LU82434A1

LU82434A1 - Procede de preparation de derives condenses de la pyrimidine,les sels,hydrates et isomeres de ceux-ci,certains representants de ces composes prepares et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci

Info

Publication number: LU82434A1
Application number: LU82434A
Authority: LU
Inventors: J Koekoesi; I Hermecz; L Vasvari; A Horvath; T Breining
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1980-07-31
Also published as: AU546194B2; IL59968A; CA1140124A; DE3017560A1; IT8067718A0; US4452982A; FI67549C; FI67549B; DD150604A5; SU1024007A3; CH653335A5; FR2456100B1; PT71214A; GB2051784B; SE8003480L; AT375938B; CS236752B2; IL59968A0; ES8105004A1; SE441748B

Description

- 1 -

La composition concerne un procédé de préparation de dérivés condensés de la pyrimidine , les sels, hydrates et isomèi^s de ceux-ci, certains représentants de ces composés préparés et les compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci. Les composés possèdent des propriétés nhysiologiques ï intéressantes(en particulier, une activité antialfe-rgique et/ou antLas^matique.

Selon une caractéristique de la présente invention on ' met en oeuvre un nouveau procédé de préparation de composés ayant la formule générale : P& R 0 où R représente l’hydrogène ou un alkyle inférieur.

r R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur , un groupement styryfe ou carboxy ou un dérivé de ceux-ci.

2 R représente l'hydrogène ou éventuellement un alkyle inférieur substitué.

F

3 R représente l'hydrogène , éventuellement un alkyle inférieur substitué, un groupement aryle, aralkyle, halogène, carboxy, un dérivé de ceux-ci ou le groupement - (CH2)m-C00H (où m est un nombre entier égal à 1,2 ou 3) ou un dérivé carboxy de ceux-ci, formyle, alkanoyle inférieur ou un dérivé condensé de ceux-ci. « g R4 représente l'hydrogène, éventuellement un alkyle substitué, = un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, éventuellement un alkyle substitué , un groupeme] - 2 - hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, où le groupement -(CH2)m-Het (où m est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, Het est un groupement hétérocyclique éventuellement substitué^· R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aryle éventuelle ment substitué par un ou plusieurs substituants, un groupement formyle, alkanoyle inférieur, éventuellement un groupement ' aroyle ou hétéroaroyle substitué, où R et R ensemble avec l'azote entr'eux représentent un anneau hétérocyclique mono-ou bicyclique éventuellement substitué contenant également d'autres hétéroatomes.

On comprendra que les composés de la formule générale I peuvent exister sous forme de leurs stêréoisomères, isomères optiquement actifs, isomères géométriques, tautomeres et mélanges racémiques. La préparation de toutes ces formes de composés de la formule I et les sels et hydrates de ceux-ci est également dans les limites de la présente invention.

Selon la présente invention les composés de la formule générale I , les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, les hydrates, les isomères optiquement actifs et géométriques et les stêréoisomères et tautomêres de ceux-ci sont préparés en faisant réagir un mélange racémique ou un composé optiquement actif ayant la formule générale: ^>γγΗ2 · (II) - 3 - avec un composé de la formule générale : R4 w ^ r5 | (XIX)

H

où R4 et R5 sont définis ci-dessus - où un sel d’addition s acide de ceux-ci, et si on le désire, transformer un composé de la formule générale I en un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci? libérer un composé de la formule générale I d’un sel de ceux-ci. et/ou séparer un racémate de la formule / générale I en ses énantiomorphes optiquement actifs.

L'expression "alkyle inférieur” utilisée ici pour les groupements alkyles, ou les groupements contenant des alkyles désigne généralement les hydrocarbures saturés aliphatiques Cj_g , de préférence , à chaîne droite ou ramifiée , tel··, que les groupements méthyle , éthyle , n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, n-pentyle, nèo-pentyle, n-hexyle etc.

