KR0182093B1 - 4-(p-플로오로페닐)-3-[(3,4-(메틸렌디옥시)페녹시)메틸]피페리딘의 n-p-할로벤조일메틸 유도체 - Google Patents

4-(p-플로오로페닐)-3-[(3,4-(메틸렌디옥시)페녹시)메틸]피페리딘의 n-p-할로벤조일메틸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 일반식(I) :
(이 식에서 X는 할로겐 원자임)의 신규 N-벤조일메틸-피페리딘, 및 그의 약학적으로 허용되는 부가염에 관한 것이다. 이 화합물들은 우울증을 치료하는데 잠재적으로 유용하다.

Description

4-(P-플로오로페닐)-3-[[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸]피페리딘의 N-P-할로벤조일메틸 유도체
본 발명은 일반식(I) :
(이 식에서 X는 할로겐원자임)의 신규 N-벤조일메틸 피페리딘 및 그의 약학적으로 허용되는 부가염에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물에 있어서, X로 표시된 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 플루오르이지만, 더욱 바람직하게는 플루오르이다. 약학적으로 허용되는 염중에서는 염산염이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은, 일반식(II)
을 가진, 파록세틴(paroxetine)으로 알려진 항울제인 (-)-트란스-4-(P-플루오로페닐)-3[[3, 4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸]-피페리딘을, 일반식(II) :
(이 식에서 X는 (I)에서 정의된 것과 같고, Y는 염소 또는 브롬임)의 P-할로-펜아실 할라이드로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 이 알킬화반응은 무수 알콜 매질내 또한 생성된 수소산의 흡수반응을 용이케 하는 무기염기의 존재하에서 일어나게 하는 것이 유리하다. 용제중에서는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저 분자량 알칸올이 바람직하고, 염기중에서는 탄산수소 나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염 또는 수소탄산염이 바람직하다. 반응은 열방출에 의해 증진되므로 혼합물의 비점에서 반응시키는 것이 권장된다.
영국특허 제1,422.263호는 식(II)의 피페리딘의 제조방법 및 선택적으로 5-히드록시트립트아민 (5HT)재흡수를 억제할 수 있는 능력에 기초한 항울성을 기재하고 있다.
본 출원인들은 본 발명의 화합물들도 또한 유도되기 전의 원화합물들과 같은 방식으로 5-히드록시트립트아민 재흡수를 억제할 수 있는 것을 발견하였다. 그러나 이들 화합물은 5-히드록시트립트아민 재흡수의 선택적 억제도는 적어도 파록세틴만큼은 되면서도 유리하게는 보다 낮은 독성증상을 나타낸다. 히드록시트립트아민 (5HT)과 도파민 (DA)의 쥐 뇌의 시납토솜내 흡수억제에 관한 시험결과가 표 1에 몰농도로 표시되어 실려 있다. 이 시험은 Ferris RM 등이 기술한 방법 (Pharmaco1. Drug Dev. Res., 1, 21-35, 1981)에 의해 행했으며, 이 시험은 실시예 1의 화합물은 적어도 파록세틴만큼은 선택성이 양호하고 한편 실시예 2의 화합물은 7배 이상 선택성이 양호한 것을 밝혔다.
본 발명의 화합물이 파록세틴에 비해 독성이 낮은 것은 시험화합물이 구강투여된 생쥐에 관한 어어윈 시험(Irwin test, Science, 136, 123, 1962)에 의해 명백해졌다. 그 시험조건하에서 파록세틴은 400mg/kg의 용량에서 경련, 동공산대 및 꼬리세움(Straub tail)을 일으켰다. 그에 반하여 실시예 1의 화합물은 600mg/kg의 용량에서 어떤 독성증상도 보이지 않았고, 한편 실시예 2의 화합물에서는 800mg/kg의 용량에서 저활동성이 보이기 시작하는 것을 관찰할 수 있을 뿐이었다.
이들 발견은 가장 중요한 의미를 갖는데, 그 이유는 높은 효능을 내면서 본 발명의 화합물을 안전범위 이내에서 임상에 이용할 수 있기 때문이다.
[실시예 1] : (-)-트란스-N-P-플루오르벤조일메틸-4-(P-플루오르페닐)-P-[[3, 4-(메틸렌디옥시)-페녹시]메틸]-피페리딘 염산염
(-)-트란스-4-(P-플루오로페닐)-3-[[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸]-피페리딘 염산염(7.32g, 0.02mole)을 무수 에틸알코올(100㎖)에 용해시켰다. 그런 뒤 NaHCO(6.38g, 0.076mole) 및 2-클로로-4'-플루오로아세토페논(4.49g, 0.026mole)을 가하고, 3시간동안 환류시켰다.
