KR20020052213A - 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식(I)의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드) 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염의 신규하고 개선된 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법에는 화학식(II)의 에스테르(여기에서, R은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이다)를 극성의 양성자성 또는 비양성자성 용매내에서 디메틸아민과 반응시키는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다. 화학식(I)의 화합물은 요법적으로 사용된 공지된 중요한 진정제이다. 또한, 본 발명은 본 방법에 유용하게 사용된 화학식(II)의 신규한 중간체(여기에서, R은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이다)에 관한 것이다.
Description
종래 기술에, 화학식(I)의 화합물의 2가지 제조 방법이 개시되어 있다.
EP 50,563호에 기재된 방법에 따르면, 하기 화학식(III)의 공지된 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘이 매니치 반응(Mannich reaction)에 의해서 하기 화학식(IV)의 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다 조[1,2-a]피리미딘으로 전환된다:
이 화합물이 메틸 요오디드로 사급화되어(quaternarized) 하기 화학식(V)의 트리메틸-암모늄 유도체가 수득되며, 이 트리메틸-암모늄 유도체 또한 알칼리 시아나이드와 반응하여 하기 화학식(VI)의 아세토니트릴 유도체가 수득되며, 이 아세토니트릴 유도체가 산성 가수분해되어 하기 화학식(VII)의 아세트아미드 유도체가 수득된다. 이 아세트아미드 유도체가 알칼리성 가수분해되어 하기 화학식(VIII)의 아세트산 유도체가 수득되고, 이 아세트산 유도체가 아미드화 반응에 의해서 화학식(I)의 목적하는 화합물로 전환된다:
상기 아미드화 반응은 2가지 방식으로 수행될 수 있는데, 그중 하나의 방법에 따르면 화학식(VIII)의 화합물이 티오닐 클로라이드와 반응하여 하기화학식(IX)의 산 클로라이드가 수득되고, 이것이 디메틸 아민과 반응하는 것이다:
EP 50,563호에서 이 방법은 예시되어 있지 않다. 이 방법을 수행할 경우에, 본 발명자들은 화학식(VIII)의 화합물과 티오닐 클로라이드의 반응 생성물이 분리시킬 수 없는 블랙 타르(black tar)라는 사실을 발견하였다. 따라서, 상기 방법은 대규모 생산시에 부적합하다.
기타 방법에 따르면, 화학식(VIII)의 아세트산 유도체가 디메틸 아민의 존재하에서 카르보닐-디이미다졸과 반응함으로써, 화학식(I)의 목적하는 화합물이 하기 화학식(X)의 화합물을 통하여 수득된다:
이 방법은, 카르보닐-디이미다졸이 매우 고가이고, 독성이 있으며, 알레르기 물질일 뿐만 아니라, 대규모로 생산하는 경우에 다루기가 쉽지 않아 많은 어려움이 있는 흡습성 화합물이라는 사실로 인하여 바람직하지 못하다. 이 방법의 추가의결점은, 화학식(I)의 목적하는 화합물이 카르보닐 디이미다졸의 분해 생성물에 의해서 오염된다는 것이다. 따라서, 약전의 매우 까다로운 요구조건을 충족시키는 졸피뎀은 복잡한 정제 방법을 거쳐서만 수득될 수 있다.
EP 251,589호의 과제는, 상기 논의된 방법의 결점을 제거하는데 있다. 출발 물질로서 화학식(III)의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘이 사용되는데, 이것은 하기 화학식(XI)의 N,N-디메틸-2,2-디메톡시-아세트아미드와 반응한다:
하기 화학식(XII)의 α-히드록시-N,N-디메틸-아세트아미드 유도체는 티오닐 클로라이드와 반응하고, 이후 이 염소는 나트륨 보로히드리드로 환원시킴으로써 하기 화학식(XIII)의 α-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드 유도체로부터 제거되어, 목적하는 화학식(I)의 화합물이 수득된다:
상기 방법의 결점은 화학식(XI)의 N,N-디메틸-2,2-디메톡시-아세트아미드가 산업상 유용성이 없으며, 이는 특정 장치의 도움에 의해서만 제조될 수 있다는 것이다. 또한, 화학식(XI)의 화합물은 물과 산에 대하여 민감하다. 화학식(XI)의 화합물의 환경적인 유용성 및 물과 산에 대한 민감성으로 인하여, 대규모 생산시 이 방법을 사용하는 것은 어려워진다.
