CH643549A5 - N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine. - Google Patents

N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine. Download PDF

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CH643549A5
CH643549A5 CH622980A CH622980A CH643549A5 CH 643549 A5 CH643549 A5 CH 643549A5 CH 622980 A CH622980 A CH 622980A CH 622980 A CH622980 A CH 622980A CH 643549 A5 CH643549 A5 CH 643549A5
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trimethoxybenzyl
alkoxy
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alkyl
piperazine
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Arthur Scherm
Dezsoe Peteri
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Merz & Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf N-(Trimethoxy-benzyl)-N'-phenylpiperazine, auf Verfahren zu ihrer Herstellung so sowie auf pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens ein N-(Trimethoxybenzyl)-N'-phenylpiperazin der nachfolgend definierten Formel I oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon enthalten.
Die neuen Verbindungen der Formel I können zur Steigerung der Stimulierung der Zirkulation verwendet werden.
55 Beim Vergleich mit Cinnarizin („Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.'\ 204, 37, 1973), einem bekannten Zirkulationsstimulans, zeigen die erfindungsgemässen Piperazinderivate eine überlegene zirkulationssteigernde Wirkung, ganz speziell im Gehirn. Beim Vergleich der erfindungsgemässen Verbindungen mit disubstituierten 60 Benzylpiperazinen, von denen beschrieben ist, dass sie eine adreno-lytische oder antihistaminische Wirkung aufweisen, vergleiche „J. Med. Chem.", 6 (5), 1963, S. 541-544, so zeigt es sich, dass sich die erfindungsgemässen Verbindungen durch eine starke zirkulationssteigernde Wirkung, speziell auf das cerebrovaskuläre System, aus-65 zeichnen. Ebenso wird in der DE-OS Nr. 2714996 beschrieben, dass N-substituierte Trialkylbenzylpiperazine cardio vaskuläre Eigenschaften besitzen, jedoch können diese Verbindungen nicht mit den erfindungsgemässen Verbindungen verglichen werden, sowohl nicht
3
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wegen ihrer chemischen Konstitution als auch nicht wegen ihrer Wirkung. Dieselbe Aussage gilt auch für die komplexer substituierten Piperazine, welche in der DE-OS Nr. 2511022 beschrieben sind. Eine Zusammenfassung des „J. Med. Chem."-Artikels, wie auch des entsprechenden französischen Patentes Nr. 1318449 sind in „Chemical Abstracts", 59 (1963), Punkte 12804b und 12825e enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
\PCE-
düngen bevorzugt, bei denen dieser Phenylrest mit einem Substi-tuenten, der verschieden von Alkyl ist, monosubstituiert ist, wie Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 3,4,5-Trimethoxybenzylhalogenid mit einem N-Phenyl-piperazin der Formel worin A einen Rest der Formel
(I)
och.
bedeutet, worin
R Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkyl oder Alkoxy,
R' Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy,
und
R" Wasserstoff oder Alkoxy bedeuten, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen,
oder worin R und entweder R' oder R" zusammen für Alkylendioxy stehen, wobei Alkylendioxy 1 bis 8 C-Atome enthält.
Diese Verbindungen können als Säureadditionssalze, bevorzugt als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen.
Die erfindungsgemässe Verbindungen weisen eine ausgeprägte stimulierende Wirkung auf die Zirkulation von Säugetieren auf, vorzugsweise auf die cerebrovaskuläre Blutzufuhr; sie weisen keine ungünstigen Nebenwirkungen auf, und sie können daher vorteilhaft sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können sowohl oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup oder Lösungen, als auch auf dem parenteralen Weg, vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, verabreicht werden. Sie sind auch geeignet für die Kombination mit anderen Arzneimitteln, welche auf das vaskuläre System wirken, wie etwa Nikotinsäure und deren Ester, oder mit anderen aktiven pharmazeutischen Grundbestandteilen.
