FI67549B - Foerfarande foer framstaellning av 9-(substituerad-amino)-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyraderivat - Google Patents

Description

I-.—. "1 /444 KUULUTUSjULKAISU

jj®A ^ *11) utlAggningsskrift 675 4 9 ^ (51) Kv.lk.3/h»t.ci.3 c °7 D 471/04 SUOMI—·FINLAND (21) P*t*nttlhakumus— Pstenunsftknlng 801511 (22) Hskemlspilvt — Antöknlopd»! 09-05.80 (23) AlkupSIvi — Glltlfhetsdsg 09-05.80 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offuntitg 12.11 .80

Patentti- ja rekisterihallitus Ha*M*m*m j* kuuL|ulkabun pvm.-

Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skrlften publkerad 31.12.8^4 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird priorltet 11.05.79 Unkari-Ungern(HU) C1 -1933 (71) CHINOIN Gyögyszer es Vegyeszeti Termekek GySra RT., 1-5, To utca, 1045 Budapest, Unkar i-Ungern (HU) (72) Istvan Hermecz, Budapest, Tibor Breining, Budapest, Lei le Vasväri nee Debreczy, Budapest, Agnes Horvath, Budapest, Jözsef Kökösi,

Budaörs, Unkari-Ungern(HU) (Jk) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 9~(subst i tuoi tu-amino) -4-okso-6,7_d i hydro-AH-pyr ido/1 ,2-a/-pyr i mi d i i n I ~3_ka rboksyyl ihappojohdanna i Sten vai rjii stamiseks i - För-farande för f rams tä 1 1 n i ng av 9-(substituerad-amino)-4-oxo-6,7-dihydro--4H-pyr i do/1 , 2-a/py r i m i d i n-3-ka rboxy 1 sy ra der i va t

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä 9-(substituoitu-amino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/1 , 2-a,7pyrimidiini-3-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava on R4 R5

'N

.! N

^ .. X \ R i ; i . N ! v'- "-R3

O

jossa R on vety tai alempi alkyyli; 3 R on karboksyyli tai sen suola, alkoksikarbonyyli, karbamo- yyli tai syaani; 4 R on alempi alkyyli, fenyyli, jossa voi olla substituenttina alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, nitro- tai hydroksiryhmä tai 1 tai 4 2 halogeenia, tai R on bentsyyli, naftyyli, pyridyyli tai tetratso- 2 67549 lyyli; tai 5 R on vety tai alempi alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, stereoisomeerien, optisesti aktiivisten ja geometristen isomeerien ja tautomeerien valmistamiseksi .

On ilmeisen selvää, että yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä stereoisomeereinaan, optisesti aktiivisina isomeereinä, geometrisina isomeereinä, tautomeereina ja raseemisina seoksina.

Kaikkien sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muotojen ja niiden suolojen ja hydraattien valmistus sisältyy tämän keksinnön suojapiiriin.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että ra-seeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jonka yleiskaava on

X X

X. .

R j. 1' II

. N ... \ ,

!; TT

0 3 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä ja X on halogeeni saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on R1 .R2 ? 111

H

5 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoadditio-suolan kanssa.

Tässä alkyyli- ja alkoksiryhmistä käytetty termi alempi-alkyyli ja alempi-alkoksi on suora- tai haaroittunut alifaattinen 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli tai alkoksi kuten metyyli, etyyli, n-pro-pyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli tai tert-butyyli, ja vastaavat alkoksiryhmät.

3 2

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on karboksyyli, muodostavat suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, kuten alkalimetallisuoloja, esim. natrium- tai kaliumsuoloja, maa-alkalimetallisuoloja, esim. kalsium- tai magnesiumsuoloja, ammonium-suoloja; ja orgaanisten amiinien kanssa, kuten trietyyliamiinisuo-loja, etanoliamiinisuoloja, jne.

67549

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla optisina ja geometrisina isomeereinä ja tautomeereina. Geometristen isomeerien rakennetta esittää kaava R4.

N

R--- T |j IA

^NY^r3 0 ja kaava _ r4

N ^ R

R--- ' | IB

\/«Y^r3 0 (R5 - vety).

Tautomeerien rakennetta esittää reaktiokaavio Δ: HR /r4 H \ / R4

x x N

N w

R —j— ! j ---R ! A

o o (R“* = vety).

4 67549

Yleiskaavan II mukaisissa yhdisteissä, joita käytetään lähtöaineina valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, X on edullisesti kloori, bromi tai jodi.

Yleiskaavan III mukaista amiinia käytetään lähinnä 1-3 mooliekvivalenttia. Yleiskaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnä ollessa. Happoa sitovina aineina käytetään lähinnä alkalimetallikarbonaat-teja, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia, alkalimetallivety-karbonaatteja, kuten natrium- tai kaliumvetykarbonaattia, heikkojen happojen alkalimetallisuoloja, kuten natriumasetaattia, orgaanisia emäksiä, kuten N-metyylianiliinia, trietyyliamiinia, pyri-diiniä.

