NL8004783A

NL8004783A - Bloedcirculatie bevorderende piperazinederivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen.

Info

Publication number: NL8004783A
Application number: NL8004783A
Authority: NL
Original assignee: Merz & Co
Priority date: 1979-08-25
Filing date: 1980-08-24
Publication date: 1981-02-27
Also published as: US4370329A; CH643549A5; CA1153377A; MX6163E; SG3385G; FR2463768A1; YU211480A; ES494426A0; GB2057441A; FR2463768B1; IL60891A0; ATA423080A; PL125663B1; GR69917B; HU182180B; GB2057441B; PL226396A1; DK363280A; SE8005943L; ES8104264A1

Description

♦

N/29.862-Kp/vdM

/ - 1 - / /

Bloedcirculatie bevorderende piperazinederivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen.

De uitvinding heeft betrekking op bloedcirculatie bevorderende piperazinederivaten, op een werkwijze voor de bereiding daarvan en op farmaceutische samenstellingen daarmee.

Bij vergelijking met het bekende aanvaarde 5 Cinnarizine (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 204/ 37, 1973), een bekend stimulerend middel voor de bloedcirculatie, vertonen de piperazinen volgens de uitvinding een betere circulatie verhogende werking, in het bijzonder in de hersenen. Afgewogen tegen de digesubstitueerde benzylpiperazinen, waarvan is mee-10 gedeeld dat ze adrenolytische of antihistamine werking hebben in J. Med. Chem. £ (5), 1963, blz. 541-544, is gebleken dat de verbindingen volgens de uitvinding gekenmerkt worden door een sterke circulatie verhogende werking, vooral op het cerebro-vasculaire systeem. Hoewel van de N-gesubstitueerde trialkyl-15 benzylpiperazinen, die bekend zijn uit het Duitse Offen- legungsschrift 2.714.996, wordt vermeld dat ze cardiovasculaire eigenschappen hebben, kunnen ze niet worden vergeleken met de verbindingen volgens de uitvinding, zowel wat chemische samenstelling betreft, als betreffende hun werking. Dezelfde 20 bewering geldt met betrekking tot de meer complex gesubstitueerde piperazinen van het Duitse Offenlegungsschrift 2.511.022. Zie ook Chemical Abstracts _59 (1963), excerpten 12804b en 12825e, voor excerpten van het artikel in J. Med. Chem. en het overeenkomstige Franse octrooischrift 1.318.449.

25 De uitvinding verschaft nieuwe N-(trimethoxyben- zyl)-piperazinen met formule 1, waarin A formule 2 heeft, en waarin R trifluormethyl, hydroxy, nitro, halogeen, lager-alkyl of lager alkoxy voorstelt; 30 R' waterstof, trifluormethyl, halogeen, lager alkyl of lager alkoxy is en R" waterstof is of lager alkoxy, of waarin R en één van R' of R" te samen staan voor lager al-kyleendioxy en zuuradditiezouten daarvan, een werkwijze voor 35 de bereiding daarvan, farmaceutische samenstellingen daarmee R 0 Π A 7 fl 7 v - 2 - en een werkwijze voor het verhogen van de circulatie, vooral de cerebrovasculaire circulatie, daarmee.

Deze N-(trimethoxybenzyl)-piperazinen met de voorgaande algemene formule, met inbegrip van hun anorganische en organi-5 sche zuuradditiezouten, werden bereid en bleken een opmerkelijke stimulerende werking te bezitten op de circulatie van zoogdieren, in het bijzonder van de cerebrovasculaire bloedcirculatie, terwijl ze geen ongunstige neveneffecten vertonen en derhalve met voordeel kunnen worden gebruikt in de humane 10 en veterinaire therapie. Ze kunnen oraal worden toegediend, bijv. als tabletten, kapsules, stropen, of oplossingen, of via parenterale route, bij voorkeur in de vorm van een in water oplosbaar zout. Ze zijn ook geschikt voor combinatie met andere geneesmiddelen, die werken op het vasculaire systeem, 15 zoals nicotinezuur en zijn esters, of met andere actieve farmaceutische principes.

