So können z.B. Verbindungen der Formel I, bei denen irgendeiner der Reste R und R -OH und/oder R Nieder-alkyl-OH ist, unter Umwandlung in die entsprechenden'Alkanoyl-Derivate verestert werden. Dies wird dadurch erreicht, daß man die Verbindung der Formel I mit einem molaren Überschuß des geeigneten Säureanhydrids oder -halogenide in einem tertiären Amin-Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, erhitzt. Die Temperatur wird bei ungefähr 20 bis 90⁰C, vorzugsweise 15 bis 30⁰C, gehalten.

Zusätzlich können Alkanoyl-Derivate mit der Carboxamidin-Einh'eit (Verbindungen .der. Formel I, bei denen R -CO-Alkyl . ist), durch Acylierung einer Verbindung der- Formel I, zweckmäßigerweise mit einem geeigneten Carbonsäureanhydrid, ge- gebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Katalysators wie Pyridin, unter Standard-Reaktionsbedingungen hergestellt werden.

Die Isolierung und Reinigung jeder der hier beschriebenen, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen und Zwischenprodukte kann, falls gewünscht, durch irgendein geeignetes Abtrenn- oder Reinigungsverfahren, wie z.B. Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Dickschichtchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren, bewerkstelligt werden. Spezielle Beispiele von geeigneten Trenn- und Isolierungsverfahren können den nachfolgenden Beispielen entnommen werden. Jedoch können selbstverständlich auch andere äquivalente Trenn- oder Isolierungsverfahren eingesetzt werden.

Die Salz-Produkte werden ebenso in konventioneller Weise isoliert. So können z.B. die Reaktionsmischuhgen zur Trockene eingedampft und die Salze durch konventionelle Verfahren weiter gereinigt werden.

Die Verbindungen der.Formel I zeigen eine nützliche antiarrythmische Wirkung sowohl bei Menschen als auch bei Säugetieren. Der Grad der antiarrythmisehen Wirksamkeit von jeder der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen kann z.B. bestimmt/werden durch die Bestimmungsmethode über die durch Abbinden der Coronararterie induzierte ventrikuläre Arrythmie. Einzelheiten.dieser Methode werden im Beispiel 21 ausgeführt.

Die Verabreichung der hier beschriebenen aktiven Verbindungen und Salze und Ester kann durch jede anerkannte Verabreichungsweise für systemisch aktive therapeutische Me-.30 dikamente erfolgen. Diese Methoden schließen, orale, parenterale oder, anderweitig systemische, Aerosol- oder topische Formen ein. . ··

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch an-

nehmbaren Trägerstoff umfassen, verwendet werden. Diese Zusammensetzungen beinhalten einen üblichen pharmazeutischen Träger oder ein Streckmittel und eine aktive Verbindung der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und Ester derselben und können zusätzlich andere medizinische oder pharmazeutische Wirkstoffe, Trägerstoffe, Adjuvantien etc. einschließen. Abhängig von der beabsichtigten Verabreichungsweise können die verwendeten Zusammensetzungen in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pudern, Flüssigkeiten, Aerosolen, Suspensionen oder dergl. vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die für die Einzelverabreichung einer genauen Dosis geeignet sind.

Für feste Zusammensetzungen umfassen gebräuchliche nichttoxische feste Trägerstoffe z.B. pharmazeutische Qualitäten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natrium-Saccharin, Talk, Cellulose, Glukose, Rohrzucker, Magnesiumcarbonat und dergl. Die wie oben definierte wirksame Verbindung kann in Form von Suppositorien formuliert werden, unter Verwendung von z.B. Polyalkylenglykolen, z.B. Propylenglykol, als Trägerstoff. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können z.B. durch Auflösen, Dispergieren etc. einer wie oben definierten wirksamen Verbindung und gegebenenfalls pharmazeutischen Adjuvantien in einem Trägerstoff, wie z.B. Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Äthanol und dergl. unter Bildung einer Lösung oder Suspension hergestellt werden. Falls gewünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen,.wie z.B. Netzmittel oder·Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergl., z.B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Tr iäthanolamin-Natriumacetat, Triäthanolamin-Oleat etc., enthalten. Herstellungsverfahren für solche Dosierungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe z.B.

Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing

Company, Easton, Pennsylvania, 15. Auflage, 19 75ί Die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung enthält auf jeden Fall eine Menge einer wirksamen Verbindung(en),

5. die, ausreicht, die Symptome des behandelten Patienten zu lindern.

Bei den Verbindungen der Formel I wird, abhängig von der Natur der behandelten Störung, entweder die parenterale, orale oder die nasale (bronchiale) Verabreichung bevorzugt.

Die parenterale Verabreichung ist im allgemeinen durch Injektion, entweder subkutan, intramuskulär oder intravenös, gekennzeichnet. Injizierbare Stoffe können in üblichen Formen hergestellt werdan, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, die geeignet sind, vor jeder Injektion in Flüssigkeit gelöst oder suspendiert zu werden, oder als Emulsionen. Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Wasser, Kochsalzlösung,. Dextrose, Glycerin,. Äthanol oder dergl. Zusätzlich können die zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gegebenenfalls geringe Mengen nicht-toxischer Substanzen, wie z.B. Netzmittel oder Emulgatoren,. pH-Puffermittel und dergl., wie z.B.

Natriumacetat,Sorbitanmonolaurat,Triäthanolaminoleat etc., enthalten.

Eine in jüngster Zeit entwickelte parenterale Verabreichungsform bedient sich der.Implantation eines langsam oder anhaltend freisetzenden Systems, wodurch ein konstanter Dosierungsspiegel aufrecht erhalten wird. Siehe z.B. die US-A-3,710,795.