In der weiter oben stehenden allgemeinen Formel besitzen Alkyl und Alkoxy vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Halogen steht vorzugsweise für Fluor und Chlor. Alkylendioxy hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylengruppe. Andere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Alkylengruppen können in den erfindungsgemässen Verbindungen vorhanden sein, sind aber nicht bevorzugt. Halogen umfasst nicht nur Chlor und Fluor, sondern auch Brom und Jod. Alkylen kann wie gewöhnlich Methylen- bis Octylengrup-pen umfassen. Jedoch wie vorhin dargelegt, sind Fluor und Chlor bevorzugt. Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso-butyl usw. sind bevorzugt; Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy Butoxy und ähnliches sind ebenfalls bevorzugt; Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen sind gleichfalls bevorzugt als Alkylen-substituenten. Von den bevorzugten Gruppen für R seien ganz speziell die nachfolgenden genannt: Fluor, Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy, Hydroxy, Chlor, Nitro und Trifluormethyl. Speziell bevorzugte Gruppen aus dem Bereich von R' sind die folgenden: Trifluormethyl, Chlor, Methyl, Methoxy und Wasserstoff. Bevorzugte Gruppen aus dem Bereich von R" sind: Methoxy und Wasserstoff. Wenn der Substituent R und entweder R' oder R" sich an benachbarten Kohlenstoffatomen im Phenylring befinden, ist, wie weiter oben angegeben, ein bevorzugter Substituent die Methylendioxy-gruppe. Ferner sind unter den erfindungsgemässen Verbindungen jene bevorzugt, welche mindestens 2 Substituenten an der Phenyl-gruppe haben, welche den Rest A bildet. Ebenso sind jene Verbin-
60
/ \
w worin das Symbol A die oben stehende Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur umsetzt, oder b) ein 3,4,5-Trimethoxybenzylamin mit einem N,N-Bis-(2-halo-genethyl)anilin der Formel
Halogen CH2CH:
20
Halogen CH2CH2
\ /
N-A
worin das Symbol A obige Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur umsetzt, und anschliessend die erhaltene Formel der Formel I als solche oder als Säureadditionssalz isoliert.
Schematisch kann das Verfahren a folgendermassen dargestellt werden:
30
A-N
/~\
N N
w
NH+ Halogen-CH
OCH,
Vorzugsweise geht man folgendermassen vor: Äquimolare Volumina eines 3,4,5-Trimethoxybenzylhalogenides, z.B. ein Bromid oder Chlorid, das ausgewählte substituierte N-Phenylpiperazin, ein Säurebindungsmittel, wie etwa Natriumcarbonat, Natriumbicar-bonat, Triethylamin oder ein Überschuss an der basischen Reaktionskomponente, werden in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, gelöst oder suspendiert. Die Reaktion findet bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei 50 bis 180°C vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, innerhalb weniger Stunden, z.B. 2 bis 24 h, statt. Unlösliches Material wird durch Filtration, Zentrifuga-tion oder Dekantierung entfernt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder, falls ein Säureadditionssalz erwünscht ist, wird das rohe Reaktionsprodukt mit der entsprechenden Säure vermischt und das erhaltene Salz wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeuten mit diesem Verfahren liegen im Bereich zwischen 40 und 90% der theoretischen Ausbeute.
Das Verfahren b sieht schematisch folgendermassen aus:
,ch2 a^-Halogen CH^-Balogem
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4
Bevorzugt wird dieses Verfahren b wie folgt ausgeführt:
1 mol des ausgewählten substituierten N,N-Bis-(2-halo-, z.B. Brom- oder Chlorethyl)anilins wird vorzugsweise mit einem Über-schuss, beispielsweise 1,5 bis 2,5 mol, an 3,4,5-Trimethoxybenzyl-amin auf eine erhöhte Temperatur, insbesondere 50 bis 200 und vorzugsweise 50 bis 180°C, erwärmt. Die Reaktion dauert gewöhnlich 2 bis 24 h. Bei Ansätzen, welche nur mit Schwierigkeiten gerührt werden können und/oder welche zu einer dunkleren Färbung neigen, kann ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise Diphenyl oder ein höher siedendes Kohlenwasserstoffgemisch und/oder ein inertes Schutzgas, wie etwa Stickstoff, verwendet werden.
Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 24 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach dem Hinzufügen einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, wird das nicht umgesetzte 3,4,5-Tri-methoxybenzylamin und, falls notwendig, das Lösungsmittel abdestilliert.