In de voorgaande formule is bij voorkeur lager alkyl en lager alkoxy gevormd met 1-4 koolstofatomen, en bij voorkeur is halogeen fluor of chloor en omvat lager alkyleendioxy 1-4 20 koolstofatomen in de alkyleengroep. Andere lager alkyl-, lager alkoxy-, halogeen- en lager alkyleenatomen of -groepen kunnen aanwezig zijn in de verbindingen volgens de uitvinding, doch ze genieten niet de voorkeur. Lager alkyl en lager alkoxy kunnen als gebruikelijk 1-8 koolstofatomen hebben, halogeen 25 kan zoals gebruikelijk niet alleen chloor en fluor, doch ook broom en jodium omvatten en lager alkyleen kan zoals gebruikelijk methyleen- tot en met octyleengroepen betekenen. Echter zoals reeds vermeld, hebben fluor en chloor de voorkeur, is lager alkyl bij voorkeur methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 30 butyl, isobutyl, enz. en is lager alkoxy bij voorkeur methoxy, ethoxy, propoxy, 'isopropoxy, butoxy e.d. en zijn de voorkeurs-alkyleensubstituenten methyleen, ethyleen, propyleen en buty-leen. Meer in het bijzonder zijn de voorkeursgroepen voor R de volgende: fluor, methyl, methoxy, ethyl, ethoxy, hydroxy, 35 chloor, nitro en trifluormethyl. Voorkeursgroepen voor R' zijn: trifluormethyl, chloor, methyl, methoxy en waterstof. Voorkeursgroepen voor R" zijn: methoxy en waterstof. Zoals reeds aangegeven, kan wanneer de substituent R en ofwel R' 8004783 % - 3 - ofwel R" geplaatst zijn aan de aangrenzende koolstofatomen van de fenylring, een andere voorkeurssubstituent methyleendioxy zijn. Verder hebben van de verbindingen volgens de uitvinding die de voorkeur met tenminste twee substituenten in de fenyl-5 groep, die het radicaal "A" vormt, alsmede die verbindingen, waarin dit fenylradicaal monogesubstitueerd is met een substituent anders dan lager alkyl, in welk geval de voorkeur in het bijzonder uitgaat naar trifluormethyl, fluor, chloor, methoxy, ethoxy en hydroxysubstituenten.

10 De nieuwe N-(trimethoxybenzyl)-piperazinen volgens de uitvinding kunnen worden vervaardigd volgens êën van twee verschillende werkwijzen, zoals in het algemeen hierna uiteengezet en specifiek gebruikt in de voorbeelden, die volgen.

Methode A: zie reactieschema A.

15 Equimolaire volumina van 3,4,5-trimethoxybenzylhaloge- nide, bijv. bromide of chloride, het gekozen gesubstitueerde N-fenylpiperazine, een zuurbindend middel, zoals natriumcarbo-naat, natriumbicarbonaat, triethylamine of een overmaat van de basische reactiecomponent, worden opgelost of gesuspendeerd in 20 ®en oplosmiddel, zoals dimethylformamide. De reactie vindt plaats bij verwarming op verhoogde temperatuur, bij voorkeur onder terugvloeien, binnen een aantal uren. Onoplosbaar materiaal wordt door filtratie, centrifugering of decantering verwijderd en het oplosmiddel wordt ingedampt. Het residu wordt 25 herkristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel, of wanneer men een zuuradditiezout wil vervaardigen, wordt het ruwe reactie-produkt gemengd met het resp. zuur, waarna het resulterende zout herkristalliseerd wordt uit een geschikt oplosmiddel. De opbrengsten volgens deze methode lopen tussen 40 en 90 % van 30 de theoretische waarde.

Methode B: zie reactieschema B.

1 mol. van het gekozen gesubstitueerde N,N-bis-(2-halogeen, bijv. broom- of chloorethyl)-aniline wordt verwarmd, bij voorkeur met een overmaat, bijv. 1,5-2,5 mol. van 3,4,5-35 trimethoxybenzylamine bij een verhoogde temperatuur, bijv. tot ca. 50-l80°C. Bij preparaten, die slechts moeilijk kunnen worden geroerd en/of die de neiging vertonen tot zwart worden, kan een inert verdunningsmiddel, bijv. difenyl, worden ge-

/. 7ÖT

bruikt, of een hoogkokend koolwaterstofmengsel en/of kan een inert beschermend gas, zoals stikstof, worden toegepast.

Na een reactietijd van 2-24 uur laat men het reactie-mengsel afkoelen en na toevoeging van een base, bijv. NaOH, 5 wordt het onomgezette 3,4,5-trimethoxybenzylamine en indien noodzakelijk het verdunningsmiddel, afgedestilleerd.

Na geschikte zuivering kan het amine opnieuw worden gebruikt. Verdere verwerking van het uitgangsmateriaal kan worden uitgevoerd volgens methode A. De opbrengsten bedragen 10 40-95 % van de theoretische waarde, gebaseerd op het gebruikte Ν,Ν-bis-(2-halogeenethyl)-aniline.

Het exacte oplosmiddel, de reactietemperatuur en de exacte reactietijd zijn niet kritisch volgens een van beide werkwijzen, behalve voor het bereiken van maximale opbreng-15 sten en omzettingen.

De volgende voorbeelden worden slechts ter toelichting gegeven, doch dienen niet ter beperking. De samenstelling van het produkt werd bevestigd door elementaire analyse in alle gevallen.

20 VOORBEELD I

Een mengsel van 3,53 g N-(4-fluorfenyl)-N,N-bis-(2-chloorethyl)-amine en 7 g 3,4,5-trimethoxybenzylamine wordt verwarmd tot 120°C gedurende 8 uur onder een stikstofatomos-feer. Na afkoeling van het reactiemengsel wordt 50 ml 1 N NaOH 25 toegevoegd, en wordt de overmaat 3,4,5-trimethoxybenzylamine door stoomdestillatie verwijderd.