L'expression "dérivé du groupe carboxyle " désigne les dérivés d'acidescarboxyliqueshabituels tels que alkoxy - carbonyle, par exemple alkoxycarbonyle inférieur, aryloxycarbonyl aralkoxy carbonyle ou autres esters, carbamoyle éventuellement substitué par un ou deux alkyles (par exemple alkyle inférieur) , acide aryle ou aralkyle. cyano, acide carboxylique,/hydrazido ou acide hydroxamique (-CO-NHOH).

L'expression "aryle" utilisée telle quelle « ou dans des groupements contenant un aryle tel que aryloxy peut par exemple désigner des groupements aromatiques Cg_10 éventuellem substitués, te £ que les groupements phényle ou naphthyle ou des dérivés substitués de ceux-ci.

- 4 - / L'expression " aralkyle" utilisëetelle quelle ou dans des groupements contenant des aralkyles , tels que aralkyloxy, peut par exemple désigner des groupements phényle , naphthyle un substitués par/alkyle te^ que benzyle, p -phényl-éthyle, d, ß -diphényl-éthyle, P'P -diphényl-éthyle, etc.

L'expression "dérivés condensés d'alkanoyle inférieur" telle qu'elle est utilisée ici désigne un alkanoy le inférieur condensé avec une amine primaire ou secondaire, par exemple, diméthylamine, N-mêthylaniline.

L'expression " alkyle éventuellement substitué " telle qu'elle est utilisée ici désigne généralement les alkyles éventuellement substituées par des groupements hydroxy, halogène j carboxy ou des dérivés de ceux-ci, amino, amino substitu alkoxy ou alkanoyloxy, tel que trifluoromëthyle, hydroxyéthyle, aminoéthyle, carboxyméthyle, ^-carboxy-éthyle, etc.

L'expression "alkanoyle inférieur" telle qu'elle est utilisée ici peut par exemple désigner les groupements contenant 1 à 4 atomes de carbone sur un fragment alkyle, de préférence , des radicaux d'acide alkane-carboxylique, tel que formyle, acétyle , propionyle, butyryle, etc.

L'expression "aroyle " désigne des radicaux acidqs d ' acides carboxyliques aromatiques tels que des groupements benzoyles éventuellement substitués.

L'expression "hétéroaryle" peut par exemple désigner des radicaux d'acides carboxyliqueshétérocycliques tels que les acides pyridine - carboxylique 2,3 ,* ou 4 , 1 ' acide f uranercarboxylqu etc.

L'expression "groupement hétérocyclique " désigne par exemple des anneaux mono-ou bicycliquejcontenant 1 à 4 azote, - 5 - oxygène et/ou soufre , éventuellement substitués par des anneaux aromatiques ou partiellement ou complètement saturés, tels que thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, quinolyle, isoquinolyle, benzofuranyle, benzoxazolyle, oxazolyle, oxydiazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, indolyle, benzothiazolyl benzisothiazolyle, tetrazolyle, thiadiazolyle, triazinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pirrolydinyle, pipérazinyle, N-méthyl-piperazinyle, etc.

L'expression "hétêroaryle" utilisée ici désigne gênéralemer des systèmes d'anneauxaromatiquesmono-ou bicycliques éventuellement substitués contenant 1 à 4 atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre tels que les groupements thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyl pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, benzofuranyle, benzoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, indolyle, benzotriazolyle, benzisothiazolyle, tetrazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, etc.

Λ ζ

Le groupement "-NR R désigne des groupements à quatre ou six éléments éventuellement condenses contenant facultativement en plus de l'azote, de l'oxygène ou du soufre , par exemple pyrrolyle, pyrrolydinyle, pyrrolinyle, piperidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, tétrahydro 1,2,3,4 quinolyle, tétrahydro 1,2,3,4 isoquinolyle, etc.