Happoa sitovana aineena voidaan käyttää myös ylimäärin yleiskaavan III mukaista amiinia.

Valinnaisesti reaktio voidaan suorittaa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa. Reaktiovällaineena voidaan käyttää lähinnä aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, estereitä, kuten etyyliasetaattia, alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai halogeeni-pitoisia hiilivetyjä, kuten kloroformia, dikloorimetaania, dikloo-rietaania, klooribentseeniä.

Reaktio suoritetaan 0-200°C:ssa, lähinnä huoneen lämpötilassa, tai reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta sinänsä tunnetuin menetelmin. Monissa tapauksissa yleiskaavan I mukainen yhdiste saostuu reaktioseoksesta suolanaan tai hydraattinaan ja voidaan eristää suodattamalla tai sentrifugoimalla. Jos tuote ei saostu reaktioseoksesta, se voidaan saostaa lisäämällä toista liuotinta, esimerkiksi vettä tai metanolia, tai tislaamalla orgaaninen liuotin pois. Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan, haluttaessa, puhdistaa kiteyttämällä uudelleen, kromatografioimalla, käyttämällä trans-saostusta tai kiehuttamalla sopivan liuottimen kanssa.

Yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R on muu kuin vety, on asymmetriakeskus ja ne voivat esiintyä optisesti aktiivisina antipodeina tai rasemaatteina. Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisia antipodeja voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina yleiskaavan II mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä.

Il 5 67549

Yleiskaavan II mukaisia lähtöaineina käytettäviä yhdisteitä, joissa R, R3 ja X ovat edellä määriteltyjä, valmistetaan haloge-noimalla yhdisteistä, joiden yleiskaava on

R I ! I IV

ji XRJ O

joissa R ja R3 ovat edellä määriteltyjä /Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)_/. Halogenointiaineena voidaan käyttää halogeeni-alkuainetta, esimerkiksi bromia, happohalogenideja, esimerkiksi sulfu-ryylikloridia, orgaanisia halogeenijohdannaisia, kuten N-bromi-sukkiini-imidiä, jne. Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimes-sa, kuten etikkahapossa, lähinnä huoneen lämpötilassa, valinnaisesti happoa sitovan aineen, esimerkiksi natriumasetaatin läsnä ollessa .

Keksinnön mukaista menetelmää valaisevat seuraavat esimerkit.

Esimerkki 1 9-anilino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/i , 2-a_7pyri-midiini-3-karboksyylihappo.

1,83 g (0,005 moolia) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZ”i , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 5 mlraan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 0,5 ml (0,0055 moolia) aniliinia ja 1,3 ml (0,01 moolia) N,N-dimetyyli-aniliinia. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan kolme päivää, minkä jälkeen se kaadetaan 20 ml:aan vettä. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä vettä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 0,83 g (55,8 %) otsikon yhdistettä, joka sulaa 169-170°C:ssa.

Analyysi yhdisteelle C^H^N^O^:

Laskettu: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %; saatu: C 64,22 %, H 5,08 %, N 14,14 %.

6 67549

Esimerkki 2 9-anilino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/Ί,2-ci7pyri-midiini-3-karboksyylihappo.

Noudattamalla esimerkissä 1 selostettua menetelmää mutta käyttämällä happoa sitovana aineena pyridimiä N,N-dimetyylianiliinin asemesta, saadaan otsikon yhdistettä, joka sulaa 170-171°C:ssa.

Saanto 47,1 %. Sulamispiste ei alene tuotteen ollessa seoksena esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Esimerkki 3 9- (n-butyyliamino) -6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridol/'i , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo.

1,83 g (0,005 moolia) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZd,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 10 ml:aan kloroformia. Liuokseen lisätään 1,5 ml (0,015 moolia) n-butyyliamiinia. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan kolme päivää, minkä jälkeen lisätään 5 ml vettä. Vesifaasin pH säädetään arvoon 2 lisäämällä sekoittaen 5 paino-%:ista suolahapon vesiliuosta. Orgaaninen faasi eroitetaan, vesifaasi uutetaan kahdella 5 ml :n kloroformierällä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois va-kuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.

Saadaan 0,5 g (36,1 %) otsikon yhdistettä, joka sulaa 135-137° C:ssa.

Analyysi yhdisteelle C^H^gN^O^: laskettu: C 60,63 %, H 6,91 %, N 15,15 %; saatu: C 60,92 %, H 7,00 %, N 15,20 %.

Esimerkki 4 9-anilino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimi-diini-3-karboksyylihappo.