Na drogen van het residu van de stoomdestillatie wordt het gemengd met methanol en waterstofchloridegas wordt in de oplossing ingebracht. Na vacuumfiltratie en drogen van het 30 resulterende neerslag wordt 3,6 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N*-(4-fluorfenyl)-piperazinehydrochloride verkregen. Het smeltpunt is 270°C.

VOORBEELD II

Een mengsel van 8,66 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloride, 35 7,05 g N-(2-methylfenyl)-piperazine en 7,00 g fijn gepoederd KOH wordt 8 uur lang gekookt in 50 ml dimethylformamide onder terugvloeien.

Na verwijdering van het onoplosbare materiaal door 8004783 -5- vacuumf iltratie wordt het filtraat drooggedampt, het residu opgelost in methanol, waterstofchloridegas in de oplossing gebracht en het neerslag geïsoleerd door vacuumfiltratie. Er wordt 8,00 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-Ν'-(2-methylfenyl)-5 piperazine verkregen. Het smeltpunt is 89°C.

Het hydrochloride wordt verkregen door de vrije base opnieuw op te lossen en verder te behandelen met waterstof chloride.

VOORBEELD III

10 Een mengsel van 8,66 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo- ride en 7,73 g N-(3-methoxyfenyl)-piperazine en 7,00 g i^CO^ wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 8,00 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(3-methoxyfenyl)-pipera-zinehydrochloride verkregen. Het smeltpunt is 242°C.

15 VOORBEELD IV

Een mengsel van 8,3 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo-ride, 3,8 g N-(2-ethylfenyl)-piperazine en 3,5 g K2C03 wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 6,5 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2-ethylfenyl)-piperazinedihy-20 drochloride verkregen met een smp. van 179°C.

VOORBEELD V

Een mengsel van 8,3 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo-ride, 4,1 g N-(2-ethoxyfenyl)-piperazine en 3,5 g K2CO wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 7,2 g 25 N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2-ethoxyfenyl)-piperazinedihy-drochloride verkregen met een smp. van 212°C.

VOORBEELD VI

Een mengsel van 8,3 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo-ride, 4,15 g N-(2-nitrofenyl)-piperazine en 3,5 g K2C03 wordt 30 omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 5,5 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N’-(2-nitrofenyl)-piperazinehydro-chloride verkregen met een smp. van 248°C.

VOORBEELD VII

Een mengsel van 8,3 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo-35 ride, 3,5 g N-(4-hydroxyfenyl)-piperazine en 3,5 g K2C03 wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 4,2 g' N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(4-hydroxyfenyl)-piperazinehy-drochloride verkregen met een smp. van 268°C (onder ontleding).

α η n l i fi j - 6 -

VOORBEELD VIII

Een mengsel van 4,33 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo-ride, 3,93 g N-(2-chloorfenyl)-piperazine en 3,5 g ^CO.^ wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 5,0 g 5 N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2-chloorfenyl)-piperazinedihy-drochloride verkregen met een smp. van 225°C.

VOORBEELD IX

Een mengsel van 3,85 g N-(2-methoxyfenyl)-piperazine, 4,33 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloride en 3,5 g ï^CO^ 10 wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 5,0 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2-methoxyfenyl)-piperazinedi-hydrochloride verkregen met een smp. van 219°C.

VOORBEELD X

Een mengsel van 3,85 g N-(4-methoxyfenyl)-pipera-15 zine, 4,33 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloride en 3,5 g ï^CO^ wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 4,5 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N1-(4-methoxyfenyl)-piperazinedi-hydrochloride verkregen met een smp. van 242°C.

VOORBEELD XI

20 Een mengsel van 3,53 g N-(2-fluorfenyl)-N,N-bis- (2-chloorethyl)-amine en 7 g 3,4,5-trimethoxybenzylamine wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld I. Er wordt 3,5 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2-fluorfenyl)-piperazinehydro-chloride verkregen met een smp. van 240°C.

25 VOORBEELD XII

Een mengsel van 8,66 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloride, 7,05 g N-(3-methylfenyl)-piperazine en 7,00 g fijn gepoederd KOH wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er wordt 8,00 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-Ν'-(3-methylfenyl)-30 piperazinehydrochloride verkregen met een smp. van 251°C.

VOORBEELD XIII

Een mengsel van 8,66 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloride, 7,05 g N-(4-methylfenyl)-piperazine en 7,00 g fijn gepoederd KOH wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld II. Er 35 wordt 8,00 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(4-methylfenyl)-piperazinehydrochloride verkregen met een smp. van 255°C.