본 발명은, 하기 화학식(I)의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드) 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염의 신규하고 개선된 제조 방법, 상기 방법에 유용하게 사용된 신규한 중간체, 및 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식(I)의 화합물은 INN(국제적인 비독점 명)하에서 졸피뎀(Zolpidem)으로 시판되고 있는 우수한 효능을 가진 진정제이다.
본 발명의 과제는 상기 공지된 방법의 결점을 제거하고, 고순도의 졸피뎀을 대규모로 생산할 수 있도록 하는 간편한 제조 방법을 제공하는데 있다.
상기 과제는 본 발명의 방법에 의해서 달성된다.
본 발명의 제 1 면에 따르면, 화학식(I)의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조 [1,2-a]피리미딘-3(N,N-디메틸-아세트아미드) 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염을 제조하는 방법이 제공되는데, 이 방법에는 하기 화학식(II)의 에스테르를 극성의 양성자성 또는 비양성자성 용매중에서 디메틸아민과 반응시키는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염으로 전환시키는 단계가 포함된다:
상기 식에서,
R은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이다.
본 발명의 제 2 면에 따르면, 화학식(II)의 신규한 에스테르(여기에서, R은 에틸을 제외한 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이다) 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염이 제공된다.
본 발명의 제 3 면에 따르면, 화학식(II)의 정질 화합물(여기에서, R은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이다) 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염이 제공된다.
본 발명의 제 4 면에 따르면, 화학식(VIII)의 아세트산 유도체를 에스테르화 시키는 단계를 포함하는 화학식(II)의 에스테르(여기에서, R은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이다)의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은, 화학식(I)의 화합물이 종래 기술에서 전혀 설명되지 않은 화학식(II)의 신규한 화합물로부터 대규모 생산가능한 방법으로 오염물이 없는 순수한 형태로 제조될 수 있다는 인식을 근간으로 하고 있다.
"저급 알킬"이라는 말은, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 지칭한다. "페닐-저급 알킬"이라는 말은, 1개 또는 2개의 페닐기에 의해서 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기(예를 들어, 벤질, β-페닐-에틸, β,β-디페닐-에틸 등)를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법을 실현하기 위한 바람직한 형태에 따르면, 화학식(II)의 화합물이 R이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 벤질인 출발 물질으로서 사용된다.
반응은 극성의 양성자성 또는 비양성자성 용매내에서 수행될 수 있다. 극성의 양성자성 용매로서 저급 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올)을 바람직하게 사용할 수 있다. 비양성자성 용매로 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 헥사메틸 아인산디아미드를 바람직하게 사용할 수 있다. 반응 매질로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴중에서 반응시키는 것이 바람직하다.
5 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 반응을 수행할 수 있다.
반응 매질로서 사용된 용매중에 디메틸 아민 반응물을 용해시켜, 화학식(II)의 에스테르를 수득된 용액내에 첨가함으로써 바람직하게 반응을 진행시킬 수 있다.
반응 혼합물은 매우 간편한 방법으로 분리할 수 있다. 화학식(I)의 목적하는 화합물을 용액으로부터 정질 형태로 침전시키고, 이것을 여과나 원심 분리로 용이하게 분리시킬 수 있다.
본 발명의 제조 방법을 실현하기 위한 특히 바람직한 형태에 따라, 하기와 같이 실시할 수 있다:
화학식(I)의 화합물을 여과시킨 후에, 기체상 디메틸 아민을 모-알칼리성 용액(mother-lye)중에 용해시키고, 이 모-알칼리성 용액중에 존재하는 화학식(II)의 미반응 화합물을 화학식(I)의 목적하는 화합물로 전환시킨다. 저온, 바람직하게는 -10 내지 +10℃의 온도에서 디메틸아민 가스를 용해시킨다. 이차 수득물로서 수득된 화학식(I)의 화합물의 순도는 1차 수득물과 동일하다.