Les groupements aryles, le groupement ary]e des groupements aralkyles et les groupements hétérocycliques peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupements convenables ou atomes tels que halogène^ par exemple chlore, brome, iode , ou fluor . alkyle inférieur, méthyle, éthyle; alkoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, alkylènedioxy inférieur, par exemple méthylènedioxy, éthylênedioxy ou propylènedioxy. mono-, di- ou 9 trihalogènoalkyle, par exemple trifluorométhyle; amino, alkanoylamir - 6 - amino substitué, carboxy ou dérivés de ceux-ci, acides suifoniques t ou se3s, esters de ceux-ci, hydroxy, alkanoyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, nitro, mercapto, alkylthio inférieur, etc.

Les composés préférés qui peuvent être préparés par le procédé selon l'invention du fait de leur, activité physiologique spécialement favorable sont les composés de la formule générale I où : R représente l'hydrogène, R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, de préférence méthyle, styryle ou alkoxycarbonyle inférieur, de préférence méthoxycarbonyle ou éthoxy-carbonyle.

2 R représente l'hydrogène , un alky3e inférieur , de préférence méthyle.

9 R-* représente un groupement carboxyle, alkoxycarbonyle inférieur, de préférence méthoxycarbonyle, ou éthoxy-carbonyle, carbamoyle, cyano, formyle, alkyle inférieu de préférence méthyle ou phênyle; R^ représente i!hydrogène , un alkyle inférieur, de préférence méthyle, hydroxyéthyle, carboxyalkyle, éventuellement phênyle ou naphthyle substitué, trifluoromêthyle, benzyle, pyridyle 2,3 ou 4, benzothiazol -yl -2, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbony r R représente l'hydrogène, un alkanoyle inférieur, de préférence acëtyle, benzoyle, ou nicotinoyle, ou le groupement -NR4R^ désigne les groupements piperidinyle pyrrodinyle, morpholinyle, R^ représente de préférence le groupement phênyle qui peut être substitué aux positions o-, m- et/ou p-par un, deux ou trois des substituants suivants: - 7 - hydroxyle, carboxy ou dérivésde ceux-ci, alkoxy, alkylènedioxy, amino, amino substitué, nitro, trifluorométhyle, halogène, alkyle inférieur, acide sulfonigue.

Dans une classe spécialement, préférée de composés de la formule générale I, R représente l'hydrogène, représente méthyl-6, R 2 est l'hydrogène, r3 est un groupement carboxy, 1 R^ est un phényle éventuellement substitué, R^ est l'hydrogène.

Des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés sont également préférés.

Les composés de la formule générale I contenant des groupements carboxy ou d'acide sulfonique forment des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables tels que des sels de métaux alcalins, par exemple des sels de sodium ou de potassium, des sels de métaux alcalino terreux, par exemple des sels de calcium ou de magnésium, des sels d 'ammonium·, et avec des amines organiques tels que des sels de triëthylamine , des sels d'éthanol-amine etc. , L'invention concerne également un procédé pour la préparati d'isomères optiques et géométriques et des tautomères des composés de la formule générale I. La structure des isomères géométriques est représentée par la formule : R4--!! • P& - 0 et par la formule : * 4 N “ ,Λγϊ!

IB

- 8 -

La structure des tautomêres est représentée par le schéma de réaction A : H4 H4 /vv"2 _- rVvR2 Λ ο ο 5 (R = hydrogène)

Dans les composés de la formule générale II utilisés comme produits de départ pour la préparation des composés de la formule générale I, X de préférence désigne le chlore, le brome ou l'iode.

Le composé de la formule générale III est de préférence utilisé en quantité de 1 à 3 équivalents molaires. La réaction des composés de la formule générale II et de la formule générale III de préférence est mise en oeuvre en présence d'un agent liant acide. Comme agents liants acides on emploie de préférence des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou de potassium, des bicarbonates de métaux alcalins tels que le bicarbonate de sodium ou de potassium, des sels de métaux alcalins d'acides faibles tels que acétate de sodium ou des bases organiques telles que N-méthylaniline, triêthyl amine, pyridine. Un excès du produ de départ de la formule générale III peut également être utilisé comme agent liant acide.