Für die orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare_/nicht-toxische Zusammensetzung durch die Einverleibung in irgendeinen der normalerweise verwendeten Trä-

gerstoffe, wie z.B. pharmazeutische Qualitäten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natrium-Saccharin, Talk, Cellulose, Glukose, Rohrzucker, Magnesiumcarbonat und dergl., hergestellt. Solche zusammensetzungen nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pudern, anhaltend freisetzenden Formulierungen und dergl. an. Solche Zusammensetzungen, können 1 bis 95 %, vorzugsweise 25 bis 70 % des wirksamen Bestandteils enthalten.

Orale und nasale Verabreichungen an die Lungen kann auch durch Aerosol-Verabreichungsformen bewirkt werden. Für die Aerosol-Verabreichung wird der wirksame Bestandteil vorzugsweise in fein verteilter Form zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel und einem Treibmittel zur Verfügung gestellt. Typische Prozentgehalte für den wirksamen Bestandteil sind 0,01 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,04 bis 1,0%.

Die oberflächenaktiven Mittel müssen natürlich nicht-toxisch und vorzugsweise löslich in dem Treibmittel sein. Repräsentativ für solche Mittel- sind die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Ester von Capronsäure, Octansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Olestearinsäure und Ölsäure mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol oder, seinem cyclischen-Anhydrid, wie z.B. Äthylenglykol, Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit abgeleiteten Hexit-anhydride,(die unter dem Warenzeichen "Spans" verkauften Sorbitanester) und die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylen-Derivate dieser Ester. Gemischte Ester, wie z.B. gemischte oder, natürliche Glyceride, können eingesetzt werden..Die bevorzugten oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate oder Sorbitan, z.B. die unter dem Warenzeichen "Arlacel C" {Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantri-

* oleat) verkauften. Das oberflächenaktive Mittel kann 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,25 bis 5 %, der Zusannensetzung ausmachen.

^ Der Rest der Zusammensetzung ist. normalerweise Treibmittel. Verflüssigte Treibmittel sind typischerweise bei Raumtemperatur gasförmig und werden unter Druck kondensiert. Unter den geeigneten verflüssigten Treibmitteln sind die niederen Alkane, die bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, ?· wie z.B. Butan und Propan und vorzugsweise die fluorierten oder fluorochlorierten Alkane, wie z.B. die unter dem Warenzeichen "Freon" vertriebenen. Mischungen derselben können ebenfalls eingesetzt werden.

Bei der Herstellung des Aerosols wird ein mit einem geeigneten Ventil versehener Behälter mit dem geeigneten Treibmittel, das den fein verteilten wirksamen Bestandteil und das oberflächenaktive Mittel enthält, gefüllt. Die Bestandteile werden so unter erhöhtem Druck gehalten,, bis sie durch 20 Betätigung des Ventils freigesetzt werden.

Für die topische Verabreichung umfa,ssen die Zusammensetzungen eine wirksame Menge einer Verbindung dieser Klasse in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Trägerstoff. Ein geeigneter Bereich der Zusammensetzung wäre 0,1 bis 10 % wirksamer Bestandteil, vorzugsweise 1 bis 2 % wirksamer Bestandteil, und der Rest Trägerstoff. Die Konzentration des wirksamen Bestandteils in der für die topische Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung variiert in Abhängigkeit von der speziellen Wirksamkeit der verwendeten Verbindung und der Verfassung des zu behandelnden Patienten. Geeignete Trägerstoffe oder Medikament-Träger für die topische Anwendung dieser- Verbindungen umfassen Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen, Lösungen und dergl.

So enthält z.B. eine geeignete Salbe für die topische Anwendung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen 15 bis 45 % eines gesättigten Fettalkohols mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol, 5

Behenylalk'ohol und dergl., und 45 bis 85 Gewichtsprozent eines Glykol-Lösungsmittels, wie z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Dipropylenglykol und.Mischungen derselben. Auch kann die Salbe enthalten 0 bis 15 Gewichtsprozent eines Weichmachers, wie z.B. Polyäthylenglykol, 1,2,6-Hexantriol, Sorbit, Glycerin und dergl.; 0 bis 15 Gewichtsprozent eines Kupplungsmittels, wie z.B. eine gesättigte Fettsäure mit 16 bis 24 -Kohlenstoffatomen, z.B. Stearinsäure, Palmitinsäure, Behensäure, ein Fettsäureamid, wie z.B. Ölsäureamid, Palmitinsäureamid, Stearinsäureamid, Behensäureamid, und ein Ester einer Fettsäure mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Sorbit-Monostearat, Polyäthylenglykol-Monostearat, Polypropylenglykol oder den entsprechenden Monoester von anderen Fettsäuren, ..wie z.B. ölsäure und Palmitinsäure; und 0 bis 20 Gewichtsprozent eines *^w Durchdringungsmittels, wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid.

Die Menge an verabreichter wirksamer Verbindung ist natürlich abhängig von dem behandelten Patienten, der Schwere der Krankheit, der Verabreichungsweise und dem Gutdünken des behandelnden Arztes. Eine wirksame Dosierung liegt jedoch im Bereich von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 10 mg/kg/Tag. Für den Fall eines durchschnittlichen Menschen mit 70 kg würde dies 35 mg bis 3,5 g pro Tag, oder ³^ vorzugsweise ungef ähr 0., 7 g/Tag, ergeben.

Die folgenden Beispiele sollen.die Erfindung veranschaulichen. Sie sollen, nicht als Beschränkung oder Begrenzung derselben aufgefaßt werden.

. . .

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

α. Herstellung von N- [3,5-Dichlorphenyl]-thioharnstoff und verwandten Verbindungen der Formel (2)

Zu einer Mischung von 4 Litern Aceton und 110 g (1,5 Mol) Ammoniumthiocyanat werden tropfenweise 173 g (1,23 Mol) Benzoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 15 Minuten lang erhitzt. Daraufhin werden 200 g (1,23 Mol) 3,5-Dichlorphenylanilin, gelöst in 200 ml Aceton, zugegeben. Die Mischung wird dann für weitere 3 0 Minuten erhitzt, abgekühlt und in 4 Liter Wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und mit 1 Liter Wasser gewaschen. Die Kristalle werden mit 2 Litern Wasser, das 50 g Natriumhydroxid enthält, gemischt. Die Mischung wird 30 Minuten lang erhitzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt und ergibt 238 g (88 %)

N-[3,5-Dichlorphenyl)-thioharnstoff, F. 180⁰C.