이렇게 하여 수득된 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 염을 형성시키기 위해서, 약제학적으로 허용가능한 무기산(예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 질산, 인산, 황산 등) 및 유기산(예를 들어, 타르타르산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 락트산, p-톨루엔-술폰산 등)을 사용할 수 있는데, 예를 들어 유기 용매를 사용하여 형성된 대응하는 산의 용액을 화학식(I)의 화합물과 유기 용매로 이루어진 용액에 첨가시키는 것과 같은 공지된 방법으로 염을 형성시킨다. 화학식(I)의 화합물의 타르타르산염을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 하기 이점을 가지고 있다:
- 간편하고 바람직하게 실시할 수 있다는 것;
- 어떠한 고가 또는 특수한 장치를 요하지 않는다는 것;
- 다루기 어렵고/어렵거나 독성이 있는 출발 물질 및 반응물을 사용하지 않는다는 것;
- 반응 생성물 및 모-알칼리 용액이 환경에 유해하지 않다는 것;
- 열에너지를 요하지 않는다는 것; 및
- 화학식(I)의 목적하는 화합물을 순수한 형태로 용이하게 분리시킬 수 있다는 것.
화학식(II)의 다량의 출발 물질은 신규하다. 참고 문헌[J. Med. Chem. 40, 3109(1997)]에 R이 에틸인 화학식(II)의 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 이 방법에 따르면, 대응하는 브로모-케토-에스테르로 2-아미노-5-메틸-피리미딘을 시클로 축합시킨다. 에틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트가 10%의 수율로서 오일 형태로 수득된다. 확인하는데 적합한 화합물의 물리-화학적인 상수가 기재되어 있지 않다. 한편, 본 발명에 의해서 제조된 R이 에틸인 화학식(II)의 화합물은 정질이다(실시예4를 참고).
화학식(II)의 하기 화합물은 본 발명의 방법에 바람직하게 사용될 수 있다:
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트;
에틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트;
이소프로필-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트; 및
벤질-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트.
화학식(II)의 화합물은 공지된 방법대로 제조할 수 있다.
이 방법에 따르면, 화학식(VIII)의 아세트산 유도체가 하기 화학식(XIV)의 알코올로 에스테르화된다:
ROHXIV
상기 식에서,
R은 상기한 바와 같다.
화학식(XIV)의 알코올을 과량으로 사용하여, 이것이 반응물 및 용매 모두로서 작용하게 하여 반응을 바람직하게 수행할 수 있다. 산성 촉매, 바람직하게는 염산, 진한 황산 또는 p-톨루엔 술폰산의 존재하에서 반응을 수행한다. 상기 반응은 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 수행할 수 있다; 바람직하게는 비점에서 수행할 수 있다. 반응 매질로서, 물에 대해 비혼화성인 방향족 또는 염소화된 탄화수소(예를 들어, 톨루엔 또는 클로로포름)도 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 반응중에 형성된 물은 공비 증류에 의해서 용매와 함께 제거된다. 이 반응은 산성 촉매의 존재하에서 수행된다.
화학식(II)의 화합물은 공지된 방법으로 반응 혼합물로부터 분리된다. 특정 경우에, 화학식(II)의 화합물 또는 촉매로 형성된 이것의 염을 반응 혼합물로부터 침전시킨다. 고상 물질을 여과시키고, 알칼리 탄산수소 또는 알칼리 탄산염을 사용하여 수성 매질 중에서 염기로 전환시킨다. 정질 형태로 용액으로부터 일반적으로 침전되는 염기를 여과시키고 세척시킨 후에, 필요에 따라 재결정시킨다. 용액중에 남아있는 염기를 물에 대해 비혼화성인 유기 용매로 추출시키고, 증발 또는 결정화에 의해서 추출물로부터 분리시킨다. 반응 혼합물을 촉매를 제거시키기 위해서 물에 대해 비혼화성인 용매 및 빙수 사이에서 분리시키고, 층을 분리시키고, 건조시킨 후에 유기상을 증발시켜서, 결국 재결정 또는 크로마토그래피로 생성물을정제함으로써, 반응을 진행시킬 수 있다. 반응중에 형성된 물이 공비증류에 의해서 제거된다면, 반응 혼합물은 빙수로 분해된 후 층이 분리되어 상기한 바와 같이 분리된다.