#

La réaction peut éventuellement être mise en oeuvre dans un solvant organique inerte . Comme milieu de réaction on peut utiliser de préférence des hydrocarbures aromatiques -L. 1« rtl 1 Λ 1 Λ ν>Λ·ήΓ7Λ« A 1 Λ 4>a1 1ΐΑ«Λ 1 A VT I1 1 ÄW A 4“ öVfc 4*ûlt5 - 9 - l'acétate d'éthyle, les alcools tels que le inéthanol , éthanol , le dimëthyl formamide, le dimëthyl suifoxide, ou des hydrocarbures contenant un halogène tels que le chloroforme, le dichloromëthane, le dichloroêthane ou le chlorobenzène.

La réaction est mise en oeuvre à 0 - 200°C, de préféré ce à température ambiante ou à la température d'ébullition du mélange de réaction.

Les composés de la formule générale I obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être isolés du milieu de réactio selon des procédés connus en soi. Dans de nombreux cas les composé de la formule générale I précipitent du mélange de réaction sous forme d'un sel ou hydrate et peuvent être séparés par filtration ou centrifugation. Si le produit ne précipite pas du mélange de la réaction il peut être précipité par addition d'un autre solvant, par exemple de l'eau ou méthanol ou par distillation du solvant organique. Les composés de la formule générale I obtenus , si on le désire, peuvent être purifiés par recristalla-tion, chromatographie , trans-précipitation ou ébullition avec un solvant convenable.

Les composés de la formule générale I oü R et/ou R1 sont autres que l'hydrogène contiennent un centre d'assymétrie et peuvent être présents sous forme d'enantiomorphes optiquement actifs ou racémates. Les ênantiomorphes optiquement actifs des composés de la formule générale I peuvent être préparés en partant de composés optiquement actifs de la formule générale II.

Les composés de la formule générale II utilisés comme produits de départ , où R, R^, R^, et X sont définis ci-dessus, sont préparés par halogénation de composés de la formul général·0 : r2

Er. I JL

- 10 ' ί 9 3 où R, R1 , R et R sont définis ci-dessus (Arzneimittelforschum 22, 815 (1972)). Comme agent d'halogénation, ont peut utiliser un halogène à l'état d'élément , par exemple le brome, des halogénures acides^par exemple^le chlorure de sulfuryle, des dérivés halogénës organiques tel>que le N-bromo-succinimide etc.

La réaction est mise en oeuvre dans un solvant organique tel que l'acide acétique, de préférence à température ambiante/ éventuelle ment en présence d'un agent liant acide^par exemple^ 1 ' acétate de sodium .

Les composés de formule générale I où : 2 a) R est un groupement aralkyle ou un halogène et R, r1, R^, R^ et R~* sont définis ci-dessus, où b) r4 est le groupement - (CË^^-Het (m est un nombre entier égale à 1, 2 ou 3),Het représente un groupement hétérocyclique 1 2 3 3 éventuellement substitué ) et R, R, R , R et R sont définis précédemment, sont de nouveaux composés et ensemble avec leurs sels,hydrates, stéréoisomères, isomères optiquement actifs, isomères géométriques et tautomères pharmaceutiquement acceptables sont dans les limites de la présente invention.

Les composés de la formule générale I en général possèdent une activité régulatrice de la circulation sanguine et du fonction nement du coeur et peuvent donc être intéressants dans la thérapeu tique humaine et vétérinaire. L'activité antiallergique et aniâastiïnatique des composés de la formule générale I est particulië rement intéressante.

«

Les réactions allergiques induites par l'interaction antig -anticorps peuvent se produire dans différents tissus et organes accompagnées de différents symptômes. La forme la plus fréquente de l'allergie est l'asthme et comme agent antiasfematique^on emploie - 11 - largement le chromoglycate de,sodium {bis (carboxy 2 -chromon- yl-6 -ox)-l,3 hydroxy-2 propane, Intal ) mais cet agent n'est pas actif pa: voie orale et il produit l'effet souhaité seulement par inhalation ce qui rend l'administration assez compliquée. On a trouvé maintenant que les composés de la formule générale I guérisse les symptômes allergiques à la fois par vde orafeet par voie intraveineuse aussi bien gué par inhalation.