B. Auf ähnliche Weise werden unter Ersatz des 3,5-Dichlorphenylanilins durch andere geeignet substituierte Aniline der Formel 1 die folgenden Verbindungen der Formel 2 hergestellt:

N- [2,3-Dimethylpheny1]-thioharnstoff; N-[4-Methylphenyl]-thioharnstoff; N-[2-Chlorphenyl]-thioharnstoff; N- [2, 5-Dimethylphenyl] -thioharnstoff;. N-[3,5-Dimethylphenyl]-thioharnstoff;

N-[4-Fluor-3-trifluormethylphenyl]-thioharnstoff; N-[2-Chlor-4-nitrophenyl]-thioharnstoff; ._ N-[4-Äthylphenyl]-thioharnstoff; N-[4-n-Butylphenyl]-thioharnstoff; N-[3-Chlorphenyl]-thioharnstoff; N-[4-Methoxyphenyl]-thioharnstoff;

C. In ähnlicher Weise, aber'''stattdessen ausgehend von anderen geeignet substituierten Anilinen der Formel 1 werden die folgenden repräsentativen Verbindungen der Formel 2 hergestellt: N-[2,3,4-Trifluorphenyl]-thioharnstoff;

N- [2-Trifluormethylphenyl]-thioharnstoff; N-[3-Methyl-5-chlorphenyl]-thioharnstoff; N- [3,5-Dinitrophenyl]-thioharnstoff; N- [3,5-Dibromphenyl]-thioharnstoff und ¹^ N-[3,4-Dimethoxyphenyl]-thioharnstoff.

Beispiel 2

A. Herstellung von N-[3,5-Dichlorphenyl]-carbamidothio-15. säure-methylester-hydrojodid und verwandten Verbindungen der Formel 3

Zu 110 g (0,45 Mol) N-/3, 5-Dichlorphenyl]-thioharnstoff in 500 ml Aceton werden tropfenweise unter Rückfluß 64 ,2 g 'Methyljodid gegeben. Nach dieser Zugabe wird die Mischung 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Der. Niederschlag wird .gesammelt und mit Äther gewaschen und ergibt 95 g (45,6 %)N-[3,5-Dichlorphenyl] -carbamidothiosäure-methylesterhydrojodid.

B. In ähnlicher Weise, aber unter Ersatz des N-[3,5-Dichlorphenyl]-thioharnstoff s durch andere Verbindungen der Formel 2, deren Herstellung in Beispiel 1 beschrieben ist, werden die folgenden Verbindungen der Formel 3 hergestellt: N-[2,3-Dimethy!phenyl]-carbamidothiosäuremethylesterhydrojodid;

N-[4-Methylphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-' hydrojodid;

N-[2-Chlorphenyl]-carbamidothiosäuremethylesterhydrojodid; .

N-[2,5-Dimethylphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid; N-[3,5-Dimethylphenyl]-carbamidothiosäure-

methylester-hydrojodid; ν-[4-Fluor-3-trifluormethyl]-carbamidothiosäure-

methylester-hydrojodid;

N-[2-Chlor-4-nitrophenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

, ^N-[4-Äthylphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N-[4-n-Butylphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N-[3-Chlorphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid, und

N-[4-Methoxyphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid.

C. In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung anderer geeigneter Verbindungen der Formel 2 werden.die folgenden

repräsentativen Verbindungen der folgenden Formel 3 gemäß dem im Beispiel 1 A bis C beschriebenen Verfahren her gestellt: . . '

N-[2,3,4-Trifluorphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N-[2-Trifluormethylphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N- [3-Methyl-5-chlorphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N-[3,5-Dinitrophenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodx3;

N-[3,5-Dibromphenyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid und N-[3,4-Dimethoxyphenyl]-carbamidpthiosäure-

methylester-hydro.lj'Odid. 35

- 26 Beispiel3

A. Herstellung von I-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dimethansulfonat und ver- wandtenVerbindungen der Formel I

Eine Lösung aus 19 g N- [3,5-Dichlorphenyl]-carbamidothiosäure-methylester und 15 g (0,078 Mol) 2-Methoxyphenylpiperazin in 250 ml Äthanol wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand in einer Mischung von Aceton und Isopropyläther zerrieben. Der Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und in 200 ml Aceton, das 7,5 g Methansulfonsäure enthielt, aufgelöst. Die Kristalle wurden gesammelt und getrocknet und ergaben 25 g (56 %) 1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dimethansulfonat, F. 154 C.

B. In ähnlicher Weise, aber unter Ersatz der N-[3,5-Dichlorphenyl] -4-[2-methoxyphenyl]-carbamidothiosäure durch andere Verbindungen der Formel 3, die wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt worden waren, und unter geeigneter Substitution anderer 1-Phenyl-piperazine der Formel 4.wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 230⁰C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 130⁰C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 202⁰C; 1-Piperazincarboxamidin-N-[2,3-dimethylphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochloride F. 215°C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[4-methylphenyl]-. 4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 150⁰C; 1-Piperazincarboxamidin-N-[2-chlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 208⁰C;

1-Piperaz incarboxamidin-N-[2,5-dimethylphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 191⁰C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dimethylphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-fumarat, F. 164 C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[4-fluor-3-trifluormethylphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F.240 C; 1-Piperazincarboxamidin-N-[2-chlor-4-nitrophenyl]-4-[2-methoxyphenyl] -dihydrochloride. 240⁰C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[4-äthylphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 160 C; 1-Piperazincarboxamidin-N-[4-butylphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-fumarat, F. 192 C; 1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-

4-[2-chlorphenyl]-hydrochlorid, F. 485 C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[4-fluorphenyl]-hydrochlorid, F. 140⁰C; 1-Piperazincarboxamidin-N- [3,5-dichlorphenyl]-4-[3-trifluorphenyl]-hydrochlorid, F. 175°C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[4-methoxyphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 210 C; 1-Piperazincarboxamidin-N- [3,4-dichlorphenyl]- 4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F.-201°C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[4-chlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 200⁰C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4- [2-methoxy-5-hydroxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 232 C; 1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2,4-dimethoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 230⁰C; und

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-hydroxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 230⁰C.