화학식(II)의 화합물은, 또한 화학식(VIII)의 아세트산 유도체를 알칼리 염으로 전환시키고, 수득된 이 알칼리 염을 하기 화학식(XV)의 할라이드를 사용하여 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다:
RXXV
상기 식에서,
R은 상기한 바와 같고, X는 할로겐을 나타낸다.
알칼리 수소화물(예를 들어, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알칼리 아미드(예를 들어, 아미드나트륨 또는 아미드칼륨) 또는 알칼리 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)을 사용하여 염을 형성할 수 있다. 바람직하게는 알칼리 수산화물을 사용할 수 있고, 이는 수성, 수성-알코올성 또는 알코올성 매질내에서 작용한다. 화학식(VIII)의 아세트산 유도체를 수성, 수성-알코올성 또는 알코올성 알칼리 수산화물 용액중에 용해시키고, 수득된 이 용액을 화학식(XV)의 할라이드와 현장에서 반응시킴으로써(예를 들어, 화학식(VIII)의 화합물의 알칼리 염을 분리시키지 않고) 바람직하게 진행할 수 있다. -20℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 비점에서 반응을 수행한다. 상기 수성-알코올성 또는 알코올성 매질은 C1-4알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올등)을 사용함으로써 제조될 수 있다.
반응 혼합물을 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있는데, 바람직하게는 반응 혼합물을 유기 용매(바람직하게는, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소)를 사용하여 추출시킨 다음, 세척하여 이 추출물을 증발시킴으로써 바람직하게 수행할 수 있다.
화학식(VIII)의 아세트산 유도체는 공지된 화합물로서, 이것은 EP 50,563호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식(XIV) 및 (XV)의 화합물은 시판되고 있는 제품이다.
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예1
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트
28g(0.10몰)의 [6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세트산 및 200㎖의 메탄올을 현탁시킨 현탁액에, 6.9㎖(12.8g, 0.13몰)의 진한 황산을 적하하여 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 끓인 다음, 먼저 실온으로 냉각시킨 후에 외부 냉각하에서 5 내지 10℃로 냉각시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전된 정질 생성물(표제 화합물의 황산염)을 여과시키고, 메탄올로 세척하여 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 500㎖의 물중에 현탁시키고, 세게 교반시키면서 10% 탄산나트륨 용액을 첨가시켜서 pH를 8로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과시키고, 70㎖의 물로 각각 2회 세척하였다. 이렇게 하여, 27.4g의 메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 백색 결정 형태로 형태로 수득하였다(수율: 93.3%). mp.: 133-136℃
원소 분석: 화학식 C18H18N2O2(294.36)를 기준으로 함.
계산치: C 73.45% H 6.16% N 9.52%
실측치: C 73.58% H 6.14% N 9.62%
실시예2
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트
진한 황산 대신에 10㎖의 20% 메탄올성 염화수소를 사용하고, 반응 혼합물을8시간 동안 가열하여 끓이는 것을 제외하고는, 실시예1에 기재된 바와 같이 실시하였다. 메탄올을 제거하고, 잔류물에 200㎖의 물을 첨가시킨 다음, 10%의 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 50㎖의 클로로포름으로 각각 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 50㎖의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 증발시켰다. 정질 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정하였다. 이렇게 하여, 21.0g의 메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 수득하였다(수율: 71.5%). 생성물은 실시예1에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예3
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트
메탄올성 염화수소 대신에 5.0g의 p-톨루엔-술폰산 촉매를 사용하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 가열시켜 끓이는 것을 제외하고는, 실시예2에 기재된 바와 같이 실시하였다. 정질 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정하였다. 이렇게 하여, 22.2g의 메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 수득하였다(수율: 75.6%). 생성물은 실시예1에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예4
에틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트
메탄올 대신에 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1에 기재된 바와 동일하게 실시하였다. 이렇게 하여, 24.0g의 에틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 수득하였다(수율: 78.3%).
Mp.: 101-103℃
원소 분석: 화학식 C19H20N2O2(308.43)를 기준으로 함.