L'efficacité des composés de la formule générale 1 a été prouvée par des essais standards pour déterminer l'activité antiallergique. Le test est mis en oeuvre selon le procédé PCA (Ovary: J. Immun . 81 , 344/ 1958) et le test de Church (British J. Pharm.

46 . 56-66/1972) . Immunology 2_9, 527-534/1975) et par comparaison on utilise du chromoglycate disodique. Les résultats obtenus dans le test PCA sont résumés dans le tableau I.

Tableau I:

Composé Test PCA

ED50 micromolej/kg 1,ν’

Acide phënylamino 9 méthyl 6 1,3 oxo 4 dihydro 6,7-4H-pyrido £l,2-ajpyrimidine carboxylique-3

Acide méthyl 6 (méthyl 2 phényl 5,4 amino )-9 oxo 4 dihydro 6,7-4H- 4 pyrido [:1,2-¾ pyrimidine carboxylique"3

Chromoqlycolate disodique 1,0 - 12 -

Les résultats donnés ci-dessus montrent que les représentants des composés préparés selon l'invention présentent également une ^ar voie activité/orale alors que le chromoglycolate disodique est simplemenl efficace lorsqu'il est administré par voie intraveineuse.

Les composés de la formule générale I sont plus efficaces également lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse.

La toxicité des composés de la formule générale X est faible, généralement LD^q 500 mg/kg p.o. sur des rats etdes souris.

Les composés de la formule générale I peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant 1'ingrédient actif en mélange avec des véhicules solides ou liquides organiques ou inorganiques. Les compositions sont préparées par des procédés connus en soi. Les compositions peuvent être formulées sous forme convenant pour une administration orale ou parentérale ou par inspiration, tëLb que des tablettes, des dragêe^des capsules, des pastilles, un mélange de poudres, vaporisation , suspension ou soluti* aqueuse, solution d'injection ou sirop. Les compositions peuvent contenir des véhicules ou diluants solides convenables , des solvants aqueux stérilisés ou des solvants inorganiques non toxiques Aux compositions pour administration orale on peut ajouter des agents habituels de sapidité ou adoucissants.

Comme véhicule pour les tablettes convenant pour une administration orale on utilise de préférence le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et des substances de désintégration tells que l'amidon, le lauryl sulfate de sodium, le stéarate de magnésium. Le véhicule des capsules est de préférence le lactose ou le polyéthylène glycol . Les suspensions aqueuses peuvent contenir des agents émulsifiants et de mise en suspension. Pour la .dilution des suspensions de solvant organique on peut - 13 -

Les compositions convenant pour une administration parentérale et inspiration sont les solutions ou suspensions d'ingrédient actif dans un milieu convenable tel que l'huile d'arachide , l'huile de ségame, le polypropylène glycol ou l'eau. Les compositions pour injections peuvent être administrées par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Les solutions pour injections sont,de préférencepréparées dans un milieu aqueux et le pH est ajusté pour avoir une valeur convenable. Les solutions peuvent être préparées si on le désire , sous forme de solutions ’ salines physiologiques ou de glucose.

Les compositions peuvent être administrées également par inhalation pour guérir l'asttae , en utilisant les équipements d'inhalation et de nébulisation habituels.

La teneur en ingrédient actif dans les compositions pharmaceutiques peut varier dans un grand domaine par exemple 0,005 à 90%.

La dose quotidienne efficace dépend de la condition, de l'âg< et du poids du patient et du type de formulation et d'activité de l'ingrédient actif. La valeur de dosage orale quotidienne généralement se situe entre 0,05 et 15 mg/kg alors que la valeur de dosage quotidienne généralement est 0,001 à 5 mg/kg en une fois ou en différentes portions par jour lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse ou par inspiration.

Les valeurs données ci-dessus sont données dans un but illustratif seulement , les doses exactes doivent constamment être prescrites par les médecins.. Des changements dans les deux Λ directions sont permis.