Nach einer geeigneten Reinigung kann das Amin wieder verwendet werden. Die weitere Verarbeitung des Ausgangsmaterials kann entsprechend dem Verfahren A ausgeführt werden. Die Ausbeuten liegen im Bereich von 40 bis 95% der theoretischen Ausbeute, basierend auf verwendeten N,N-Bis-(2-haloethyl)anilin.
Das verwendete Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind bei beiden Verfahren nicht kritisch, abgesehen von den maximalen Ausbeuten und Umsätzen.
Beispiel 1 :
3,53 g N-(4-Fluorphenyl)-N,N-bis-(2-chlorethyl)amin und 7 g 3,4,5-Trimethoxybenzylamin werden auf eine Temperatur von 120"C während 8 h unter Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 50 ml lN-NaOH hinzugefügt und das überschüssige 3,4,5-Trimethoxybenzylamin wird durch Destillation mit Dampf entfernt.
Nach dem Trocknen des Rückstandes mit Dampf wird dieser mit Methanol versetzt und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet. Nach dem Absaugen und Trocknen des erhaltenen Niederschlages werden 3,6 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(4-fluor-phenyl)piperazinhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 270° C.
Beispiel 2:
8,66 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 7,05 g N-(2-Methyl-phenyl)piperazin und 7,00 g fein pulverisiertes KOH werden während 8 h in 50 ml Dimethylformamid unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Absaugen von unlöslichem Material wird das Filtrat zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in Methanol gelöst und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag wird abgesaugt. Dadurch werden 8,00 g N-(3,4,5-Trimeth-oxybenzyl)-N'-(2-methylphenyl)piperazin erhalten. Schmelzpunkt =Fp. 89° C.
Das Hydrochlorid wurde erhalten durch Wiederauflösen der freien Base und weitere Behandlung mit Salzsäure.
Beispiel 3:
8,66 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 7,73 g N-(3-Methoxy-phenyl)piperazin und 7,00 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet.
8,00 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(3-methoxyphenyl)-piperazinhydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 242° C.
Beispiel 4:
8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,8 g N-(2-Ethylphen-yl)piperazin und 3,5 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 6,5 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2-ethylphenyl)piperazindihydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 179° C.
Beispiel 5:
8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 4,1 g N-(2-Ethoxy-phenyl)piperazin und 3,5 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 7,2 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2-ethoxyphenyl)piperazindihydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 212° C.
Beispiel 6:
8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 4,15 g N-(2-Nitrophen-yl)piperazin und 3,5 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 5,5 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2-nitrophenyl)piperazinhydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt = Fp. 248° C.
Beispiel 7:
8,3 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,5 g N-(4-Hydroxy-phenyl)piperazin und 3,5 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 4,2 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(4-hydroxybenzyl)piperazinhydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 268° C (Zers.).
Beispiel 8:
4,33 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,93 g N-(2-Chlor-phenyl)piperazin und 3,5 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 5,0 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2-chlorphenyl)piperazin werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 225° C.
Beispiel 9:
3,85 g N-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 4,33 g 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid und 3,5 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 5,0 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2-methoxyphenyl)piperazindihydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 219°C.
Beispiel 10:
3,85 g N-(4-Methoxyphenyl)piperazin, 4,33 g 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid und 3,5 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 4,5 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(4-methoxyphenyl)piperazindihydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 242° C.
Beispiel 11:
3,53 g N-(2-Fluorphenyl)-N,N-bis-(2-chlorethyl)amin und 7 g 3,4,5-Trimethoxybenzylamin werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 1 verarbeitet. 3,5 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2-fluorphenyl)piperazinhydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt =Fp. 240° C.
Beispiel 12:
8,66 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 7,05 g N-(3-Methylphen-yl)piperazin und 7,00 g fein pulverisiertes KOH werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 8,00 g N-(3,4,5-Tri-methoxybenzyl)-N'-(3-methylphenyl)piperazinhydrochlorid erhalten werden. Schmelzpunkt=Fp. 251°C.
Beispiel 13:
8,66 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 7,05 g N-(4-Methylphen-yl)piperazin und 7,00 g fein pulverisiertes KOH werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 2 verarbeitet. 8,00 g N-(3,4,5-Tri-methoxybenzyl)-N'-(4-methylphenyl)piperazinhydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 255° C.