15 ml:aan metanolia punnitaan 1,83 g (0,005 moolia) 9,9-dibro-mi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^'1 , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa ja 1,4 ml (0,015 moolia) aniliinia. Seosta lämmitetään sekoittaen kunnes on saatu muodostumaan liuos. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 3 päivää. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään metanolilla.

Saadaan 0,8 g (53,8 %) otsikon yhdistettä, joka sulaa 172-173° C:ssa. Sulamispiste ei alene tuotteen ollessa seoksena esimerkin 1 tai esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Il 67549

Esimerkeissä 1-4 lähtöaineena käytetty 9,9-dibromi-6-metyyli- 4-okso-6 /7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1 , 2-a7pyrimidiinikarboksyyli-happo valmistetaan seuraavasti: 14 g kiteistä natriumasetaattia ja 10,4 g (0,05 mol)6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyyli-happoa liuotetaan 100 ml:aan jääetikkaa. Liuokseen lisätään tipoittaan huoneen lämpötilassa sekoittaen bromia (5,4 ml, 0,1 mol), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten liuotin tislataan pois. Jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja 50 ml kloroformia, vesifaasin pH säädetään 5 %:isella natriumkarbonaatilla arvoon 2. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi ravistellaan kloroformin (2 x 50 ml) kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 9,4 g (51,3 %) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahyd-ro-4H-pyrido/1,2-a/pyramidiini-3-karboksyylihappoa, sp. 165-166°C.

Esimerkki 5 6-metyyli-9-(N-metyylianilino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido-/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri.

3,9 g (0,01 moolia) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ί,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 30 mlraan kuivaa etanolia. Liuokseen lisätään 3,3 ml (0,3 moolia) N-metyylianiliinia, minkä jälkeen reaktioseos-ta kiehutetaan 8 tuntia.

Reaktion lakattua liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännökseen lisätään 40 ml 5-paino-%:tista suolahappoliuosta, ja tuote uutetaan kahdella 15 ml:n kloroformierällä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumhydroksidilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.

Saadaan 2,6 g (76,6 %) otsikon yhdistettä, joka sulaa 141-142° C:ssa.

Analyysi yhdisteelle laskettu: C 67,24 %, H 6,23 %, N 12,38 %; saatu: C 67,50 %, H 6,36 %, N 12,41 %.

" 7" 8 67549

Esimerkki 6 6-metyyli-9-(N-metyylianilino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido-Q , 2-aJ'pyrimidiini-3-karboksyylihappo.

Noudattamalla esimerkissä 5 selostettua menetelmää mutta korvaamalla 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do/,ΐ , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 9,9-dibromi- 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tatrahydro-4H-pyrido/”1 , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapolla, saadaan otsikon yhdistettä, joka sulaa 170-171° C:ssa.

Saanto: 70,0 %

Analyysi yhdisteelle C^H^N^O^: laskettu: C 65,58 %, H 5,50 %, N 13,49 %; saatu: C 65,22 %, Il 5,62 %, N 13,37 %.

Esimerkki 7 9-anilino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/1 , 2-a_/pyri-midiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri.

19.7 g (0,05 moolia) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 40 ml:aan dimetyylisulfoksidia, minkä jälkeen lisätään 13,7 ml (0,15 moolia) aniliinia. Liuoksen annetaan olla paikoillaan kolme päivää. Varastoinnin jälkeen laimennetaan 100 ml: 11a vettä ja ravistellaan kolmen 30 ml:n bentseenierän kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kiteyttämällä jäännös uudelleen etanolista saadaan 9,5 g (58,4 %) otsikon yhdistettä, joka sulaa 119-120°C:ssa.

Analyysi yhdisteelle C^gH^gN^O^: laskettu: C 66,45 %, H 5,89 %, N 12,91 %; saatu: C 66,28 %, H 5,81 %, N 12,82 %.

Esimerkit 8-19 3.7 g (0,01 moolia) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1 , 2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 0,03 moolia aromaattista amiinia (katso taulukkoa III). Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa kolme päivää. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen. (Ellei kiteytymistä ole havaittavissa, tuote saostetaan reaktioseoksesta lisäämällä 20 ml vettä tai 20 ml metanolia). Tuote kiteytetään uudelleen taulukossa II mainitusta liuottimesta.