D'autres détails de l'invention sont donnés dans les exempl< suivants qui ont un but illustratif seulement et non limitatif.

Exemple 1: - 14 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9-4H-pyrido p,2 -q pyrimidine carboxyliqu« 3 dans 5 ml de diméthyl sulfoxyde . A la solution on ajoute 0,5 ml (0,0055 mole) d'aniline et 1,3 ml (0,01 mole) de N, N-dimëthyl-aniline. On permet au mélange de reposer durant trois jours et ensuite on le verse dans 20ml d'eau. On filtre les cristaux, on les lave avec une petite quantité d'eau, on les sèche et on les recristalise dans de 1'acétonitrile . On obtient 0,83 g (55,8%) d'acide anilino 9 mêthyl 6 oxo 4 dihydro 6,7-4 H-pyrido £l,2 -a pyrimidine carboxylique 3 , point de fusion 169 -170°C.

L'analyse pour ci6Hi5N3°3 donne: calculé: C 64,64% , H 5,09 % , N 14,13 % déterminé: C 64,22% , H 5,08 % , N 14,14 %

Exemple 2:

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant de la pyridine au lieu de la N, N-diméthyl-aniline comme agent liant acide, on obtient de l'acide anilino 9 méthyl 6 oxo 4 dihydro 6,7-4H-pyrido £l,2-àj pyrimidine carboxylique 3, point de fusion 170 - 171°C. Rendement 41,1%. Le produit mélangé avec le produit de l'exemple 1 ne provoque pas d'abaissement du point de fusion.

Exemple 3 :

On dissout 1,83 g (0,005 mole) d'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido [1,2 -a) pyrimidine carboxylique 3 dans 10 ml de chloroforme. A la solution on ajoute 1,5 ml (0,015 mole) de n-butylamine. On permet au mélange de la réaction de reposer durant trois jours et ensuite on ajoute 5 ml « d'eau. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique aqueuse à 5% en poids tout en agitant. On sépare la phase organique , on extrait la phase aqueuse avec deux portions de 5 ml de chloroforme. Les phases - 15 - organiques combinées soqt séchées sur du sulfate de sodium, anhydre et ensuite on distille le solvant sous vide.

Le résidu est recristaliisë dans du méthanol . On .obtient 0,5 g (36,1%) d'acide (n-butylaraino) 9 raéthyl 6 oxo 4 dihydro 6,7 -4H-pyrido £l,2-aJ pyrimidine carboxylique 3 , point de fusion 135-137°C.

Analyse pour ci4Hi9N3°3: calculé: C 60,63 %, H 6,91% , N 15,15% déterminé:C 60,92 %, H 7,00% , N 15,20%

Exemple 4 :

Dans 15 ml de méthanole, on pèse 1,83 g (0,005 mole) d'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido [1,2-à] pyrimidine carboxylique 3 et 1,4 ml (0,015 mole) d'aniline. On chauffe le mélange tout en agitant jusqu'à ce qu'une solution soit obtenue. La solution est refroidie à température ambiante et agitée durant trois jours. Les cristaux précipités sont filtrés et lavés au méthanol .

On obtient 0,8 g (53,8 %) d'acide anilino 9 méthyl 6 oxo 4 dihydro 6,7 -4H-pyrido [l,2 -aj pyrimidine carboxylique-3, point de fusion 172 -173°C. Le produit ne provoque pas d'abaissement du point de fusion lorsqu'il est mélangé avec le produit de l'exemple 1 ou de l'exemple 2.

Exemple 5

On dissout 3,9 g (0,01 mole ) de l'ëthyl ester de l'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido £l,2 -aj pyrimidine carboxylique 3 dans 30 ml d'éthano m .m sec. A la solution on ajoute 3,3 ml (0,03 mole) de N-méthylanili et ensuite on chauffe à reflux le mélange de la réaction durant 8 heures.