VOORBEELD XIV

Een mengsel van 50 ml dimethylformamide, 8,64 g 3,4,5-trimethoxybenzylchloride, 7,60 g N-(3,4-dimethylfenyl)- 8004783 - 7 - piperazine en 7,00 g i^CO^ wordt gedurende 8 uur onder terugvloeien gekookt. Na verwijdering van onoplosbaar materiaal door vacuumfiltratie wordt het filtraat drooggedampt en het residu opgelost in methanol. Vervolgens wordt waterstofchlori-5 degas in de oplossing gebracht en wordt het neerslag geïsoleerd door vacuumfiltratie. Na drogen wordt 10,4 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(3,4-dimethylfenyl)-piperazinehydrochlo-ride met een smp. van 242°C verkregen.

VOORBEELD XV

10 Een mengsel van 3,23 g N-(3-trifluormethyl-4- chloorfenyl)-Ν,Ν-bis-(2-chloorethyl)-amine en 7 g 3,4,5-trimethoxybenzylamine wordt verwarmd tot 120°C onder een stikstof atmosfeer gedurende 8 uur. Na afkoeling van het reactie-mengsel wordt 50 ml 1 N NaOH toegevoegd en wordt de overmaat 15 3,4,5-trimethoxybenzylamine door stoomdestillatie verwijderd.

Na verdamping van het residu tot droog wordt het gemengd met methanol en wordt waterstofchloridegas in de oplossing gebracht. Na vacuumfiltratie en drogen van het resulterende neerslag wordt 3,6 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-20 (3-trifluormethyl-4-chloorfenyl)-piperazinehydrochloride verkregen met een smp. van 228°C.

VOORBEELD XVI

Een mengsel van 9,00 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo-ride en 8,20 g N-(3,4-methyleendioxyfenyl)-piperazine en 25 10,00 g K2C03 wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld XIV. Er wordt 13.00 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(3,4-methyleen-dioxyfenyl)-piperazinedihydrochloride verkregen met een smp. van 235°C.

VOORBEELD XVII

30 Een mengsel van 13,50 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo- ride, 17,31 g N-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-piperazine en 15.00 g K2C03 wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld XIV. Er wordt 10,00 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N’-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-piperazinehydrochloride verkregen met een smp. van 35 216°C.

VOORBEELD XVIII

Een mengsel van 9,00 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo-ride, 11,92 g N-(3,5-di-trifluormethylfenyl)-piperazine en fiflO & 783 - 8 - 10,00 g K2C03 wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld XIV. Er wordt 14,2 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(3,5-di-tri-fluormethylfenyl)-piperazinehydrochloride verkregen met een smp. van 247°C.

5 VOORBEELD XIX

Een mengsel van 11,0 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo-ride, 9,51 g N-(2,6-dimethylfenyl)-piperazine en 7,00 g I^CO^ wordt omgezet en verwerkt volgens voorbeeld XIV. Er wordt 8,6 g N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2,6-dimethylfenyl)-pipe-10 razinehydrochloride verkregen met een smp. van 218°C.

VOORBEELD XX - extra variaties.

Op dezelfde wijze als in de voorgaande voorbeelden werden extra verbindingen volgens de uitvinding bereid, waarin verdere variaties werden aangebracht in de groep "A", in het 15 bijzonder met betrekking tot de substituenten en het aantal substituenten in het fenylradicaal, dat de groep "A" vormt en ze worden bereid vanuit de geschikte uitgangsmaterialen als aangegeven onder "Vervaardigingswerkwijze", waarbij verdere variaties ad infinitum mogelijk zijn tussen de substituenten 20 aangegeven met R, R' en R", met betrekking tot de exacte radi-caalbetekenis, de exacte plaats in de ring, de relatieve plaatsen van de substituenten in de benzeenring en met betrekking tot het uiteindelijke produkt, dat vrije base of een gekozen zuuradditiezout daarvan kan zijn. Het is duidelijk, dat 25 de substitutenten aanwezig kunnen zijn op verschillende en variërende ringplaatsen, zowel individueel als met betrekking tot elkaar, wanneer meer dan ëën substituent aanwezig is en verschillende substituenten, zoals propyl of butyl, propoxy of butoxy, enz. kunnen aanwezig zijn in één of meer standen van 30 de benzeenring, overeenkomstig de definities van de substituenten R, R‘ en R", die hierboven zijn gegeven, slechts afhankelijk van de oordeelkundige keuze van de ringplaatsen en de aanwezige substituenten in het uitgangsmateriaal, dat de variabele groep "A" bevat, zoals hiervoor aangegeven bij "Ver-35 vaardigingswerkwijze", zowel als door keuze van de uiteindelijke vorm van het produkt, dat wil zeggen of dit de vorm zal hebben van een vrije base of de vorm van een gekozen zuuradditiezout daarvan en wanneer het een zuuradditiezout is, van de 8004783 - 9 - keuze van het bepaalde zout, organisch of anorganisch van aard, hetgeen alles direct duidelijk zal zijn voor een deskundige en binnen zijn bereik zal liggen.

