ES2248154T3 - Procedimiento para la preparacion de 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo(1,2-a)-piridina-3-(n,n-dimetil-acetamida) y productos intermedios. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo(1,2-a)-piridina-3-(n,n-dimetil-acetamida) y productos intermedios.

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ES2248154T3
ES2248154T3 ES00981505T ES00981505T ES2248154T3 ES 2248154 T3 ES2248154 T3 ES 2248154T3 ES 00981505 T ES00981505 T ES 00981505T ES 00981505 T ES00981505 T ES 00981505T ES 2248154 T3 ES2248154 T3 ES 2248154T3
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Laszlo Pongo
Jozsef Reiter
Gyula Simig
Peter Tompe
Valeria Hoffmanne Fekete
Endre Rivo
Laszlo Koncz
Gyorgyi Vereczkeyne Donath
Kalman Nagy
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

Procedimiento para la preparación de 6-metil-2-(4- metil-fenil)imidazo[1, 2-a]piridina-3-(N, N-dimetil-acetamida) de fórmula: y de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende hacer reaccionar un éster de la fórmula general: (en la que R es alquilo C1-C4 o fenil-alquilo C1-C4) en un disolvente polar prótico o aprótico con dimetilamina y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido de esta manera en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

Procedimiento para la preparación de 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida) y productos intermedios.
Campo de la invención
La invención se refiere a un nuevo procedimiento mejorado para la preparación de 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida) de fórmula:
1
y a las sales de adición de ácido de la misma farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de la fórmula I es un excelente sedante comercializado bajo la denominación DCI (Denominación Común Internacional) Zolpidem.
Estado de la técnica
En la técnica anterior se han dado a conocer dos procedimientos para la preparación del compuesto de la Fórmula I.
De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente EP nº 50.563, el compuesto conocido 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina de fórmula:
2
se convierte mediante reacción de Mannich en 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina de fórmula:
3
Dicho compuesto se cuaterniza con yoduro de metilo, el derivado trimetilamonio de fórmula:
4
obtenido de esta manera se hace reaccionar con un cianuro de álcali, el derivado acetonitrilo de fórmula:
5
obtenido de esta manera se somete a hidrólisis ácida, de manera que el derivado acetamida de fórmula:
6
obtenido se somete a hidrólisis alcalina. El derivado de ácido acético de fórmula:
7
obtenido de esta manera se convierte en el compuesto deseado de fórmula I mediante amidación. La reacción de amidación puede llevarse a cabo de dos maneras. De acuerdo con uno de los procedimientos, el compuesto de fórmula VIII se hace reaccionar con cloruro de tionilo y el cloruro de ácido de fórmula:
8
obtenido de esta manera se hace reaccionar con dimetilamina. En la patente EP nº 50.563 no se presenta ningún ejemplo de dicho procedimiento. Al llevar a cabo dicho procedimiento, los presentes solicitantes han descubierto que el producto de reacción del compuesto de fórmula VIII y el cloruro de tionilo es un alquitrán negro que no puede someterse a ningún tratamiento. De esta manera, el procedimiento anteriormente indicado no resulta adecuado para la producción a escala industrial.
De acuerdo con el otro procedimiento, el derivado de ácido acético de fórmula VIII se hace reaccionar con carbonil-dimiidazol en presencia de dimetilamina, obteniendo de esta manera el compuesto deseado de fórmula I a través del compuesto de fórmula:
9
La desventaja de dicho procedimiento reside en que el carbonil-dimiidazol es un compuesto muy caro, tóxico, alergénico e higroscópico que puede manipularse en la producción a escala industrial sólo con grandes dificultades. Una desventaja adicional es que el compuesto deseado de fórmula I se encuentra contaminado por productos de descomposición del carbonil-diimidazo. De esta manera, el Zolpidem, que cumple los requisitos muy estrictos de la Farmacopea, únicamente puede obtenerse con la ayuda de complicados procedimientos de purificación.
El objetivo de la patente EP nº 251.598 es la eliminación de las desventajas anteriormente indicadas del procedimiento descrito anteriormente. Como material de partida, se utiliza la 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina de la fórmula III, que se hace reaccionar con la N,N-dimetil-2,2-dimetoxi-acetamida de fórmula:
10
El derivado \alpha-hidroxi-N,N-dimetil-acetamida de fórmula:
11
se hace reaccionar con cloruro de tionilo y a continuación se elimina el cloro del derivado \alpha-cloro-N,N-dimetil-acetamida de fórmula:
12