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Beispiel 14:
50 ml Dimethylformamid, 8,64 g 3,4,5-Trimethylbenzylchlorid, 7,60 N-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin und 7,00 g K2C03 werden während 8 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Absaugen des unlöslichen Materials wird das Filtrat zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Anschliessend wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet und der entstandene Niederschlag wird abgesaugt. Nach dem Trocknen erhält man 10,4 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(3,4-dimethylphenyl)piperazin-hydrochlorid. Schmelzpunkt=Fp. 242° C.
Beispiel 15:
3,23 g N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-N,N-bis-(2-chlor-ethyl)amin und 7 g 3,4,5-Trimethoxybenzylamin werden auf 120°C erwärmt unter einer Stickstoffatmosphäre und während 8 h so gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 50 ml 1N-NaOH hinzugefügt und überschüssiges 3,4,5-Trimethoxybenzylamin wird durch Destillation mittels Dampf entfernt.
Nach dem Einengen des Rückstandes zur Trockne wird dieser mit Methanol versetzt und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet. Nach dem Absaugen und Trocknen des erhaltenen Niederschlages werden 3,6 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(3-trifluor-methyl-4-chlorphenyl)piperazinhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt =Fp. 228°C.
Beispiel 16:
9,00 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 8,2 g N-(3,4-Methylendioxyphenyl)piperazin und 10,0 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 14 verarbeitet.
13,00 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(3,4-methylendioxyphen-yl)piperazindihydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt = Fp. 235° C.
Beispiel 17:
13,50 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 17,31 g N-(3,4,5-Tri-methoxyphenyl)piperazin und 15,00 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 14 verarbeitet.
10,00 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(3,4,5-trimethoxyphen-yl)piperazinhydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt= Fp. 216° C.
Beispiel 18:
9,00 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 11,92 g N-(3,4,5-Di-trifluormethylphenyl)piperazin und 10,00 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 14 verarbeitet.
14,2 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(3,5-ditrifluormethyl-phenyl)piperazinhydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt= Fp. 247° C.
Beispiel 19:
11,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 9,51 g N-(2,6-Dimethyl-phenyl)piperazin und 7,0 g K2C03 werden zur Reaktion gebracht und gemäss Beispiel 14 verarbeitet.
8,6 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2,6-dimethylphenyl)piper-azinhydrochlorid werden erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 218°C.
In der gleichen Art und Weise, wie in die vorangehenden Beispielen beschrieben, werden weitere erfindungsgemässe weiteren Variationen in der Gruppe A, im speziellen unter Berücksichtigung der Substituenten und der Anzahl der Substituenten am Phenylrest, aus geeigneten Ausgangsmaterialien, wie weiter oben dargestellt, hergestellt, wobei weitere Variationen unbegrenzt möglich sind zwischen den Substituenten, welche als R, R' und R" bezeichnet sind, unter Berücksichtigung des dabei definierten Restes, der genauen Stellung im Ring, den relativen Stellungen der Substituenten im Benzolring und unter Berücksichtigung des Endproduktes, ob es die freie Base oder ein ausgewähltes Säureadditionssalz davon ist. Offensichtlich können die Substituenten in verschiedenen und variierenden Ringstellungen vorhanden sein, sowohl unabhängig voneinander als auch mit Bezug zueinander, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, und verschiedene Substituenten, wie etwa die Propyl- oder Butyl-gruppe, Propoxy- oder Butoxygruppe usw. können sowohl in einer oder mehreren Stellungen im Benzolring vorhanden sein, in Übereinstimmung mit den vorgängig gegebenen Definitionen für die Substituenten R, R' und R", einzig abhängig von der zweckentsprechenden Auswahl der Ringstellungen und den vorhandenen Substituenten im Ausgangsreaktant, welcher den variablen Teil A enthält, wie weiter oben dargelegt, wie auch von der Wahl der schlussendlichen Form des Produktes, d.h., ob es in der Form der freien Base oder in der Form eines bestimmten Säureadditionssalzes mit einer organischen oder anorganischen Säure vorliegen soll.