Bij het isoleren van deze en andere verbindingen 5 met formule 1 in de vorm van een zuuradditiezout wordt het zuur bij voorkeur zo gekozen, dat het een anion bevat, dat niet toxisch is en farmaceutisch aanvaardbaar, tenminste in de gebruikelijke therapeutische doseringen. Representatieve zouten, die binnen deze voorkeursgroep vallen zijn de hydrochlo-10 riden, hydrobromiden, sulfaten, acetaten, fosfaten, nitraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, lactaten, citraten, tar-traten of bitartraten en maleaten van de aminen met formule 1. Andere zuren zijn eveneens geschikt en kunnen desgewenst worden gebruikt, bijv. fumaarzuur, benzoëzuur, ascorbinezuur, 15 barnsteenzuur, salicylzuur, bismethyleensalicylzuur, propion-zuur, gluconzuur, appelzuur, malonzuur, amandelzuur, kaneel-züur, citraconzuur, stearinezuur, palmitinezüur, itaconzuur, glycolzuur, benzeensulfonzuur en sulfaminezuren, die ook kunnen worden gebruikt als zuuraddiezoutvormende zuren.

20 In de voorgaande formule 1 en elders betekent de term "lager alkyl" en het lager alkylradicaal, dat aanwezig is in de term "lager alkoxy" een alkylradicaal met tot en met 8 koolstofatomen en bij voorkeur niet meer dan 4 koolstofato-men. De radicalen kunnen rechte keten-of een vertakte keten-25 structuur bezitten. Typische voorbeelden zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl of dergelijke.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten gunstige farmacologische eigenschappen en zijn doelmatige 30 farmaceutische middelen. De verbindingen vertonen een circulatie stimulerend effect.

De circulatie versterkende activiteit van de stoffen volgens de uitvinding kan worden gedemonstreerd met bekende methoden. Eén van deze methoden is de meting van de cere-35 brovasculaire weerstand aan het konijn volgens H. Hutten en P. Vaupel (verg. Die Medizinische Welt 2£), 1567, 1977). Het therapeutische effect wordt uitgedrukt als daling van de vasculaire weerstand.

8004783 - 10 -

Voor dit doel werd via de arteriën 0,1 ml van een 1 % oplossing van de proefstof, d.w.z. volgens de uitvinding, aan het konijn toegediend. De daling in de vasculaire weerstand (R) en de relatieve daling in de vasculaire weerstand 5 (ARI) werden opgemeten en uitgedrukt in mm Hg min/1 of in de geldende S.I. eenheid kPa min/ml, d.w.z. de absolute daling van de weerstand x tijd.

Uit Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 204 37 (1973), is het gebruik van Cinnarizine als circulatie stimulerend 10 middel reeds bekend. De activiteit van deze verbinding werd onderzocht door middel van de boven genoemde methode. Vergelijkende proeven hebben echter aangetoond, dat de N-(trime-thoxybenzyl)-piperazinen volgens de uitvinding een onvergelijkelijk hogere daling vertonen van de vasculaire weerstand 15 (AR%) zoals blijkt uit de volgende tabellen, waarin de proef-resultaten zijn gegeven in vergelijking met Cinnarizine.

TABEL A

VOORBEELDEN I - XIII

verbinding volgens de absolute daling van de

20 uitvinding R (R* en R" = vasculaire weerstand R

H) (mm Hg min./l) Δ R % vergel. verbinding (Cinnarizine) 2,9 19,3 p. fluor- 4,6 26,4 25 m. methoxy- 3,0 28,5 o. fluor- 3,0 23,0 o. chloor- 3,0 27,9 o. methyl- 3,3 24,5 m. methyl- 3,2 22,0 30 p. methyl- 3,3 23,0 o. ethyl- 3,0 21,7 o. ethoxy- 2,85 20,4 p. hydroxy- 2,8 19,5 o. nitro- 3,1 20,6 35 o. methoxy- 2,94 22,2 p. methoxy- 3,90 27,8

Deze tabel toont aan, dat het N-(trimethoxybenzyl)- 8004783 - 11 - Ν'-(monogesubstitueerd fenyl)-piperazine volgens de uitvinding een onvergelijkelijk hogere daling van de vasculaire weerstand veroorzaakt dan de vergelijkingsstof.

De volgende tabel B toont de gemiddelde effectieve 5 EDjq en LDj.q waarden en de therapeutische indices van de pipe-razinen volgens de uitvinding in vergelijking met de waarden voor Cinnarizine.