9 67549 -Η r-λ H CO t- <Γι 3 _ ^ ° ΙΓ\ «$- m (VI γΗ ση VO LPi .p Ä ·# ·ο ο · · · ο « mm Cv) CM rHO cm cm

$ l"-1 r-4 r-i r—I <—I >—· .—I rHrH

00 _ S' S Or—t r—t un vo un in in ^tqoo un vo vo un cm o c\ir-i . * · ·· ·· ·· ·· [β LT> Lf> ir\ LT\ LT> r-l ^

d jj ηφ m 00 CM m CM COO CM VO

r; m VO UV LO m m CM ·· CT>C~- < ,y o · · ·· ·· O 1—I ·· 2 "3· in in mm mun f- t"- ό vo vo vo vd vo un un (¾ Ö m m «m- m m o o o o o m mm m m „ & & & £; ^ 5 LT\ :— crn ·<Μ- "Vt-

rH (—I I—l t—I

is w W « M w « vO f- co vo vo t l I—1 t—I I—I r—l o o o o o lie

>ι >i H

3^0 H

.¾ g -η , , I ·η L_I _o .(rt .3 Μ 'Σ\ il I Q ·Η H I|4 - I ,3 SS Si 8 |I& |a I ia ss Is I J§S ss g 8¾ *

d H f\J CM

io m on , I I

H ^ I · A cvi o • , o cm e— ~ o t-

& £, 5 £ £ S

O CM O CM *7 ia - o «£ s 2 £ (13 0¾¾. ^ ^

CO I

Ή I

O l! I I

hT‘I S ^0 1 -d iii ,

n -h rn <i 2 T1 H ~ I I K -H -H I III .L I

fe fI inis *j,3£ä 116¾¾

Js>,g: -ϊγ|5 flifj Ill’ll! laisi„

I 1141¾ s 1 i r 1 I a 1111¾ I

^ ifxj id £ J JS f Λ I ? t ^ ·Η i 8 VO Λ 3 ;H 5 913ί §9:^1 ^'o^'S-ho modi fll I Ic1. <3 ^ C O ·Η G it ^ C ^ S-h H A § 0 S-h ω1 cjvCs'd 1.8« s λ

Si ;S -¾ $ Vä ·Η·Η 31c 9 s;3 13 Iii 3¾ §S-d a ^ f-d 39 04 a e § I § 3 3 a 67549 10

t"- UV m f—I VO O VO CM

3. VO r~- (Tl CO mm mm 4J £3 0 · 0 · 0 · ··

<2 CM CM CT> CT\ VO VO VOVO

^ f—I I—I I—I I—I f—I I—I

d? in o m cm cm cn cm rH

^ CM m > m rH t—I O .—t .—I

til 0 · · 0 * · «· 03 ^ > m m 'd" ^ 3 CM CM iHrH tJ- m ^ m d jj m 00 >tt oj . rH cn r-ι 0 jU+TO ·· ·· ·· *· <; jij mm ia in voin vovo ^ in in τΐ- «d· min in in o H in mmm 0 000 -d- m m -m- *-rm H* ,-4- f—\ 9*-i f-i S3 !

"Φ Ί" r-J

<0 r-l c~l r-H K

6 tU W tC VD

(¾ VO VO VD <-( VT i—I I—l r—I CJ)

I I O o O

I i^-ri I |ii 11

I I ä teg £S

q >1:10 >1 q -π !οΐ3 u? 5 · X? 0 -h 0 w -p -op 1 h <2 jj o -H m ο ·ή tn +j m -P c Φ -p Ο -P j S ph ό P ρ ό

jjj ·Η φ d)*r CO *H *H ·Η fU δ·Η ·Η Η ·Η *H *H

DAiin-P-t-ntCrH d £ fö .-1 ε , ό ή ε

Irt 0 o m m vo m λ; · O1 · 1 1 i p Cu cm crv ud CO O 0 CVI 0 «3-

0 '— CVI cvl CM CM

H IPS OJ rH CT\ M 00··

1 Jg S S S) IQ

(2 III || H 1 I I I III O Q I -H 001

•H I k -H -H I ffi -Η -Η Ο Λ -H q S ID ·Η I

H Y 'i E H I M· 7 E rH -P ΛΙ P -H Q +j λ; Η -H

G P Ο^ΐΐ -H

C2^Kj3:5 I -P ^^l-B Jj -P £^1.8 I oT'cih I o T 0 in n g S a a ?ls&3

-8 8 l£> l--IH If τ| Ά MH f H g ίρ'πΪΊ,Χ <H I

2 β 1 '^2°° o I '\im >i-h h I Q >ιτΐ q I <3 3 x-φ Q I Γ-ι^ψΟΙ >iH y (N Λ >,--1 H IN D*i H I Q X T3 HC I o T Ό ·Η0 Jj >1-3 'Ο P 'To ^CO-Hde roqo-HcS(U>irirHi2 m >, | Ι,-Ι n &, '-'•d id M -ne y -R in o --¾ P q m miAC £ q \ι I ffi I ε λ; &yn: 'Ε^>ι·Ηπ;Γω-οι r Ö ^ o -h g σ> (8 O HiTisz σν fo o ChOc id Ί-ho ro id P id tl C £ •ä I p’d il b ’d ό ä