Lorsque la réaction est terminée on distille le solvant - 16 - sous pression réduite. Au résidu on ajoute 40 ml d'une solutio; d'acide chlorhydrique à 5% en poids et on extrait le produit par deux portions de 15 ml de chloroforme. Les phases organiq' combinées sont séchées sur du hydroxyde de sodium anhydre et évaporées sous vide. On recristallise le résidu à partir du méthanol . On obtient 2,6g (76,6%) d’ëthyl ester de l'acide méthyl 6 (N-méthylamino) 9 oxo 4 dihydro 6,7-4H-pyrido [l,2-aj pyrimidine carboxylique 3 , point de fusion 141 - 142°C.

Analyse pour ^19^21^3^3: calculé: C 67,24 % , H 6,23 % , N 12,38 % déterminé:C 67,50 % , H 6,36 % , N 12,41 %

Exemple 6 :

En suivant le procédé décrit par l'exemple 5 mais en remplaçant l'éthyl ester de l'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H-pyrido [1,2-à) pyrimidine carboxylique 3 par l'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H -pyrido [l,2-a^ pyrimidine carboxylique-3 , on obtient de l'acide méthyl 6 (N-mêthylanilino) 9 oxo 4 dihydro 6,7 -4H-pyrido Cl,2-a] pyrimidine carboxylique 3, point de fusion 170 - 171°C. Rendement : 70%.

Analyse pour · calculé: C 65,58% , H 5,50 % , N 13,49% déterminé: C 65,22% , H 5,62 % , N 13,37% .

Exemple 7

On dissout 19,7 g (0,05 mole) de l'éthyl ester de 1'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7, 8,9 -4H -pyrido [l,2-â| pyrimidine carboxylique 3 dans 40 ml de diméthyl sulfoxyde, et ensuite on ajoute 13,7 ml (0,15 mole d'aniline . On permet à la solution de reposer durant trois jours.

- 17 - s

Après le repos, on dilue avec 100 ml d'eau et on agite avec trois portions de 30 ml de benzène. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. La recristallisation du résidu dans de l'éthanol donne 9,5 g (58,4%) d'éthyl ester de l'acide anilino 9 méthyl 6 oxo 4 dihydro 6,7 -4H-pyrido fl.2-.-j pyrimidine carboxylique 3 , point de fusion 119 à 120°C.

Analyse pour C18H19N3°3 : calculé: C 66,45 %, H 5,89, N 12,91 % déterminé :C 66,28 %, H 5,81, N 12,82 %

Exemples 8 â 19:

On dissout 3,7 g (0,01 mole) d'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H-pyrido [l,2-àj pyrimidine carboxyliqi; 3 dv.üs 5 ml de diméthyl sulfoxyde. A la solution on ajoute 0,03 mole d'une amine aromatique (voir tableau III) . On permet au mélange de la réaction de reposer à température ambiante durant 3 jours. On filtre les cristaux précipités. (Si aucune cristallisation n'est observée, on précipite le produit à partir du mélange de la réaction par addition de 20 ml d'eau ou 20 ml de méthanol ). Le produit est recristallisé dans le solvant indiqué dans le tableau II.

é * V(U 00 Η Ο VF HH H 00 (J\ "1 d h o m m cn H en vom •H g ·* *· ·* *». *k *«. *·. h. V. <

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Exemple 20

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 8 mais en remplaçant l'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,S -4H-pyrido jl,2-a]pyrimidine carboxylique 3 par l'acide carboxylique dibromo 9,9 oxo 4 -tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido [ï, 2-a} pyrimidine carboxylique 3, on obtient l'acide (phényl-amino 9) oxo 4 dihydro 6,7-4H-pyrido [ï,2-aJpyrimidine carboxyliqi 3 , point de fusion 197 -198°C après recristallisation dans de 1 ' acétonitrile.

Rendement:60,5%.

Analyse pour ci5Hi3N3°3: calculé: C 63,60% , H 4,63% , N 14,83% déterminé: C 63,42% , H 4,59% , N 14,70%

Exemples 21 - 30:

Le procédé décrit en rapport avec les exemples 8-19 est suivi. Les résultats sont donnés dans le tableau III.