Beispiel4

a. Herstellung von N- [3,5-Dichlorphenyl]-N'-[2-methylpropyl]-2-thioharnstoff und verwandten Verbindungen der Formel 6 35

Zu einer Lösung von 20,4 g {0,279 Mol) Isobutylamin in

300 ml Äthanol wurden tropfenweise unter Rückfluß 57 g (0,279 Mol) 3,4-Dichlorphenylisothiocyanat gegeben. Nach dieser Zugabe wurde weitere 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und der Nieder-

schlag gesammelt. Man. erhielt 54. g (70 %) N- [3,5-Dichlorphenyl] -N¹- [2-methoxypropyl]-2-thioharnstoff, F. 144°C.

B. In ähnlicher Weise, aber unter geeignetem Ersatz des Isobutylamins und des 3,4-Dichlorphenylisothiocyanats durch andere geeignete Amine und gegebenenfalls substituierte Verbindungen der Formel 5, wurden die folgenden Verbindungen der Formel 6 hergestellt:

N-[3,4-Dichlorphenyl]-N'-[methyl]-2-thioharnstoff; N- [3,5-Dichlorphenyl]-N'-[methyl]-2-thioharnstoff; N-[Phenyl]-N¹-[isobutyl]-2-thioharnstoff;

N- [3,5-Dichlorphenyl]-N'-[η-butyl]-2-thioharnstoff; N-[3,4-Dichlorphenyl]-N¹-[isobutyl]-2-thioharnstoff; N-[3,4-Dichlorphenyl]-N'-[3-hydroxypropyl]-2-thioharnstof f; N-[Phenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thioharnstoff; '

N-[Phenyl]-N¹-[3-hydroxypropyl]-2-thioharnstoff; N-[3,4-Dichlorphenyl]-N'-[2-propenyl]-2-thioharnstoff und _ '

N-[3,5-Dichlorphenyl]-N¹-[2-hydroxypropyl]-2-thioharnstoff.

C. In ähnlicher Weise, aber stattdessen in geeigneter Weise ausgehend von anderen Aminen und gegebenenfalls substituierten Verbindungen der Formel 5 wurden die folgenden Verbindungen der Formel 6 hergestellt:

N-[3,5-Dichlorphenyl]-N¹-[2-propenyl]-2-thioharnstoff; N-[2,3,4-Trifluorphenyl]-N'- [äthy1]-2-thioharnstoff; N-[2-Trifluormethy!phenyl]-N¹- [isobutyl]-2-thioharnstoff; N-[3-Methyl-5-chlorphenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-2-thioharnstoff;

N-[3,5-Dinitrophenyl]-N'-[η-butyl]-2-thioharnstoff,

N-[3,5-Dibromphenyl]-N'-[isobutyl]-2-thioharnstoff und

N- [3,4-Dimethoxyphenyl]-N'-[2-propenyl]-thioharnstoff.

Beispiel5

A. Herstellung von N-[3,5-Dichlorphenyl]-N'-[2-methoxypropyl]-carbamidothiosaure-methylester-hydrojodid und verwandten Verbindungen der Formel 7

Eine Lösung von 53 g N-[3,5-Dichlorphenyl]-N'-[2-methylpropyl]-thioharnstoff in 200 ml Aceton wurde am Rückfluß erhitzt. Insgesamt 16 ml Methyljodid wurden tropfenweise zugegeben, wobei nach dieser Zugabe weitere 3 Stunden erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und der Niederschlag.gesammelt. Dieser ergab 50 g (55,5 %) N-[3,5-Dichlorphenyl]-N'-[2-methylpropyl]-carbamidothiosäure-methylester-hydrojodid, F. 150'C. Die Konzentrierung der Mutterlaugen und die Umkristallisation aus Äthanol/Isopropyläther ergaben weitere 20 g des Produkts. Gesamtausbeute: 77 %.

B. Auf ähnliche Weise, aber ausgehend von anderen geeignet substituierten Verbindungen der Formel.6, die gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt.worden waren, wurden die folgenden Verbindungen der Formel 7 hergestellt:

N-[3,4-Dichlorphenyl]-N¹-[methyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid,·

N-[3,5-Dichlorphenyl]-N'-[methyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N-[Phenyl]-N'-[isobutyl]-carbamidothiosäure-methylester-hydrojodid;

N-[3,5-Dichlorphenyl]-N¹-[η-butyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N-[3,4-Dichlorphenyl]-N'-[isobutyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid.

.-: 4 7 A r

N-[3,4-DichlorphenyI]-N¹-[3-hydroxypropyl]-carbamidothiosäure-methylester-hydrojodid;

N-[Phenyl]-N¹-[2-propenyl]-carbamidothiosäuremethy1ester-hydrojodid;

N- [Phenyl] -N.' - [3-hydroxypropyl] -carbamidpthiosäuremethylester-joydrojodid;

N-[3,4-Dichlorphenyl]-N¹-[2-propenyl]-carbamidothiosäure-methylester-hydrojodid und

N-[3,5-Dichlorphenyl]-N¹-[2-hydroxypropyl]-carbamidothiosäure-methylester-hydrojodid.