•Hl Q 'H *H *H M -H H »H

•H iO 0 *H Tl Ή -P *H .p ·Η rH -P d] Ή Ή Q «H ·Η i—I Ή t—\ läl ti ii-a li ii S ro •HO Ή sr lT) \o

CO H «—l i—I »H

w 2

II

1.1 67549 Η en en mo rH en £ „ ^ en r-ι oj ,—t o ({j ¢5 ° · · o ··

en «<j- m **- -+ i—I I—t I I

r-lr-( rM r-< HM I H ,£

Ο H -T

— 59 ^ I

<#> enm cn<M vo m •gn'S

—' _ o cn o '—I cm h r ω -p

. 5 W ·· ·· · o f I

'en ί> ιη-φ mm Λ νό «ί °l ^ H -+ H H C\) ^ -H ]j “ 3|o ^ 'i ^ 1 S § <3 OO S n rn t vo vo vo vo m,m T H * ό 1) vo tj Ό0 05 m m W I r - λ; o o cP ί °1 ^ ? rn m p σν vp ^ £; feq S» ’ HI 'll 5 3 3 +1 5 8 i I W W K Γ ω ·ο ^ 5 vo vo vo σνς£Γ-Ρ W H e—I H ' | 1 7 51 o o O T -H « Λ f a , 21 §.11 IS» f. s-a s -3 i.H S 2 3 f I .

5 sf rf <u -o <u -P -p ή -h to ή ό -h m

H ω en -P en -h en h -h <υ o > Q ίή i p! -P

h ti 55 ti Q m e S ch Se -h & S -h r en

- 3 S 8 S3 3 g· $ § t S

| * V Ύ iSSKl 7j Γ7 1 Λ ,1 H P -H -—- Ρ ti λ _P m m ^ ή ρ*, ίσ pj + 2. & O ‘ ' t>- r--l -p S X I — e Ό en— 'LT evi en öl T Jv 5 _, o 1 en Q 1 qv p rö M n CM un . -h 13 -H 1 en jq 0 -H ro ! en 00 S* & -S T "ä h 1 J s 'S °f 3 - h i S “ I S 7 1 S ! 3 I I 1 3 ,¾ I s 1 (o pj \ nj Οι λ;

I I - :Q -H (tfl :Q S T

IQ -H „ -Hl H -P ε I -P rp

I H & ·> Η I 7 rl o i t IN 3 a I

&! i 3 O £22 or 11 ti ^ a H H e S SM » ST la » δ?3Λ o W r§ ^ * äg f !ι·§& „ feas o πω _ 3 r s 3 s 1 I fäff- τ% £3 — «w 1 itiisi -s O 2 5,1¾ ° 2 £33 w°^ S <, F S a s,

Oj SsaTR S 3 -f S i3 5 « g U5SfKa -P Hl Örd PJ S H r- (N Q I £ <·£ tj >i H Is :p -H I :cej H Pl

S t S ^ + 0 H n 742 ‘Ö^lflOe^i P 4* P ,0 Λί I I

O C en H I Oh vpl,—I H .. O VO ^h 11 O . rH Ve ·Η (N

H iu M μη II 14-1 r3 T \|P U ih l'| PK o) 0 en PPi^ÖPC

1 o &i o P I o QOC o p cn^iTrä» M o _p 40 1 >, +> h ih

Φ 1 M ? WQH IQtJIQ000^ -PK^O-HXJ

1 7 I e O l^-HH __T O m ij g o ω^Γ[3 ϋ) Ό o

— I ffi-H n H ^ n tl I «H I -H r— - H öH -P I P+J -HO

+ h ·οϊή ö x 1 Y >trj 'EH i3 i_j Λί en ο-P en s h

— h rp I I H PjC t—1 —--'n VD\I X — -H ^ QJ -H H H

Ί >1 1 h ^ ä , 10 1 o\ d Q, Γ co f > 13 - > i<; x

S I I S , S 5 3 e 3 “ e 1 T

•H Oj -H -H B -H O Q) O CM O

H ’S fH Sm PlVppIrH^ •H Λ -H H Xl -H -P <T> T +J \| >, 5:ro g g ΐ d ο-οοσ^

<Ch ro rd Qe<o cuooeneu'PP

-P - 54 -P -h U O o o P o p ·* r P >1 <D ^ n Hvo^THQo-P

ί o T- ω S x g

s a "' K

τ~ 12 67549

Esimerkki 20 9-(fenyyliamino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo.

Noudattamalla esimerkissä 8 selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo 9,9-dibromi-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1 , 2-a_/pyrimidiini-3-karboksyyliha-polla, saadaan otsikon yhdistettä, joka sulaa 197-198°C:ssa aseto-nitriilistä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen. Saanto: 60,5 %.