계산치: C 74.00% H 6.54% N 9.08%
실측치: C 74.17% H 6.58% N 8.97%
실시예5
이소프로필-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트
메탄올 대신에 이소프로판올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1에 기재된 바와 같이 실시하였다. 이렇게 하여, 24.7g의 이소프로필-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 수득하였다(수율: 76.7%).
Mp.: 104-105.5℃
원소 분석: 화학식 C20H22N2O2(322.41)를 기준으로 함.
계산치: C 74.51% H 6.88% N 8.69%
실측치: C 74.57% H 6.92% N 8.61%
실시예6
벤질-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트
1g(0.025몰)의 수산화나트륨과 40㎖의 물로 이루어진 용액내에 5.6g(0.02몰)의 [6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세트산을 첨가시키고, 2.5㎖(3.6g, 0.021몰)의 브롬화벤질을 적하하여 첨가시켰다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 가열시켜서 끓인 다음, 실온으로 냉각시키고 50㎖의 디클로로메탄 각각으로 2회 추출하였다. 유기상을 30㎖의 10% 수산화나트륨 용액 및 50㎖의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후에, 여과하여 증발시켰다. 오일상 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하였다. 정질 생성물을 여과시키고, 석유 에테르로 세척하였다. 이렇게 하여, 5.3g의 벤질-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 수득하였다(수율: 71.0%).
Mp.: 106-107℃
원소 분석: 화학식 C24H22N2O2(370.45)를 기준으로 함.
계산치: C 77.81% H 5.99% N 7.56%
실측치: C 77.74% H 6.03% N 7.59%
실시예7
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트
28g(0.10몰)의 [6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세트산, 200㎖의 톨루엔 및 10㎖의 메탄올로 이루어진 현탁액에, 1.6㎖(2.9g, 0.03몰)의 진한 황산을 교반하에서 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 물을 제거한 상태에서 4시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후에 100㎖의 물을 첨가하고, 10%의 탄산수소나트륨 용액을 첨가시켜서 pH를 7로 조정하였다. 층을 분리시키고, 수성 상을 50㎖의 톨루엔으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 50㎖의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후에, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정하였다. 이렇게 하여, 24.1g의 메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 수득하였다. 생성물은 실시예1에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예8
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트
진한 황산 대신에 5㎖의 진한 염산을 사용하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키는 것을 제외하고는, 실시예7에 기재된 바와 같이 실시하였다. 이렇게 하여, 21.5g의 메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 수득하였다. 생성물은 실시예1에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예9
6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)
30.7g(0.68몰)의 기체상 디메틸 아민을 -5 내지 0℃의 온도에서 45㎖의 무수성 메탄올중에 용해시키고, 25g(0.085몰)의 메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반시켰다. 침전된 정질 생성물을 여과시키고, 아세토니트릴로부터 재결정시켰다. 이렇게 하여, 24.1g의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)를 수득하였다(수율: 92.2%).
Mp.: 194-196℃
HPLC로 측정한 순도: 99.8%를 초과함.
원소 분석: 화학식 C19H21N3O(307.40)를 기준으로 함.
계산치: C 74.24% H 6.89% N 13.67%
실측치: C 73.78% H 6.85% N 13.73%
5.0g(0.11몰)의 기체상 디메틸 아민을, -5 내지 0℃의 온도에서 실시예9에 따라 수득된 생성물의 모-알칼리성 용액내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하여, 추가량의 1.7g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 6.5%). 이 생성물의 순도는 주 수득물의 순도와 동일하다.