C. In ähnlicher Weise, aber ausgehend von anderen geeigneten Verbindungen der Formel 6, die gemäß dem in Beispiel 4.C. beschriebenen Verfahren hergestellt worden waren, wurden die folgenden Verbindungen der Formel 7 hergestellt:

N-[3,5-Dichlorphenyl]-N¹-[2-propenyl]-carbamidothio- · säure-methylester-hydrojodid;

N-[2,3,4-Trifluorphenyl]-N'-[äthyl]-carbamidothiosäure methylester-hydrojodid;

N-[2-Trifluormethylphenyl]-N'-[isobutyl]-carbamidothio säure-methylester-hydrojodid;

N- [3-Methyl-5-cb.lorph.enyl] -N¹ - [2-hydroxypropyl] carbamidothiosäure-methylester-hydrojodid; N-[3,5-Dinitrophenyl]-N¹-[η-butyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N-[3,5-Dibromphenyl]-N'-[isobutyl]-carbamidothiosäuremethylester-hydrojodid;

N-[3,4-Dimethoxyphenyl]-N'-[2-propenyl]-carbamidothiosäure-methylester-hydrojodid.

- 31 Beispiel6

A. Herstellung von. I-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl] -N'-[2-methylpropyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid und verwandten Verbindungen der Formel I

13,5 g N-[3,5-Dichlorphenyl]-N'-"[2-methylpropyl]-carbamidothiosäure-methylester und 9,35 g 1-[2-Methoxyphenyl]-piperazin in 200 ml Äthanol wurden 12 Stunden unter Rück- !0 fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung schied sich die freie Base ab und wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt (F. 110⁰C). Alternativ dazu ergibt die Zugabe von Salzsäure zum Reaktionsmedium_beim Abkühlen 14,5 g (72 %)

eines weißen kristallinen Produkts, das bei 210°C schmilzt.

B. In ähnlicher Weise, aber unter Ersatz des N-[3,5-Dichlorphenyl]-N'-[2-methylpropyl]-carbamidothiosäure-methyl- esters und des 1-[2-Methoxyphenyl]-piperazins durch andere Verbindungen der Formeln 7 bzw.. 4, wo nötig, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt und in das angegebene Säureadditionssalz umgewandelt:

1 -Piperazincarboxamidin-N^ [3 , 4-dichlorphenyl] -N' [methyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 170⁰C; I-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-N'-[methyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 175°C;

1-Piperazincarboxamidin-N- [phenyl]-N¹-[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]-fumarat, F. 195°C;

I-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-N¹-[isobutyl] -4- [2-methoxyphenyl] -dihydrochlorid, F. 210⁰C; 1-Piperazincarboxamidin-N- [3,5-dichlorphenyl]-N¹-[n-butyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 184°C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,4-dichlorphenyl]-N¹-[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, F. 210⁰C; 1-Piperazincarboxamidin-N-[2,6-dimethy!phenyl]-N¹-[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]-fumarat, F. 220⁰C;

1-Piperazincarboxamidin-N-[3,4-dichlorphenyl]-N¹-fS-hydroxypropyiy^-Z^-methoxyphenylJ-hydrochlorid, F. 215⁰C;

I-Piperazincarboxamidin-N- [phenyl] -N¹ - [2-propenyl] -A-[2-methoxyphenyl]-hydrochlorid, F. 195 C;

I-Piperazincarboxamidin-N-[phenyl]-N'-[3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyphenyl]-hydrochlorid, F. 200 C; I-Piperazincarboxamidin-N- [3,4-dichlorphenyl]-N'-[2-propenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-hydrochlorid, F. 180⁰C und 1-Piperazincarboxamidin-N- [3,5-dichlorphenyl]-N'-[2-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyphenyl]-hydrochlorid, F. 225°C

c. In ähnlicher. Weise, aber ausgehend von anderen geeigneten Verbindungen der Formeln.3 und 7, die wie in den Beispielen 2 und 5 erhalten wurden, und, wo gewünscht, unter Substitution anderer geeigneter Verbindungen der Formel 4, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt und, falls gewünscht, in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und Ester umgewandelt:

N-[3,5-Dichlorphenyl]-N¹-[2-propenyl]-A-[phenyl]-piperazincarboxamidin; . · .

N-[2,3,4-Trifluorphenyl]-N'-[äthyl]-A-[2-bromphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[2-Trifluormethylphenyl]-N'-[isobutyl]-A-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[3-Methyl-5-chlorphenyl]-N¹-[2-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperaz incarboxamidin; N-[3,5-Dinitrophenyl]-N'-[n-butyl]-4-[2,6-dimethylphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[3,5-Dibromphenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxypheny1]-1-piperaz incarboxamidin; N-[3,4-Pimethoxyphenyl]-N'- [2-propenyl]-A-[4-fluorphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[phenyl]-1-piperazincarboxamidin; ' . ' ' ·

N- [2,3,4-Trifluorphenyl] -4- [2-bromphenyL]..-1-piperazincarboxamidin; . . · N-[2-Trifluormethylphenyl]-A- [2-methoxy-4-hydroxyphenyl] -1^piperazincarboxamidin;

- 33 - ·

N-[S-Methyl-S-chlorphenyl]-4- [2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[3,5-Dinitrophenyl]-4-[2,6-dimethylphenyl]-1-piperazincarboxamidin;

N-[3,5-Dibromphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-1 piperazincarboxamidin; und

N-[3,4-Dimethoxyphenyl]-4- [4-fluorphenyl]-1-piperazincarboxamidin.

. Beispiel7

Umwandlung der freien Base ins Salz

Zu einer Lösung von 1,0g N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin in 20 ml Methanol werden '3 % Chlorwasserstoff in Methanol im Überschuß zugegeben. Diäthyläther wird zugegeben, bis die Ausfällung beendet ist. Das Dihydrochlorid-Produkt wird filtriert, mit Äther gewaschen, luftgetrocknet und umkristallisiert. 20

In ähnlicher Weise können andere Verbindungen der Formel I in Form der freien Base durch Behandlung mit der geeigneten Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure,. Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure und dergl. in Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Beispiel 8 Umwandlung von.Salz in freie Base

1,0 g 1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid, in 50 ml Äther suspen-

- 34 -

die'rt, wird mit überschüssiger verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung gerührt, bis sich das Salz vollkommen aufgelöst hat. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin als die freie Base zu liefern.