Wenn diese Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden, so ist die Säure vorzugsweise derart ausgewählt, dass sie ein nichttoxisches und pharmazeutisch unbedenkliches Anion enthält, wenigstens in den üblichen therapeutischen Dosen. Bevorzugte Salze, welche von dieser bevorzugten Gruppe umfasst werden, sind die Hydrochloride, Hydro-bromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine. Andere Säuren sind gleichfalls geeignet und können, falls gewünscht, ebenfalls verwendet werden. Beispielsweise können Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Salicyl-, Bismeth-ylensalicyl-, Propion-, Glucon-, Malein-, Malon-, Mandel-, Zimt-, Zitronen-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, Benzolsulfon- und Sulfamidsäure ebenfalls als Säureadditionssalze bildende Säuren verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften und sind wirksame pharmazeutische Mittel. Die erfindungsgemässen Verbindungen üben einen Zirkulationsstimulierenden Effekt aus.
Die zirkulationssteigernde Aktivität der erfindungsgemässen Substanzen kann mit bekannten Methoden gezeigt werden. Eine dieser Methoden besteht aus der Messung des cerebrovaskulären Widerstandes von Hasen entsprechend H. Hutten und P.Vapel (s. „Die Medizinische Welt", 28, 1567,1977). Die therapeutische Wirkung wird in Ausdrücken der Abnahme der vaskulären Resistenz ausgedrückt.
Für diesen Zweck werden 0,1 ml einer 1 %igen Lösung aus der Testverbindung, z.B. einer erfindungsgemässen Verbindung, dem Hasen durch arterielle Applikation verabreicht. Die Abnahme der vaskulären Resistenz (R) und die relative Abnahme der vaskulären Resistenz (AR%) wurden aufgezeichnet und ausgedrückt in Merkurmillimeter pro Minute pro Liter oder in der gültigen SI-Einheit= Kilopascal pro Minute pro Milliliter, beispielsweise absolute Abnahme der Resistenz x Zeit.
Aus „Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", 204, 37 (1973) ist die Verwendung von Cinnarizin als zirkulationstimulierendes Mittel bereits bekannt. Die Aktivität dieser Verbindung wurde geprüft mit Hilfe der weiter oben erwähnten Methode. Vergleichende Tests haben aber gezeigt, dass die erfindungsgemässen N-(Trimethoxybenzyl)-piperazine eine unvergleichlich höhere Abnahme der vaskulären Resistenz (AR%) zeigen, wie es aus den folgenden Tabellen ersichtlich ist, worin die Testresultate im Vergleich mit Cinnarizin aufgeführt sind.
Tabelle 1 (Beispiele 1-13)
Erfindungsgemässe Verbindung R (R' und R" = H)
Absolute Abnahme der vaskulären
Resistenz R (mmHg/min/1)
AR %
Vergleichssubstanz (Cinnarizin)
2,9
19,3
p-Fluor-
4,6
26,4
m-Methoxy-
3,0
28,5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 549
6
Tabelle I (Fortsetzung)
Erfindungsgemässe Verbindung R (R' und R" = H)
Absolute Abnahme der vaskulären
Resistenz R (mmHg/min/1)
AR %
o-Fluor-
3,0
23,0
o-Chlor-
3,0
27,9
o-Methyl-
3,3
24,5
m-Methyl-
3,2
22,0
p-Methyl-
3,3
23,0
o-Ethyl-
3,0
21,7
o-Ethoxy-
2,85
20,4
p-Hydroxy-
2,8
19,5
o-Nitro-
3,1
20,6
o-Methoxy-
2,94
22,2
p-Methoxy-
3,90
27,8
Die Tabelle zeigt, dass die erfindungsgemässen N-(Trimethoxy-benzyl)-N'-(monosubstituiertenphenyl)piperazine eine unvergleichlich höhere Abnahme der vaskulären Resistenz als die Vergleichssubstanz bewirken. •
Die folgende Tabelle 2 zeigt die mittleren effektiven ED50- und LD5 „-Werte, wie auch die therapeutischen Indizes der erfindungsgemässen Piperazine im Vergleich mit den Cinnarizin werten:
Tabelle 2 (Beispiele 1-13)
Die Berechnung der therapeutischen Indizes basiert auf den betreffenden i.v. Toxizitäten:
Substanz R
ed50
ld50
LDS0
(R'undR" = H)
(mg/kg)
(mg/kg)
EDjo
Cinnarizin zum Vergleich
0,6
670
1110
p-Fluor-
0,37
580
1570
m-Methoxy-
0,42
850
2010
o-Fluor-
0,40
920
2280
o-Chlor-
0,38
810
2130
o-Methyl-
0,48
700
1450
m-Methyl-
0,46
700