TABEL B

VOORBEELDEN I - XIII

10 De berekening van de therapeutische indices was gebaseerd op de resp. intraveneuze toxiciteiten.

stof LD50 R (R' en R" - H) ED50 mg/kg LD50 mg/kg EDS0

Cinnarizine ,15 als vergelijking 0,6 670 1110 p. fluor- 0,37 580 1570 m. mêthoxy- 0,42 850 2010 o. fluor- 0,40 920 2280 o. chloor- 0,38 810 2130 20 o. methyl- 0,48 700 1450 m. methyl- 0,46 700 1520 p. methyl- 0,44 720 1630 o. ethyl- 0,40 900 2240 o. ethoxy- 0,45 900 1990 25 p. hydroxy- 0,45 1260 2800 o. nitro- 0,50 650 1300 o. methoxy- 0,42 1150 2750 p. methoxy- 0,30 910 3050 30 8004783 - 12 -

TABEL C

VOORBEELDEN I - XIII

acute toxiciteiten LDj.q (bij de muis,oraal) mg/kg stof 24 uur mg/kg 14 dagen mg/kg R____ 5 p. fluor- 349,6 274,9 m. methoxy- 410,7 285,2 o. chloor- 294,8 255,2 n* methyl- 452,5 310,3 p. methyl- 458,6 312,1 10 o. methyl- 456,7 310,8 o. ethyl- 456,2 311,0 o. ethoxy- 410,7 266,2 p. hydroxy- 306,2 244,8 o. nitro- 273,7 200,8

15 ____________ TABEL D

VOORBEELDEN XIV - XIX absolute afname in

verbinding volgens vasculaire weerstand R

de uitvinding (mm Hg min/1) Δ R % 20 vergelijkingsverbinding (Cinnarizine) 2,9 19,3 1) N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 3,0 24,3 N'-(3,4,5-dimethylfenyl)- piperazine 2) 25 N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- N1-(3-trifluormethyl-4- 3,5 26,3 chloorfenyl)-piperazine 3) N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- N1-(3,4-methyleendioxyfeny1)- 3,1 22,0 30 piperazine 4) N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- N'-(3,4,5-trimethoxyfenyl)- 3,0 21,5 piperazine 5) N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 35 N'-(3,5-di-trifluormethyl- 3,3 20,6 fenyl)-piperazine 8004783 - 13 - TABEL D (vervolg)

VOORBEELDEN XIV - XIX

absolute afname in

verbinding volgens vasculaire weerstand R

5 de uitvinding_(mm Hg min/1)_Δ R % 6) N-(3/4,5-trimethoxybenzyl)- Ν’-(2,6-dimethylfenyl)- 3,2 23,0 piperazine

De therapeutische verhouding van de stoffen vol-10 gens de uitvinding kan opnieuw worden beschreven als uitstekend, aangezien de LD-waarden in een gunstig bereik liggen, zoals blijkt uit de resultaten van acute toxiciteitsproeven aan de muis na orale toediening.

TABEL E

15 VOORBEELDEN XIV - XIX

acute orale toxiciteit (muis) LD^ nr. van de stof 24 uur mg/kg 14 dagen mg/kg 1 347,9 263,3 2 328,3 283,2 20 3 312,1 296,0 4 347,7 347,7 5 300,1 280,2 6 . 347,7 264,7

TABEL F

25 VOORBEELDEN XIV - XXX

. nr... van de. s.t.o.f.____. ED^q mg/kg LD^ mg/kg ther.index

Cinnarizine als vergelijking 0,6 670 1110 1 0,02 260 13000 30 2 0,09 283 3150 3 0,11 297 2700 4 0,05 350 7000 5 0,05 280 5600 .....6 0,07 265 3800 35 " 8004783 *

De werkwijze volgens de onderhavige uitvind: vat de toediening, bij voorkeur oraal of parenteraal, va actieve circulatie bevorderende verbinding volgens de on vige uitvinding, bij voorkeur in de vorm van een samenst 5 omvattende een farmaceutisch aanvaardbare drager, do mogelijk alleen, zoals in het geval van toediening van d tieve stof in gekapsuleerde vorm, in een circulatie bevc rende hoeveelheid, aan een zoogdier, met inbegrip van ee die een dergelijke circulatiebevordering of -stimulerinc 10 nodig heeft. In het geval van samenstellingen zijn de ac stoffen volgens de uitvinding het beste toe te dienen ir vorm van samenstellingen, die 0,01-67 %, bij voorkeur 0, 12,15 gew.% van de actieve stof bevatten.

De volgende samenstellingen zijn represental 15 voor alle farmacologisch actieve verbindingen volgens d« vinding en zijn niet bedoeld als beperkend. Wanneer de j raten volgens de uitvinding worden bereid, wordt het ad bestanddeel opgenomen in een geschikte drager, bijv. eei farmaceutische drager. Voorbeelden van geschikte farmac< 20 sche dragers, die kunnen worden gebruikt bij het samens-van de preparaten volgens de uitvinding, zijn zetmeel, < tine, magnesiumcarbonaat, lactose en mout.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekk vloeibare preparaten en voorbeelden van geschikte vloei 25 dragers zijn ethylalcohol, propyleenglycol, glycerine e glucosestroop.

De preparaten volgens de uitvinding worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

1, Kapsules.