Beispiel 9 10

Direkter Austausch von Säureadditionssalzen

5 g I-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dilactat (F. 168 C) werden in 250 ml destilliertes Wasser gegossen. Die Lösung wird tropfenweise zu einer stöchiometrischen Menge von Methansulfonsäure unter Rühren zugegeben. Das Dimethansulfonat scheidet sich ab. Die Kristallisation' des Feststoffs.aus Äthanol/Wasser (60/40-V/V) ergibt 3,8 gereinigtes 1-Piperazincarboxamidin-N^3 ,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-dimethansulfonat, F. 270⁰C.

Beispiel 10 Umwandlung von Alkohol in Ester

A. Eine Lösung von 0,10 Mol N-[3,5-Dichlorphenyl]-N¹-methyl-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin, 0,12 Mol Pyridin und 0,12 Mol Acetanhydrid in 25 0 ml Dichlormethan wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in 2 Liter Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat . getrocknet.und.eingedampft..Der Rückstand (Öl) wurde durch Blitzchromatographie an. Silikagel (200.mesh) unter Verwendung von Äthylacetat (6 0)/Methanol (40) als Elutionsmittel gereinigt. Die ersten.250 ml des Elutionsmittels. wurden ge-

sammelt und eingedampft und der Rückstand wurde weiter gereinigt durch Umkristallisation, um N-[3,5-Dichlorphenyl]-

N'-methyl-4-[2-methoxy-4-acetyloxy-phenyl]-1-piperazincarboxamidin, F. 144°C, zu liefern

S

B. In ähnlicher Weise wie im.Teil Ά dieses Beispiels beschrieben wurden andere Ester, wie z.B. die entsprechenden n-Propionyloxy-, Isobutyryloxy* und n-Valeryl-Derivate aus Verbindungen der Formel I hergestellt. 10

Beispiel 11

Umwandlung von Carboxamidin in ein Alkanoyl-Derivat

α. Eine Lösung von 4 g 1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid (0,01 Mol), in 2 00 ml Dichlormethan. wurde mit 0,03 Mol Pyridin unter Rühren vereinigt. Als die Auflösung beendet war, wurden 1,5 g (0,011 Mol) Acetanhydrid zugegeben und die Mischung wurde bei ungefähr 40⁰C 1 Stunde erhitzt und dann in 1 Liter Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert, um N-[3,5-Dichlorphenyl]-N'-acetyl-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin zu liefern. 25

B. In ähnlicher Weise wie im Teil A dieses Beispiels beschrieben, wurden andere entsprechende Alkanoyl-Derivate, wie z.B. die N-Propionyl-, Isobutyryl-, n-Valeryl-, Heptanoyl- und 4-Äthylhexanoyl-Derivate, aus der Amidineinheit von Verbindungen der Formel I hergestellt.

Beispiel 12

Gleichzeitige Umwandlung von Alkohol in Ester und von Carboxamidin in Alkanoyl-Derivat

A. Eine Mischung von 10 g 1-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-

dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxy-phenyl]-dihydrochlorid und 250 ml Acetanhydrid wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol (60 %) kristallisiert und ergab 9g I-Piperazincarboxamidin-N-[3,5-dichlorphenyl]-N'-acetyl-4-[2-methoxy-4-acetyloxy-phenyl]-dihydrochlorid, F. 194°C.

B. In ähnlicher Weise wurden andere Verbindungen der Forxnel 1, die eine Ringalkohol-Substitution trugen, in ihre entsprechenden Ester und Alkanoyl-Derivate,-.wie z.B. die in den Beispielen 10 und 11 beschriebenen, umgewandelt.

In den Beispielen 13 bis 20 ist der wirksame Bestandteil -| -piperazincarboxamidin-N- [3 , 5-dichlorphenyl] -4- [2-methoxyphenyl]-dihydrochlorid; doch kann auch jede andere erfindungsgemäß herstellbare Verbindung an dessen Stelle treten.

20

Beispiel 13

Bestandteile Menge pro Tablette,

mg_

Wirksamer Bestandteil · 25

Maisstärke 20

Lactose, sprühgetrocknet 153

Magnesiumstearat 2

Die obigen Bestandteile werden gründlich vermischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpreßt.

35

- 37 Beispiel 14

Bestandteile Menge pro Tablette,

mg

Wirksamer Bestandteil 100

Lactose, sprühgetrocknet 148

Magnesiumstearat 2

Die obigen Bestandteile werden vermischt und in eine harte IQ Gelatinekapsel gegeben.

Beispiel 15

Bestandteile Menge pro Tablette,

mg

:

Wirksamer Bestandteil 200

Maisstärke 50

Lactose . . 145

Magnesiumstearat 5

Die obigen Bestandteile werden.gründlich vermischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpreßt.

Beispiel 16

Bestandteil Menge pro Tablette,

mg

Wirksamer Bestandteil 108

Lactose 15

Maisstärke . 25

Magnesiumstearat 2

Die obigen Bestandteile werden vermischt und, in eine harte Gelatinekapsel gegeben.

- 38 Beispiel

Bestandteile Menge pro Tablette,

mg

Wirksamer Bestandteil

Lactose

Die obigen Bestandteile werden vermischt und in eine harte Gelatinekapsel "gegeben.

Beispiel

Ein injizierbares Präparat, das auf einen. pH von 7-gepuffert wurde und die folgende Zusammensetzung hatte, wurde hergestellt.* 15

Bestandteile

Wirksamer Bestandteil 0,2 g

KH₂PO₄-PUffer (0,4 M Lösung) 2 ml

KOH (1 N) q.s. auf pH

Wasser (destilliert, steril) q.s. auf 20 ml

Eine 1,Oprozentige Lösung, kann ohne Ausfällung auf pH bis 6 angehoben werden.