1520
p-Methyl-
0,44
720
1630
o-Ethyl-
0,40
900
2240
o-Ethoxy-
0,45
900
1990
p-Hydroxy-
0,45
1260
2800
o-Nitro-
0,50
650
1300
o-Methoxy-
0,42
1150
2750
p-Methoxy-
0,30
910
3050
Tabelle 3 (Beispiele 1-13)
Substanz R
Akute Toxizitäten ld50
24 h (mg/kg)
(Maus oral) 14 d (mg/kg)
p-Fluor-
349,6
274,9
m-Methoxy-
410,7
285,2
o-Chlor-
294,8
255,2
m-Methyl-
452,5
310,3
p-Methyl-
458,6
312,1
o-Methyl-
456,7
310,8
o-Ethyl-
456,2
311,0
o-Ethoxy-
410,7
266,2
p-Hydroxy-
306,2
244,8
o-Nitro-
273,7
200,8
Tabelle 4 (Beispiele 14-19)
Erfindungsgemässe Verbindung
Absolute Abnahme der vaskulären
Resistenz R (mmHg/min/1)
AR %
Vergleichssubstanz (Cinnarizin)
2,9
19,3
1) N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-
N'-(3,4-dimethylphenyl)pipe-
razin
3,0
24,3
2) N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-
N'-(3-trifiuormethyl-4-chlor-
phenyl)piperazin
3,5
26,3
3) N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-
N'-(3,4-methyldioxyphenyl)-
piperazin
3,1
22,0
4) N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-
N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-
piperazin
3,0
21,5
5) N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-
N'-(3,5-ditrifluormethylphe-
nyl)piperazin
3,3
20,6
6) N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-
N'-(2,6-dimethylphenyl)pipe-
razin
3,2
23,0
Der therapeutische Bereich der erfindungsgemässen Verbindungen kann wiederum als hervorragend bezeichnet werden, weil die LDS0-Werte in einem günstigen Bereich liegen, wie es aus den Resultaten der akuten Toxizitätstests mit der Maus nach oraler Verabreichung hervorgeht.
Tabelle 5 (Beispiele 14-19)
Nr. der Substanz
Akute Toxizitäten ld50
24 h (mg/kg)
(Maus oral) 14 d (mg/kg)
1
347,9
263,3
2
328,3
283,2
3
312,1
296,0
4
347,7
347,7
5
300,1
280,2
6
347,7
264,7
Tabelle 6 (Beispiele 14-19)
Nr. der Substanz
EDS0
ld50
Ther.
(mg/kg)
(mg/kg)
Index
Cinnarizin zum Vergleich
0,6
670
1110
1
0,02
260
13000
2
0,09
283
3150
3
0,11
297
2700
4
0,05
350
7000
5
0,05
280
5600
6
0,07
265
3 800
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B. in Form ihrer Hydrochloride oder Hydro-bromide verwendet. Die Salzform ist gewöhnlich die beste Form für pharmazeutische Formulierungen. Unzählige andere, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können aus der freien Base
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
643 549
oder aus anderen Säureadditionssalzen hergestellt werden, z.B. aus den Hydrochloriden, und zwar in einer herkömmlichen Art und Weise. Ein Säureadditionssalz, sogar ein nicht pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, kann — falls gewünscht — ohne weiteres in ein anderes Salz, welches pharmazeutisch annehmbar ist, in bekannter Art und Weise übergeführt werden. Die Lösung eines beliebigen Salzes kann nach dem Alkalisieren mit einem geeigneten Lösungsmittel — z.B. Ether — extrahiert und getrocknet — z.B. mit Natriumsulfat — werden, um eine Lösung der ausgewählten freien Base zu ergeben. Danach kann die neue erfindungsgemässe Piper-azinverbindung als Salz ausgefällt werden, vorzugsweise mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z.B. mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Oxal-, Malein-, Zitronen-, Wein-, Schwefel-, Methansulfonsäure oder ähnlichen Säuren. Einige Formen der erfindungsgemässen Zusammensetzungen können eine erfindungsgemässe Verbindung zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial als Zusatz zum aktiven Bestandteil enthalten. Eine grosse Vielzahl an pharmazeutischen Formen,