30 Kapsules, die 25 mg, 50 mg en 100 mg actiev bevatten werden vervaardigd.

Typische mengsels voor het inkapselen zijn: 25 mg kapsr 35 actieve stof (uit voorbeelden) 25, lactose 251, zetmeel 129, magnesiumstearaat £, totaal: 410, 8004783 - 15 -

Andere kapsulesamenstellingen hebben bij voorkeur een hoger actief gehalte en worden gegeven door de volgende samenstelling: 100 mg per kapsule 5 actieve stof (uit voorbeelden) 100,0 lactose 306,5 zetmeel 99,2 magnesiumstearaat 4,3 totaal: 510,0 mg 10 Het actieve bestanddeel, dat gekozen is, wordt bij voorkeur gemengd met lactose, zetmeel en magnesiumstearaat, waarna het mengsel ingekapseld wordt.

2. Tabletten.

Een typische samenstelling voor een tablet met 50 15 mg van het actieve bestanddeel per tablet is de volgende.

Deze samenstelling kan ook worden gebruikt voor andere actieve gehalten door instelling van het gewicht van dicalciumfosfaat.

50 mg per tablet 20 actieve stof (uit voorbeelden) 50,0 maïszetmeel 13,6 maïszetmeel (pasta) 3,4 lactose 79,2 dicalciumfosfaat 68,0 25 calciumstearaat 0,8 totaal: 215,0 mg

De toevoegsels worden innig vermengd met het actieve bestanddeel, waarna het resulterende mengsel vervolgens gegranuleerd wordt door water als granuleermiddel toe te passen.

30 De nog vochtige korrels worden dan door een zeef gevoerd (binnenbreedte van de maas 2,36 cm) en gedroogd. De gedroogde korrels worden gemengd met calciumstearaat en geperst.

3. rnjecteerbare 2 % steriele oplossing.

3 per cm 35 actieve stof (uit voorbeelden) 20 mg conserveermiddel, bijv. chloor- 0,5 % gew./ butanol vol.

water indien nodig 8004783 - 16 -

De oplossing wordt bereid, geklaard door filtratie, gevuld in buizen of ampullen, gesloten en verwarmd in een autoclaaf.

VOORBEELD XXX

5 Een mengsel van 4,32 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlo- ride en 3,24 g N-fenylpiperazine wordt opgelost in 50 ml dime thylformamide in aanwezigheid van 3,0 g watervrije soda (NaCHO^) en 8 uur lang onder terugvloeien gekookt. Na verwijdering van het onoplosbare materiaal door vacuumfiltratie 10 wordt het filtraat drooggedampt en het residu opgelost in methanol. Vervolgens wordt waterstofchloridegas in de oplossing gebracht en wordt het verkregen neerslag geïsoleerd door vacuumfiltratie. Na drogen wordt 3,4 g N-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-N'-fenylpiperazinehydrochloride verkregen.

15 Analyse. Berekend %: C 69,39? H 7,18; N 7,39; Cl 9,36.

gevonden %: C 63,44; H 7,18; N 7,35? Cl 9,27.

Het smeltpunt is 260°C.

_______ . Deze verbinding is een circulatie stimulerend middel volgens de konijnenproefwerkwijze van Hutten en Vaupel, 20 die hiervoor is beschreven. De absolute daling van de vasculaire weerstand R in mm Hg min/l, die het veroorzaakte, was 3,0 met een daling van de vasculaire weerstand (AR%) van 23,2. Zijn orale acute toxiciteit in de muis (LD^q) na 24 uur is 319,7 mg/kg en na 14 dagen 265,2 mg/kg. Deze verbinding is 25 dienovereenkomstig nuttig als actief bestanddeel in farmaceutische samenstellingen, te samen met een drager of een ver-dunningsmiddel en bij de werkwijze voor het veroorzaken van een verbetering of stimulering van de circulatie, beide overeenkomstig de voorgaande beschrijving.