Beispiel

Eine orale Suspension mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:

Bestandteile

Wirksamer Bestandteil 0,1 g

Fumarsäure . 0,5 g

Natriumchlorid 2,0 g

Methylparaben . 0,1 g

granulierter Zucker 25,5 g

Sorbit (70 % Lösung) 12,85 g

. Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g

Aromastoffe 0,035 ml

Farbstoffe - 0,5 mg

destilliertes Wasser q.s. auf 100 ml

Beispiel 20

Topische Formulierung: Bestandteile

Wirksamer Bestandteil 0,2-2 g

Span 6 0 2g

Tween 6 0 2g.

Mineralöl 5 g

Petrolatum 10 g

Methylparaben . 0,15g

Propylparaben 0,05 g

BHA (butyliertes Hydroxyanisolj 0,01 .g

Wasser q.s. 100 ml

Alle obigen Bestandteile, außer Wasser, werden vereinigt und unter Rühren auf 6 0⁰C erhitzt. Eine ausreichende Menge Wasser wird dann bei 6 0^GC unter starkem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu. emulgieren und darauf wird auf 100 g mit Wasser aufgefüllt.

- 40 Beispiel 21

Bestimmung über die durch Abbinden der Coronararterie

induzierte ventrikuläre Arrhythmie 5

Mongrel-Hunde (ungefähr 10 kg) wurden mit Pentobarbon (35 mg.kg i.v.) anästhesiert. Der vordere absteigende Zweig der linken Coronararterie wurde im Bereich des linken Herzohrs freigelegt. Es wurde eine 2-Stufen-Unterbindung

¹^ gemäß dem Modell von Harries (Circulation 1, .1318, 1950) angewendet. Für eine Kontrollzeitspanne von 1 Stunde wurden 24 Stunden später "Lead II"-EKG-Messungen durchgeführt. Nur Hunde, die mehr' als 90 % Schläge von ventrikulärem Ursprung zeigten, wurden eingesetzt. Die Testverbindungen

¹^ wurden daraufhin oral oder intravenös verabreicht und es wurden bis zu 6 Stunden lang EKG's aufgenommen. Die Wirkung der Testverbindungen .auf die durch Abbinden der Coronararterie induzierte Arrhythmie wurde ausgedrückt als % Inhibierung der abnormalen EKG-Komplexe im Bezug auf nach 2 und

4 Stunden nach der Verabreichung analysierte' Proben. Auf diese Weise wurden.für orale Dosen die relativen Wirksamkeiten hinsichtlich des Schutzes gegen Arrhythmie verglichen.

Testverbindung % inhibierung % Inhibierung

(60 mg/kg) bei 2 Std. bei 4 Std.

N-[3,4-Dichlorphenyl]-N¹-

[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]- ^{34 62}

1-piperazincarboxamidin

N- [3,4-Dichlorphenyl]-A-

[2-methoxyphenyl]-1-piperazin- 33. 51

carboxamidin

N-[3,5-Dichlorphenyl]-4- ·

[2-methoxyphenyl·]-1-piperazin- 78 92

carboxamidin

N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-1· DiDerazinr:arhnvami Hin

L ζ-mernoxy-4-nyaroxyρ ^db piperazincarboxamidin

80 75

- 41 Beispiel

Bestimmung über die durch Adrenalin-Petroläther induzierte Arrhythmie

Mannliche Sprague-Dawley-Ratten (110 - 120 g) wurden mit 1,5 % Äthylurethan (10 ml/kg i.p.) anästhesiert. An dem Tier wurde eine Elektrokardiogramm-Leitung angebracht und die Testverbindungen (als Dihydrochlorid-Salze) wurden intravenös (Jugulärvene) 5 Minuten (oder,bei oraler Verabreichung/ 45 Minuten) vor der gleichzeitigen intravenösen Verabreichung vom Petroläther (0,02 ml) und Adrenalin (60 pg/kg) verabreicht.

Die arrythmatischen Wirkungen wurden. 6 0 Sekunden lang aufgenommen und die Wirksamkeit der Testverbindungen wurde ausgedrückt als ED₅₀ (effektive Dosis, bei der 50 % Inhibirung der induzierten Arrythmie (atrioventrikuläre Blöcke und Extrasystöle) festgestellt werden kann.)

Testverbindung

orale Ver- Intravenöse abreichung Verabreichung ED₅₀ (mg/kg ED₅₀ (mg/kg

N-[3,4-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin

N-[3,5-Dichlorphenyl}-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin

N-[ -Phenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin

N-[3,5-Dimethy!phenyl]-4-[2-methoxypheny1]-1-piperaz xncarboxamidin

N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin

- N- [4-Methy!phenyl] -4- [-2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin

27

22 14 37

30

2,5

0,8 2

Es konnte auch festgestellt werden, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen Herzflattern-Flimmern inhibieren.

' Beispiel 23

In den oben beschriebenen Versuchen wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt.

10" Zusätzlich wurden die folgenden Versuche durchgeführt, um die Toxizität von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen beurteilen zu können.

(1) N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxy-phenyl]-1-piperazincarboxamidin wurde als Lösung 3 Monate lang in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag an Ratten oral verabreicht. Keine.klinischen Zeichen von Toxizität wurden festgestellt.