Analyysi yhdisteelle C^H^N^O^: laskettu: C 63,60 %, H 4,63 %, N 14,83 %; saatu: C 63,42 %, H 4,59 %, N 14,70 %.

Esimerkit 21-30

Noudatetaan menetelmää, jota on selostettu esimerkkien 8-19 yhteydessä. Tulokset on esitetty taulukossa III.

13 67549 r—I en ^J· O r—I OJ LPs C\j o— ο—

0 CO CO en CO r-4 OJ C g r* OJ

4-¾¾ · · · · «o o· ♦ ·

!8 ΓΟ m OJ OJ Oi OJ rH rH H H

k H rH r-4 r—l rH rH H rH H Γ"Η

dP

, m o m oj o ίο ro o oo en

'(Λ W CO en OJ OJ OJ rH OJ LO

^ ·· ·· ·· ♦ · o· >i 0 ^ m to mm roro

S, a* -& σ\ CO r—i o cr> VO cm oo <H

uj oj r~\ co <-H e- CO -rt- r\ fQO · ·ο ·· · e oo

^ i—l rH OJ CvJ CT\ <T\ OO OJ-..OJ

vjd vo vo vo in m e— o- m,_} n o -J· LP> m ΟΛ

O O O O O

(0 θ'» ΟΛ 0Λ m c^\ > (¾ S 5¾ 5¾ Ä S LT» o- m CTi <n

if5 i—l i—I f—1 (—1 i—I

* M « W K m

VO C— C— CM VO

i—1 r—I r—I 0J <—I

O O O O O

, κ κ x

, i I H ·Η *H

I I i>t n Ή I -rl i—I rH rH

m L· :ff.H H o -H O o o

+5 H o O H e C C

C -P ^ C <1> -P fÖ (Ö (Ö

H Ή m fr Ό W -H -H -P -P -P

h ^|55 ^ *c M φ ω O eri vo rH en <n

Ai O CT> (Λ rH rH

Ai '-n 0J rH 0J 0J 0J

3.0 I I | | 1 j a o co m o co co

3 CO ^—' O CT» m rH iH

OJ (H OJ OJ OJ

H

CO <H ΓΛ O -H

• o o o o

n '-v CTV rH CO o OJ

β ^ o- co o- co vo

w . I

ti I

<3 vp l -h I

I T CM | M | -H

-H O -Ai Ai I O I I , Il I I H Q

rH ÖilrH Q o ΟΌη -H III —sr» >i^ I τ) Qr

>1 .M \J-H -P Λ -H I rH I ® -H -H Q - , I S I K -H ES

IIP ff^io |ΠII In:ai &l%{* ti li T —<7 K -h E 4-1 -H 5 I β ί ω J^oTti-S -iPä-gs 8p>.fr 0 p se e o i e p -h -h a; aj -h i h r-p >i h r -h i a;

1 tSTäS

-C 1 8-dE ^ 7 ^'^slcp -H ">1 01-¾¾ f Αΐ§|3 f of -8-¾ 0 ·?Β% rl 7.|Τ£ΐ s| 8 ti ti s pirp s Iäti? m cc a» vo a3 HiH 13 i g Ai sh to i r -ηιή t i -h a; >i-h Ή VO \.l^i OV 3 O ftO E 00 ω Ό \|ro av rH o Qr e I 91 I I II £-H r§3 •d| 8-h ti §8 s.s esti ä:8 ti ti |ti ’PR Sti p d| ? s ?ä ? li f S ^3 S3 tN VH 'rtf'd H<-PX3 -ra-M ΠΗ

S 8 rH ON I ro ^a* LO

WC(N tN I (N (M fN

W | Τ4 67549

Ο Ο ΟΟ Ρ t— Γ-H CTiLTN

2 <n 1—I C— vQ '—* '—* m CM O I—I

P*25 * * · σι co o » I

rd m p- 00 CO <—« »—l o· CM CM

-0.¾ mm I—* P Ρ P <T\ (T\ Ρ P

oP IQ

m οο m cn σ m m p m cm •h coco c— m mm m cm cn o 10 pc] · · · · o* o· ·· mm ρ- ρ- men mm pm

Ή C

eg +J COCO OO COCA -He-. meri S-P vo cm ρ o Om ρ p p cm *4 IU * · ·· ·· · * « · tqO in in OO —i f—i in in cn cn tn P -r m iu in in ρ ρ vo id ΡΊ H m m m m m o o o o o m i m P- m m Ire; id ' rX S ΐτ, m '