welche für viele Arten der Verabreichung und Dosierung geeignet sind, können verwendet werden und sind dem Fachmann bekannt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise oral oder parenteral verabreicht. Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten etwa 0,01 bis 67, vorzugsweise 0,04 bis 12,15 Gew.-%, an aktivem Bestandteil. Viele solcher Formulierungen werden in US-PS Nr. 3402244 beschrieben. Die erfindungsgemässen Verbindungen und deren nichttoxische Salze, vorzugsweise die Hydrochloride, können mit Vorteil für die Zirkulationsstimulierung in Mengen verwendet werden, welche denen für das bekannte Produkt Cinnarizin nahekommen, welches eine klinisch brauchbare Verbindung ist und für vergleichende Tests, wie vorhin beschrieben, verwendet worden ist, jedoch werden die Dosierungen im allgemeinen etwas verringert, mit Rücksicht auf die Überlegenheit der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber dem Cinnarizin. Parenterale Dosierungen sind gewöhnlich geringer als orale Dosierungen, und die Verbindungen und ihre Verabreichung können für die optimale tägliche Dosierung und die Einheitsdosierung stark variiert werden, bedingt durch die verschiedenen Körpergewichte der Patienten, deren Zustand und weitere untergeordnete Faktoren, so dass die genaue Einheitsdosierung und die genaue tägliche Dosierung durch einen beauftragten Arzt oder Veterinär gemäss den üblichen medizinischen Prinzipien bestimmt werden muss. Ferner können die aktiven erfindungsgemässen Verbindungen oder Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, sowohl zusammen mit anderen, physiologisch aktiven Materialien und/oder Medikamenten verabreicht werden, wie etwa Puffer, Säure neutralisierende Mittel, Beruhigungsmittel, Anregungsmittel, Anticholinerika, Analgetika oder ähnliche.
Die folgenden Formulierungen sind bevorzugt für alle erfindungsgemässen, pharmakologisch aktiven Verbindungen:
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Präparate kann der aktive Bestandteil in einem geeigneten Träger, z.B. einen pharmazeutischen Träger, eingeschlossen werden. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger sind Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, Lactose und Malz.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf flüssige Präparate, und Beispiele von geeigneten flüssigen Trägermaterialien sind Ethylalkohol, Propylenglycol, Glycerin und Glucosesirup.
Die erfindungsgemässen Präparate werden anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert:
1. Arzneimittelkapseln
Kapseln, welche 25 mg, 50 mg und 100 mg als aktive Bestandteile enthalten, wurden hergestellt.
Typische Mischungen für die Einkapselung:
25 mg pro Kapsel
Aktiver Bestandteil (aus den Beispielen) 25,0
Lactose 251,7
Stärke 129,0
Magnesiumstearat 4,3
Total 410,0 mg Weitere Kapselformulierungen haben vorzugsweise einen höheren Gehalt an aktiver Komponente und werden durch das Folgende beschrieben:
100 mg pro Kapsel
Aktiver Bestandteil (aus den Beispielen) 100,0
Lactose 306,5
Stärke 99,2
Magnesiumstearat 4,3
Total 510,0 mg
Der ausgewählte aktive Bestandteil ist vorzugsweise mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und die Mischung wird eingekapselt.
2. Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette enthält 50 mg an aktivem Bestandteil pro Tablette, wie im folgenden beschrieben: Diese Formulierung kann auch verwendet werden für andere aktive Inhalte durch Einstellung des Gewichtes an Dicalciumphos-phat:
50 mg pro Tablette
Aktiver Bestandteil (aus den Beispielen) 50,0
Getreidestärke 13,6
Getreidestärke (Paste) 3,4
Lactose 79,2
Dicalciumphosphat 68,0
Calciumstearat 0,8
Total 215,0 mg
Die Hilfsstoffe werden gut gemischt mit dem aktiven Bestandteil und die, resultierende Mischung wird anschliessend mit Wasser als Granul erungsmittel granuliert. Die noch feuchten Granulate werden durch ein Sieb gebracht (innere Weite der Masche 2,36 cm) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden mit Calciumstearat vermischt und gepresst.