(2) N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxy-phenyl]-1-piperazincarboxamidin wurde 3 Monate lang in Form einer Kapsel in einer Dosis, von 5 mg/kg/Tag. an Hunde oral verabreicht. Bei dieser Dosis wurde die Verbindung gut vertragen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(D
R . -

\ 3 R R^

und deren Tautomeren, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und Estern,

in der

1 2
R, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nieder-alkyl, Nieder-alkoxy, -CP, oder -NO₂ bedeuten; R⁰ Wasserstoff, Nieder-alkyl, Nieder-alkyl-OH, -C-Alkyl oder Nieder-alkenyl ist; und R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,

2Q Halogen, Nieder-alkyl, Nieder-alkoxy, -OH, -CF^ oder

Il

-O-C-Nieder-alkyl sind, gekennzeichnet dadurch, daß man

(a) eine Verbindung der Formel _R

12 ^

in der R, R , R und R wie oben definiert sind und X eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer I-Phenylpiperazin-Verbindung der Formel

H-N

11.1286- 393752

-¹W-

in der R und R wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) kondensiert und gegebenenfalls

(b) eine Verbindung der Formel (I), in der R oder R

-OH ist und/oder R^ Nieder-alkyl-OH bedeutet, unter Bildung des entsprechenden Alkanoyl-Derivates verestert; oder

(c) eine Verbindung der Formel (I), in der R^ Wasserstoff ist, unter Bildung einer Verbindung der For-

q

mel (I), in der R 0

I!

-C-Alkyl ist, acyliert; oder

(d) die freie Base einer Verbindung der Formel (I)

in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt; oder

(e) ein Salz der Verbindung der Formel (I) in die entsprechende freie Base umwandelt.

-" 11.IZ86- 393752

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

in der Formel (I)

1 2

R, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nieder-alkyl, Nieder-alkoxy, -CF₃ oder -NO₀ sind; 0

R Wasserstoff, Nieder-alkyl, Nieder-alkyl-OH, -C-Alkyl, oder Nieder-alkenyl ist; und

4 5
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, .Halogen, Nieder-alkoxy, -OH, -CH₃ oder

0 .

Il

-O-C-Nieder-alkyl bedeuten.

'

3. Ver-fahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet .dadurch, daß R Wasserstoff ist.

4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff_/ -OH oder Nieder-alkoxy sind und wenigstens.einer der Reste

4 5
R und R nicht Wasserstoff ist.

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet, dadurch, daß R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH oder Nieder-alkoxy in den 2- und 4-Stellungen des Phenylrings sind und
Nieder-alkyl-OH ist.

Phenylrings sind und R Wasserstoff,.Nieder-alkyl oder

30.6· Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R und R beide Wasserstoff, R Hydroxypropyl·, R Methoxy in der 2-Stellung und R Wasserstoff, darstellen, d.h. daß N-[Phenyl]-N¹-[3-hydroxypropyl]-4-[2-methoxyphenyl] 1-piperazxncarboxamidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und Ester desselben hergestellt .werden.

- 46 7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R

y 3 4

und R Wasserstoff, R Isobutyl, R Methoxy in der 2-Stellung und R Wasserstoff darstellen, d.h. daß N- [Phenyl]-N'-[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]-piperazin- ^ carboxamidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, desselben hergestellt werden.

8.' Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R

2 3 4

und R jeweils Wasserstoff, R η-Butyl, R Methoxy in

der 2-Stellung und R⁵ Wasserstoff darstellen, d.h. daß N-[Phenyl]-N'-[η-butyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin. und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben hergestellt werden.

^ 9. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß R

2
und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Nieder-alkyl oder Halogen sind und wenigstens eine der

1 2

Gruppen R und R nicht Wasserstoff ist.

^® 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß R

2 3

und R jeweils Chlor in den 3- und 5-Stellungen, R

4 5

Wasserstoff, R Fluor in der 4-Stellung und R Wasserstoff sind, d.h. , ...daß N- [3,5-Dichlorphenyl] -4-[4--f luorphenyl]-1-piperazincarboxamidin und'die pharmazeutisch ^ΔΌ annehmbaren.Säureadditionssalze desselben hergestellt werden.

11. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß R

2 3

und R jeweils Chlor in den 3- und 5-Stellungen, R

Wasserstoff, R Trifluormethyl in der 3-Stellung und R⁵ Wasserstoff darstellen, d.h., daß N-[3,5-Dichlorphenyl] -4- [3-trifluormethylphenyl]-1-piperazincarboxamidin und. die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben hergestellt werden.

4 12. Verfahren nach-Punkt.9,gekennzeichnet dadurch, daß R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH oder Nieder-alkoxy sind und wenigstens einer der Reste R und R nicht Wasserstoff ist.

4 13. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH oder Nieder-alkoxy in den 2- und 4-Stellungen sind.

14. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß R Wasserstoff, Nieder-alkyl oder Nieder-alkyl-OH ist.

15. Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß

1 2

R und R jeweils unabh.

Methyl oder Chlor sind.

1 2

R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,

16. Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß

1 2

R und R jeweils Chlor in den 3- und 5-Stellungen

3 4

sind, R Wasserstoff, R Methoxy in der 2-Stellung und

R⁵ Hydroxy in der 4-Stellung ist, d.h. daß ν- [3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben hergestellt werden.

17. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ester von N-[3,5-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxy-4-hydroxyphenyl]-1-piperazin-carboxamidin hergestellt werden.

18. Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß

1 2

R und R jeweils Chlor in den 3- und 5-Stellungen

• sind und R Wasserstoff, R Methoxy in der 2-Stellung und R Wasserstoff, darstellt, d.h. daß N-[3,5-Dichlorphenyl] -4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben hergestellt werden.

19. Verfahren nach, Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß

1 R und R jeweils Chlor in den 3- und 4-Stellungen sind

3

und R Wasserstoff, R Methoxy in der 2-Stellung und

R⁵ Wasserstoff ist, d.h. daß N-[3,4-Dichlorphenyl]-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxamidin und die pharmazeutisch, annehmbaren. Säureadditionssalze desselben hergestellt, werden.

20. Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß

1 R und R jeweils Chlor in den 3- und 4-Stellungen

3

sind und R Isobutyl, R Methoxy in der 2-Stellung und R Wasserstoff ist, d.h. daß N-[3,4-Dichlorphenyl]-N¹-[isobutyl]-4-[2-methoxyphenyl]-piperazincarboxamidin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben hergestellt werden.