> * f—t Ρ p P P

eg i ,—I P , P P K

5 i p: i ic w o

; r—i l_T\ V.D V£) C\J

r-f rH rH rH O

, ^ o o o o , I >? g , x I x SI?'* o o OP O t o

C >i :rd >i C C -PP p(d C

—n -H <U CD -P j id id φ-P -P-U id t a -p w -P q -p Ο Ρ (0 ·Η -H POP -Ρ ·Η 8 5 3 $ $ 3 ω <U Ρ IT5C-H C g C 0)Η Ρ 1 id ι

•η mj in Ο CM

<—< * m m cm

CM O r-ι CM CM

j=J . o I ' in l ι I

M dl O in ; cm -M- m r-ι

UI v—r Γ-l , m CM OM

9 CM j r-l CM CM

"3 i—i j en ά m vo r—1 O 0 0 1/ Cl » 2 -S 1$. m i mo en cm m

g CM r-l VO m VO I

id I

w ! ! \ , I - i s S

; 1 -h 1 S >1 1 i ' -H p I Ή · ,C -H - Ϊ ; I Ό >i Ή I g O * r-> P g O l\ s f * O I d I H d -H d i O d Ή d (dl i 1 ; en ml\ro I >1 >1 P d '^cfpd ^-11 <1 pi\ \ O - (dl I . >i£ >t id ?Pm >iid O n m I >id rOl I ; idio I -h ! tj p d jc äg ‘di e * >ιΐΐ,γ 3 P I CM e I -H £ id IDIPP ·Ρ VOIP O Ρ Γ" (N Q 1 : P o '-H i Ρ I fdlP :· I I (dlP 6 I PIX1 : P ·> P ? < oi co i —i -h ; >ir- i >, ip o ι >1 idoOP it idip p ? Ρ λ: XIP Oi d ‘N >i iH MCI >1 -H M Ό (d I C I \I(D 1 : i o o -h d: i ίο - in ρλ;·ρλ; · ιοολ; ' (N I d g d[ (Ί I H M 3 >i OirH Λί >1 O ρ I ) P in p i !

: -ri -H Tl Id - OMO C I MO >1 I >iCO j —r Λί p ro I

; I I P p xl I M O Λ ί ΦΜ1 ΟΛ G^rdl ) IOPI

® ^ >1 >1-Hi σ X d P fpldp <1)1 IP (Trl>iP j

m I O d dp; I O p (0 1 Ρ Ρ P Id Ρ P K C O I ^ d C O J

jj > p e ii\ >4 p i ρ x » g ρ p r* ρ ρ ρ- p d ! p i i p d 5 o : Ptib mi>J pv >ii o >i>i i d >1 i -h d p-b-h dj 2 1 >igv i in >1 I dn P >idn iO^OOt r. ; >,id i (νλ >i-> i i Joi-pi i i ·π+ι ρήΧ >. e i ρ x: ^ ; o p o ' oi -n o k p f i oi b p j i <u e ρ -m p o g p ;

i Q1 P PIP O) 0) C V C j (O g V C pg>iPP OlgpPP

. giPTdnjp g ρ ip I'—l IP · —- ( χ: Ρ >i gidTJP^j : I >i >i O Id IgO-P l I ID O Ρ I ID P >( >i I P >i >i >i ; ' ujpXdM <o3pd }σ i Pd i m ι d d» <opx dim ' j j \ 1 I i 'd p i }

P j -P P I 5 lp >i P

C i i id ρ Ό p PC il >1 C

Ρ :θ P g CP g Ρ Ρ Ρ -Ρ P

P 4J O) i 4-» (d Ρ Ό OP OP P P

PXJCil (UP gp PP OP Idg | P :id P s -P P id P X -H TOP C id 1

Cp Id ΙΟ I >i ie I C P IP ; <C (iNin rod m rö roidC pp; g o ρ p I io n- oo m o in e I CM CN CM CM ro

w I

15 67549

Esimerkki 31 9-fenyyliamino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido>i1 , 2-a/-pyrimidiini-3-karboksyylihappo.

1.83 g:aan (0,005 moolia) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1 ,2-a,/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa lisätään 10 ml asetonitriiliä ja 1,4 ml (0,015 moolia) aniliinia. Reak-tioseosta keitetään 4-5 tuntia sekoittaen. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja lopuksi saostetaan aseto-nitriilistä. Saadaan 0,6 g (40,4 %) otsikon yhdistettä. Sekoitettaessa tuote esimerkin 1 mukaiseen tuotteeseen seoksen sulamispiste ei ole alhaisempi kuin puhtaan tuotteen.

Sulamispiste 172-174°C.

Esimerkki 32 9-fenyyliamino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a]-pyrimidiini-3-karboksyylihappo.

Käyttämällä esimerkin 31 mukaista menetelmää, mutta suorittamalla reaktio huoneen lämpötilassa sen sijaan että se suoritettaisiin asetonitriilin kiehumispisteessä, reaktioajan ollessa 2-3 vuorokautta, saadaan otsikon yhdistettä. Sekoitettaessa tuote esimerkin 1 mukaiseen tuotteeseen seoksen sulamispiste ei ole alhaisempi kuin puhtaan tuotteen.