용액을 냉각시키고, 무기염을 여과하고, 고체를 소량의 에탄올로 세척하고, 메탄올이 완전히 제거될 때까지 액상을 증발시켜 수지를 얻었다. 후자 물질(수지)을 클로로포름(150㎖)에 용해하고, 70-230메시 ASTM 실리카겔 60(150g)을 통해 여과시키고, 경사농도의 C1CH:MeOH로 용출시켰다. TLC에 의해 순수한 생성물의 존재를 나타내는 부분들을 합하고 용제를 증발시켰다. 그렇게 하여 얻어진 수지를 에틸 에테르(150㎖)에 용해하고, 생성된 고체를 여과했으며, 격렬히 교반하면서 에틸 에테르중의 5M 염산(4㎖)으로 액체를 처리했다.결정화된 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고 아세톤-에틸에테르중에서 재결정시켜 5.6g(57%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3440, 2950, 1700, 1600, 1510, 1490, 1230, 1180cm
M-NMR(DMSO) : 신호를 기록했으며 그것을 해석한 결과는 다음과 같다 :
C2 7H2 5F2NO4.HC1에 대한 원소분석 : (실측치) C 62.37 H 4.94 N 2.71 C1-6.69 ; (계산치) C 64.61 H 5.22 N 2.79 C1-7.06. 융점 : 216-219℃(d).
0.5%(에탄올)에서의 [d]D: -51o, 1 염기성 기 : 98.4%
[실시예 2] : (-)-트란스-N-P-클로로벤조일메틸-4-(P-플루오로페닐)-P-[[3, 4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸]-피페리딘 염산염
(-)-트란스-4-(P-플루오로페닐)-3-[[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸]-피페리딘 염산염(4.3g, 0.0118mole)을 무수 에탄올(100㎖)에 용해했다. 그런뒤, NaHCO3(3.5g, 0.0413mole)을 및 2-브로모-4'-클ㄹ로-아세토페논(3.32g, 0.0142mole)을 가하고, 3시간동안 환류시켰다.
무기염을 여과하고 에탄올로 세척하고, 모든 메탄올이 제거될때까지 액상을 증발시켜 수지를 얻었다. 그런다음 나중의 물질을 클로로포름 (250ml)에 용해하고, 70-230 메시 ASTM실리카 겔 60(150g)을 통해 여과하고, 경사농도의 C3CH:MeOH로 용출시켰다. TLC에 의해 순수생성물의 존재를 나타내는 부분들을 합하고 증발시켜 건조했다. 그렇게 하여 얻어진 수지를 에틸 에테르(150ml)에 용해하고, 고체 잔사를 여과하고, 여액에 에틸에테르중의 5M 염산액(5ml)을 격렬교반하에 가했다.
침전된 고체를 아세톤-에틸 에테르중에서 재결정화하여 3.6g (59%)을 수득했다.
IR(KBr) : 3430, 2950, 1695,1595, 1510,1490,1235, 1185cm-1.
1H-NMR(DMSO) : 신호를 기록했으며 그것의 해석은 다음과 같다 :
실시예 3 : 10mg 정제의 제형
1 정제당 조성
실시예 4 : 50mg 정제의 제형
1 정제당 조성

Claims (5)

  1. 일반식(I) :
    (이 식에서 X는 할로겐 원자임)의 N-벤조일메틸-피페리딘 및 그의 약학적으로 허용되는 부가염.
  2. 제1항에 있어서, X가 플루오르 또는 염소인 것을 특징으로 하는 N-벤조일메틸-피페리딘 및 그의 약학적으로 허용되는 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부가염이 염산염인 것을 특징으로 하는 N-벤조일메틸-피페리딘 및 그의 약학적으로 허용되는 부가염.
  4. 제1항 또는 제2항에 의한 적어도 하나 이상의 화합물을 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용되는 담체 및 보조제, 또는 이들중 하나와 조합되는 것을 특징으로 하는 우울증을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  5. 식(II) :
    의 화합물을, 식(III) :
    (이 식에서 Y는 염소 또는 브롬이고, X는 제1항에서 정의된 것과 같음)의 P-할로펜아실 화합물로 알킬화 시키고, 소망에 따라서는, 유리염의 식(I)의 화합물을 그의 산 부가염으로 변환시키는 것으로 되어 있는, 제1항 또는 제2항의 화합물을 제조하는 방법.
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