실시예10
6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)
밀폐된 장치내의 40℃에서 2일 동안 반응을 수행한 것을 제외하고는, 실시예9에 기재된 바와 같이 실시하였다. 이렇게 하여, 24.5g의6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)를 수득하였다(수율: 93.8%). 생성물은 실시예9에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예11
6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)
반응 혼합물을 5℃에서 10일 동안 교반시키는 것을 제외하고는, 실시예9에 기재된 바와 같이 실시하였다. 수득된 정질 물질을 아세토니트릴로부터 재결정하였다. 이렇게 하여, 16.1g의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)를 수득하였다(수율: 61.7%). 생성물은 실시예9에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예12
6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트 대신에 26.2g(0.085몰)의 에틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 사용하고, 메탄올 대신에 무수 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예9에 기재된 바와 같이 실시하였다. 이렇게 하여, 20.7g의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)를 수득하였다(수율: 79.3%). 생성물은 실시예9에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예13
6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트 대신에 26.6g(0.085몰)의 이소프로필-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트를 사용하고, 메탄올 대신에 무수 이소프로판올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예9에 기재된 바와 같이 실시하였다. 반응 혼합물을 실온 대신 50℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 이렇게 하여, 13.6g의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)를 수득하였다(수율: 51.2%). 생성물은 실시예9에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예14
6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)
메틸-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세테이트 대신에 31.5g(0.085몰)의 벤질-[6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]아세테이트를 사용하고, 메탄올 대신에 무수 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예9에 기재된 바와 같이 실시하였다. 이렇게 하여, 18.1g의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3(N,N-디메틸-아세트아미드)를 수득하였다(수율: 69.5%). 생성물은 실시예9에 따라 제조된 화합물과 모든 측면에서 동일하다.
실시예15
6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)-헤미타르타레이트
10g(0.033몰)의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)를 40㎖의 무수 메탄올중에 용해시키고, 2.44g의 L-(+)-타르타르산과 10㎖의 메탄올로 이루어진 용액을 교반하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 정질 물질을 냉동장치내에서 하룻밤 동안 냉각시키고, 여과시켜서 소량의 에탄올로 세척하였다. 이렇게 하여, 11.3g의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드)-헤미타르타레이트를 백색 결정 형태로 수득하였다(수율: 92.7%). mp.: 195-197℃
HPLC로 측정한 생성물의 순도는 99.8%를 초과한다; 총 순도 함량은 0.2% 미만이다. 이 생성물은 유럽 약전-Supplement 1998, 525의 요구조건을 충분히 충족한다.
원소 분석: 화학식 C42H48N6O8(764.9)를 기준으로 함.
계산치: C 65.95% H 6.33% N 10.99%
실측치: C 65.71% H 6.23% N 10.82%
Claims (15)
- 하기 화학식(I)의 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-(N,N-디메틸-아세트아미드) 및 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염의 제조 방법으로서,하기 화학식(II)의 에스테르를 극성의 양성자성 또는 비양성자성 용매중에서 디메틸아민과 반응시키는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 이것의 산부가염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제조 방법:상기 식에서,R은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이다.
- 제 1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 벤질인 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 5 내지 50℃에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴중에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물로부터 화학식(I)의 화합물을 분리시키는 단계, 모-알칼리성 용액(mother-lye)에 디메틸아민을 첨가하는 단계, 및 수득된 화학식(I)의 화합물을 상기 모-알칼리성 용액으로부터 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 화학식(II)의 에스테르(여기에서, R은 에틸을 제외한 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬을 나타낸다).
- 화학식(II)의 정질 에스테르(여기에서, R은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬을 나타낸다).
- 제 6항 또는 제 7항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 벤질을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(II)의 에스테르.
- 화학식(II)의 에스테르의 제조 방법으로서,하기 화학식(VIII)의 아세트산 유도체를 에스테르화시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제조 방법:상기 식에서,R은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이다.
- 제 9항에 있어서, 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(XIV)의 알코올을 사용하여 에스테르화시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제조 방법:ROHXIV상기 식에서,R은 제 9항에서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
- 제 10항에 있어서, 산성 촉매의 존재하에서 반응을 수행함을 특징으로 하는제조 방법.
- 제 11항에 있어서, 산성 촉매로서 염화수소, 진한 황산 또는 p-톨루엔 술폰산을 사용함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 9항에 있어서, 화학식(VIII)의 산을 알칼리 염으로 전환시키는 단계 및 상기 알칼리 염을 하기 화학식(XV)의 할라이드를 사용하여 알킬레이트화시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제조 방법:RXXV상기 식에서,R은 제 9항에 기재된 바와 같고, X는 할로겐을 나타낸다.
- 제 13항에 있어서, 수성, 수성-알코올성 또는 알코올성 용액중에서 상응하는 알칼리 수산화물을 사용하여 알칼리 염을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 13항 또는 제 14항에 있어서, X가 염소 또는 브롬인 화학식(XV)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 제조 방법.
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