30 8004783

Claims

2. Farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezouten van een piperazineverbinding volgens conclusie 1.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het 15 kenmerk , dat tenminste ëên van R' en R" anders is dan waterstof.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat R is trifluormethyl, lager alkoxy, halogeen, hydroxy of nitro.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat R is fluor of chloor.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat R is lager alkoxy.
7. Verbinding volgens conclusie 1, met het '25 kenmerk , dat R is trifluormethyl.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat lager alkyl en lager alkoxy tot en met 4 koolstofatomen bevatten.
9. Verbinding volgens conclusie 2, met het 30kenmerk, dat lager alkyl en lager alkoxy tot en met 4 koolstofatomen bevatten.
10. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat lager alkyl en lager alkoxy tot en met 4 koolstofatomen bevatten.
11. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk , dat lager alkyl en lager alkoxy tot en met 4 koolstofatomen bevatten.
12. Verbinding volgens conclusie 5, met het «n 0 4 783 - 18 - kenmerk , dat lager alkyl en lager alkoxy tot en met 4 koolstofatomen bevatten.
13. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk , dat lager alkyl en lager alkoxy tot en met 5. koolstofatomen bevatten.
14. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk , dat lager alkyl en lager alkoxy tot en met 4 koolstofatomen bevatten.
15. Verbinding volgens conclusie 1, met het 10 kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(4- fluorfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
16. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2-methylfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
17. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(3-methoxyfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
18. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2- 20 ethylfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
19. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-lT-(2-ethoxyfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
20. Verbinding volgens conclusie 1, met het 25 kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2- nitrofenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
21. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(4-hydroxyfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
22. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3/4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2-chloorfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
23. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2- 35 methoxyfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
24. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(4-methoxyfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is. 8004783 4» * - 19 -
25. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2-fluorfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
26. Verbinding volgens conclusie l, met het 5kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-Ν'-(3- methylfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
27. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N1-(4-methylfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
28. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-Ν'-(3,4-dimethylfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
29. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4/5-trimethoxybenzyl)-N'-(3- 15 trifluormethyl-4-chloorfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
30. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(3,4-methyleendioxyfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan 20 is.
31. Verbinding volgens conclusie 1, met het k en m e r k , dat deze N- (3,4 /5-trimethoxybenzyl) -N' -{3/4/ 5-trimethoxyfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
32. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk/ dat deze N-(3,4/5-trimethoxybenzyl)-N'-(3,5-di-trifluormethylfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
33. Verbinding volgens conclusie 1, met het 30 k e n m e r k , dat deze N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(2,6- dimethylfenyl)-piperazine of een zuuradditiezout daarvan is.
34. Verbinding volgens conclusie l, in de vorm van een hydrochloridezuuradditiezout.
35. Farmaceutische samenstelling, geschikt voor 35 gebruik bij de verbetering of stimulering van de circulatie, met het kenmerk, dat deze een verbinding bevat van conclusie 1 in een hoeveelheid, die doelmatig is voor dit doel, te samen met een farmaceutische drager. 8004783 - 20 -
36. Werkwijze voor de behandeling van een patient, die verhoging of stimulering van de circulatie nodig heeft, met het kenmerk, dat aan de patient een de circulatie verhogende hoeveelheid wordt toegediend van een
5 N-(trimethoxybenzyl)-N'-fenylpiperazineverbinding met de voorgaande formule 1, of een zuuradditiezout daarvan, in welke formule 1 het symbool R ook waterstof kan zijn.
37. Werkwijze voor de bereiding van N-(trimethoxy-benzyl)-N'-fenylpiperazinen met formule 1, waarin A formule 2 10 heeft en waarin R is trifluormethyl, hydroxy, nitro, halogeen, lager alkyl of lager alkoxy? R' is waterstof, trifluormethyl, halogeen, lager alkyl of lager alkoxy; R" is waterstof of lager alkoxy, of waarin R en één van R' of R" te samen staan voor lager alkyleendioxy en zuuradditiezouten daarvan, met 15 het kenmerk, dat 3,4,5-trimethoxybenzylhalogenide wordt omgezet met een N-fenylpiperazine met formule 3, waarin het symbool A de boven aangegeven betekenis heeft, in een geschikt oplosmiddel bij een verhoogde temperatuur, gedurende een langere periode en het gewenste produkt wordt geïsoleerd 20 met formule 1 in de vorm van zijn vrije base of een zuuradditiezout daarvan, of 3,4,5-trimethoxybenzylamine wordt omgezet met een Ν,Ν-bis-(2-halogeenethyl)-aniline met formule 4, waarin het symbool A wederom de boven aangegeven betekenis heeft, bij een verhoogde temperatuur gedurende een langere 25 periode en het gewenste produkt wordt geïsoleerd met de voorgaande formule 1. in de vorm van zijn vrije base of een zuuradditiezout daarvan.
38. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk , dat de reactie van het benzylhalogenide en 30 het piperazine wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een zuur-bindend middel en bij een temperatuur tussen 50 en 180°C, gedurende een periode tussen 2 en 24 uur.
39. Werkwijze volgens conclusie 38, met het kenmerk , dat het oplosmiddel dimethylformamide is.
40. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk , dat de reactie tussen het benzylamine en het aniline wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 50 en 200°C gedurende een periode tussen 2 en 24 uur. 8004783 - 21 -
41. Werkwijze volgens conclusie 40, met het kenmerk , dat de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een inert verdunningsmiddel en/of een inert gas.
42. Werkwijze volgens conclusies 37-41, met 5het kenmerk, dat het halogenide of halogeenatoom in het uitgangsbenzylhalogenide of in het anilinereagens chloor· is.
43. Werkwijze volgens conclusies 37-42, met het kenmerk, dat het produkt wordt geïsoleerd in 10 de vorm van een farmacologisch aanvaardbaar zuuradditiezout.
44. Werkwijze volgens conclusies 1-43, met het kenmerk, dat R is trifluormethyl, lager alkyl of lager alkoxy met tot en met 4 koolstofatomen, fluor, chloor, hydroxy of nitro.
45. Werkwijze volgens conclusies 1-44, met het kenmerk, dat R is fluor, methyl, methoxy, ethyl, ethoxy, hydroxy, chloor, nitro of trifluormethyl, R' is trifluormethyl, chloor, methyl, methoxy of waterstof en R" is methoxy of waterstof. 20 8004783