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Claims

1. Procédé de préparation de composés de la formule générale : r1 2 3 4 5 6 7 8-n-r5 Av9 R1 J où * R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R1 représente un atome d'hydrogêne ou un groupement alkyle inférieur»carboxy ou un dérivé de ceux-ci ou un groupement styryle. R^ représente un atome d'hydrogène, éventuellement un alkyle inférieur substitué . 9 3 R représente un atome d'hydrogène, eventuellement un alkyle inférieur substitué , aryle, aralkyle, halogène, carboxy ou un dérivé de ceux-ci, le groupe -(CH2)m-C00H (ou m est un nombre entier égal à 1,2 ou 3) ou un dérivé carboxy de ceux-ci, formyle , alkanoyle inférieur ou un dérivé condensé de ceux-ci. t R5 représente l'hydrogène, un alkyle C, un aryle éventuellemi 2 R représente l'hydrogène, éventuellement un alkyle substitué , 3 un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, éventuellement un aralkyle substitué , un 4 groupement hétérocyclique éventuellement substitué par 5 4 6 un ou plusieurs substituants, le groupe -(C^^-Het (m est 7 un nombre entier 1,2 ou 3 , Het est un groupement hétërocycl] 8 que éventuellement substitué). 9 r ** 4 =1 * Λ inférieur, éventuellement un aroyle ou hétéroaroyle substitué; ou et R^ ensemble avec l'azote entr'eux représentent un anneau hétérocyclique mono-ou bicyclique éventuellement substitué, contenant éventuellement d'autres hëtéroatomes), et des sels, hydrates, stéréoisomères, isomères optiquement actifs et géométrique et tautomères de ceux-ci caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un mélange racémique où le composé actif de la formule générale : X .X Χ,Ιγ R2 h-μ T JT h R1 (où R, R1, R2 et R3 sont définis ci-dessus et X représente un halogène avec un composé de la formule générale : 4 r5 ^ N ^ I III H 4 5 (où R et R sont définis ci-dessus) où un sel d'addition acide de ceux-ci.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en le ce qu'un composé de la formule générale I où X est le chlore ou/brome et R, R , R et R sont définis dans la revendication 1, est utilisé comme produit de départ.

. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé optiquement actif de la formule générale II où X, R, R^, R et R sont définis dans la revendication 1 est utilisé comme produi de départ à condition qu'au moins un R et R·*" sontautre que l'hydrogène. - 26 - iS,

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1 à 3 équivalents molaires d'un composé de la formule générale III où R4 et R5 sont définis dans la revendication 1 où un sel d'addition acide de ceux-ci est utilisé lié aux 12 3 composés de la formule generale II où R, R , R et R et X sont - définis dans la revendication 1.

5. Procédé selon la revendication lf caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans un solvant organique inerte.

6. Procédé selon la revendication 5/ caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans un alkanol ou un hydrocarbu: halogéné ou un nitrile acide organique.

7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans du diméthyl sulfoxyde.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en présence d'un agent liant acide.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que des amines tertiaires ou la pyridine sont utilisés comme agent liant acide.

10. Composés de la formule générale : R4 n5 rr Ve R-1— '11 , I So-N R1^ T (où 3 a) R représente un groupement aralkyle ou halogène et R, Ri, R^, R4 et r5 ont la même signification que dans la * revendication 1, ou b) R^ représente le groupement -(CtLj^-Het (m est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et Het représente un groupement UÄ4-Ä______1 J____ *____π ,____x. ο «1 n2 «3 „5 - 27 - m l à) ont la même signification que dans la revendication 1) et des sels, hydrates, stéréoisomêres, isomères optiquement actifs et géométriques et tautomêres de ceux-ci pharmaceutiquemei acceptables.

11. Compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé de la formule générale I défini dans la revendication 10 ou un sel physiologiquement compatible de celui-ci en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. * « «