Saanto 45 %, sulamispiste 173-174°C.

Esimerkki 33 9-fenyyliamino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/'1,2-a7~ pyrimidiini-3-karboksyylihappo.

1.83 g (0,005 moolia) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-II-pyrido/Ί , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 5 mlraan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 0,7 g (0,0055 moolia) aniliinihydrokloriidia ja 1,9 ml (0,015 moolia) N,N-dimetyy-lianiliinia. Reaktioseoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta, minkä jälkeen se kaadetaan 20 ml:aan vettä. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 0,8 g (53,8 %) otsikon yhdistettä. Sekoitettaessa tuote esimerkin 1 mukaiseen tuotteeseen seoksen, seoksen sulamispiste ei ole alhaisempi kuin puhtaan tuotteen. Sulamispiste 169-170°C.

__ ' Γ 16 67549

Esimerkki 34 9-bentsyyliamino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZ3,2-aJ-pyrimidiini-3-karboksamidi.

3,7 g (0,01 moolia) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/l , 2-aJ?pyrimidiini-3-karboksamidia liuotetaan 5 ml: aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 3,3 ml (0,03 moolia) bentsyyliaminia. Reaktioseoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta. Tuote saostetaan reaktioseoksesta 20 ml:11a me-tanolia ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 1,4 g (45,1 %) otsikon yhdistettä, joka sulaa 190-192°C:ssa.

C.j 7H.j 7N4C>2 :n analyysi: laskettu C 66,00 %; H 5,54 %; N 18,11 %; löydetty: C 65,95 %; H 5,24 %; N 18,10 %;

Esimerkki 35 9-fenyyliamino-8-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZ1,2-aJ-pyrimidiini-3-karboksyylihappo.

Käyttäen esimerkin 8 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineena 9,9-dibromi-8-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa 9,9-dibromi-6-metyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyyli-hapon sijasta saadaan otsikon yhdistettä.

Saanto 31,5 %, sulamispiste 238-240°C.

C16H^N302:n analyysi: laskettu: C 64,64 %; H 5,09 %; N 14,13 %; löydetty: C 64,55 %; H 4,97 %; N 14,05 %;

Esimerkki 36

Natrium-9-fenyyli-amino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido- •m v ^1,2-aypyrimidiini-3-karboksylaatti 1,5 g (0,005 moolia) 9-fenyyliamino-6-metyyli-4-okso-6,7,di-hydro-4H-pyrido/*1 ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 30 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisätään pisaroittain natrium-metylaattiliuos, joka on valmistettu 0,12 g:sta (0,005 moolia) natrium-metallia ja 10 ml:sta etanolia. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 1,5 g (94,0 %) otsikon yhdistettä, joka sulaa 192-194°C:ssa.

Ci6Hi4N303Na:n analyysi: laskettu: C 60,19 %; H 4,42 %; N 13,16 %; Na 7,20 %; löydetty: C 60,01 %; H 4,39 %; N 13,07 %; Na 7,22 %; 17 67549

Esimerkki 37 9-fenyyliamino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido^~:l , 2-a7~ pyrimidiini-3-karbonitriili.

Käyttäen esimerkin 8 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-aJ-pyrimidiini-3-karbonitriiliä lähtöaineena 9,9-dibromi-6-metyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^:1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyyli-hapon sijasta saadaan otsikon yhdiste.

Saanto 52,3 %, sulamispiste 150-152°C.

ci6Hi4N40:n analyysi: laskettu: C 69,05 %; H 5,07 %; N 20,17 %; löydetty: C 69,33 %; H 5,11 %; N 20,00 %;

Claims (1)

1. 67549 18 Patenttivaatimus Menetelmä 9-(substituoitu-amino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-py-rido/'j,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden vleiskaava on ,R5 X» ri |i: i k N 1 ' Y v jossa R on vety tai alempi alkyyli; 3 R on karboksyyli tai sen suola, alkoksikarbonyyli, karbamo- yyli tai syaani; 4 R on alempi alkyyli, fenyyli, jossa voi olla substituentti-na alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, nitro- tai hydroksiryhmä tai 4 1 tai 2 halogeenia, tai R on bentsyyli, naftyyli, pyridyyli tai tetratsolyyli; tai R5 on vety tai alempi alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, stereoisomeerien, optisesti aktiivisten ja geometristen isomeerien ja tautomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että raseemisen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jonka yleiskaava on X X γΧ- N \ R-j- Γ II 6 3 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä ja X on halogeeni saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on R4^ .R5 ^ III H jossa R^ ja R"* ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoadditio-suolan kanssa. Il