3. Injizierbare 2%ige sterile Lösungen (cm3)
Aktiver Bestandteil (aus den Beispielen) 20 mg
Konservierungsmittel, z.B. Chlorbutanol 0,5 Gew./Vol.
Wasser falls nötig
Die Lösung wurde hergestellt, mittels Filtration geklärt, in Tuben oder Ampullen abgefüllt, geschlossen und in einem Autoklaven erwärmt.
Beispiel 20:
4,32 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 3,24 g N-Phenyl-piperazin wurden in 50 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 3,0 g wasserfreiem Soda gelöst und während 8 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Absaugen des unlöslichen Materials wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Anschliessend wurde Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Nach dem Trocknen wurden 3,4 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-phenyl-piperazinhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt=Fp. 260° C.
Diese Verbindung ist ein Zirkulationsstimulans, entsprechend dem von Hutten und Vaupel beschriebenen Hasentest-Verfahren, welches hier diskutiert wurde. Die absolute Abnahme der vaskulären Resistenz R in Merkurmillimeter pro Minute pro Liter, welche erreicht wurde, betrug 3,0 mit einer Abnahme der vaskulären Resistenz (AR%) von 23,2. Deren orale akute Toxizität bei der Maus (LD50) betrug nach 24 h 319,7 mg/kg und nach 14 d 265,2 mg/kg. Demnach ist diese Verbindung als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit einem Trägermaterial oder einem Verdünnungsmittel verwendbar und steht im Verfahren zur Erreichung sowohl einer Steigerung als auch einer Stimulierung der Zirkulation im Einklang mit dem vorher Offenbarten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R

Claims (10)

  1. 643 549
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. N-(Trimethoxybenzyl)-N'-phenylpiperazine der Formel a/"0"2 z0313
    och.
    worin A einen Rest der Formel bedeutet, worin
    R Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkyl oder Alkoxy,
    R' Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy,
    und
    R" Wasserstoff oder Alkoxy bedeuten, wobei die Alkyl- und Al-koxygruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen,
    oder worin R und entweder R' oder R" zusammen für Alkylendioxy stehen, wobei Alkylendioxy 1 bis 8 C-Atome besitzt, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Trifluormethyl, Ct bis Cs-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Nitro bedeutet.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyl und Alkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
  4. 4. N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(4-fluorphenyl)piperazin und ein Säureadditionssalz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2-methylphenyl)piperazin oder ein Säureadditionssalz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(3-methoxyphenyl)piperazin oder ein Säureadditionssalz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2-ethylphenyl)piperazin oder ein Säureadditionssalz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 8. N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-(2-ethoxyphenyl)piperazin oder ein Säureadditionssalz davon als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Steigerung bzw. Stimulierung der Zirkulation, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoflkomponente mindestens eine Verbindung der Formel
    A-
    1 \
    \J
    /—NOCH 3
    -ch.
    och-
    \2)
    > och.
    worin A einen Rest der Formel h
    (I) worin A einen Rest der Formel och-
    och. och,
    (i)
    bedeutet, worin
    R Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, is R' Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, und
    R" Wasserstoff oder Alkoxy bedeuten, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen,
    oder worin R und entweder R' oder R" zusammen für Alkylendioxy 20 stehen, wobei Alkylendioxy 1 bis 8 C-Atome besitzt, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 3,4,5-Trimethoxybenzylhalogenid mit einem N-Phenylpi-perazin der Formel
    25
    30
    bedeutet, worin
    R Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkyl oder Alkoxy,
    R' Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, und
    R" Wasserstoff oder Alkoxy bedeuten, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen,
    oder worin R und entweder R' oder R" zusammen für Alkylendioxy stehen, wobei Alkylendioxy 1 bis 8 C-Atome besitzt,
    und/oder ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindungen enthält.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von N-(Trimethoxybenzyl)-N'-phenylpiperazinen der Formel r\
    A~\
    worin das Symbol A die oben stehende Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur umsetzt, oder b) ein 3,4,5-Trimethoxybenzylamin mit einem N,N-Bis-(2-halogenethyl)anilin der Formel
    Halogen CH2CH2
    Halogen CH2CH2
    \ /
    N-A
    40 worin das Symbol A obige Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur umsetzt, und anschliessend die erhaltene Formel der Formel (I) als solche oder als Säureadditionssalz isoliert.
    (I)
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