mediante reducción con borohidruro sódico, proporcionando el compuesto deseado de fórmula I. La desventaja del procedimiento es que la N,N-dimetil-2,2-dimetoxi-acetamida de fórmula XI no se encuentra disponible a escala industrial y únicamente puede prepararse con la ayuda de equipo especial. Además, el compuesto de fórmula XI es sensible a la presencia de trazas de agua y de ácidos. La disponibilidad circunstancial y la sensibilidad al agua y a los ácidos del compuesto de fórmula XI provocan que la utilización de este procedimiento en la producción a escala industrial resulte difícil.
Exposición de la invención
Un objetivo de la presente invención es eliminar las desventajas de los procedimientos conocidos y proporcionar un procedimiento simple para la preparación de Zolpidem de alta pureza que también resulte viable a escala industrial.
El objetivo anteriormente indicado se consigue mediante el procedimiento de la presente invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de 6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida) de fórmula I y sales de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar un éster de la fórmula general:
13
(en la que R es alquilo C_{1}-C_{4} o fenil-alquilo C_{1}-C_{4}) en un disolvente polar prótico o aprótico con dimetilamina y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido de esta manera en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Exposición detallada de la invención
La presente invención se basa en el reconocimiento de que el compuesto de fórmula I puede prepararse a partir de los compuestos de la fórmula general II no descritos anteriormente en la técnica anterior en forma pura, libre de contaminantes, por medio de un procedimiento que también resulte viable a escala industrial.
El término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, butilo terciario). El término "fenil-alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a grupos alquilos tal como los indicados anteriormente, sustituidos con uno o dos grupos fenilo (por ejemplo bencilo, \beta-fenil-etilo, \beta,\beta-difenil-etilo, etc.).
De acuerdo con una forma de realización preferida del procedimiento de la presente invención, se utilizan compuestos de la fórmula general II como material de partida en la que R es metilo, etilo, isopropilo o bencilo.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente polar prótico o aprótico. Como disolvente polar prótico puede utilizarse preferentemente un alcanol inferior (por ejemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o n-butanol). Como disolvente aprótico puede utilizarse preferentemente acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o diamida de hexametil ácido fosfórico. Es preferible trabajar en metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo como medio de reacción.
La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 5ºC y 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
Puede procederse preferentemente absorbiendo el reactivo dimetilamina en el disolvente utilizado como medio de reacción y añadir el éster de la fórmula general II a la solución obtenida de esta manera.
La mezcla de reacción puede elaborarse mediante procedimientos muy simples. El compuesto deseado de fórmula I precipita de la solución en forma cristalina y puede aislarse fácilmente mediante filtración o centrifugación.
De acuerdo con una forma de realización particularmente preferente del procedimiento de la invención, puede procederse de la manera siguiente:
Tras la filtración del compuesto de fórmula I, se absorbe dimetilamina gaseosa en el agua madre y de esta manera el compuesto no reaccionado de fórmula II presente en el agua madre se convierte en el compuesto deseado de fórmula I. El gas dimetilamina se absorbe a baja temperatura, preferentemente a una temperatura comprendida entre -10ºC y +10ºC. La pureza del compuesto de fórmula I obtenido de esta manera como segundo cultivo es idéntico al producto de primer cultivo.
El compuesto de fórmula I obtenido de esta manera puede convertirse en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Para la formación de las sales pueden utilizarse ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, etc.) y ácidos orgánicos (por ejemplo ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido p-toluenosulfónico, etc.) farmacéuticamente aceptables. La formación de sales se lleva a cabo de una manera conocida per se, por ejemplo mediante la adición de una solución del ácido correspondiente formado con un disolvente orgánico a la solución de compuesto de fórmula I y disolvente orgánico. Es preferible preparar la sal de ácido tartárico del compuesto de fórmula I.
El procedimiento de la presente invención presenta las ventajas siguientes:
-
el procedimiento puede llevarse a cabo de manera sencilla y preferida;
-
no son necesarios equipos caros o especiales;
-
se elimina la utilización de materiales de partida y reactivos que son difíciles de manipular y/o tóxicos;
-
los productos de reacción y las aguas madre no son perjudiciales para el medio ambiente;
-
no se requiere energía térmica;
-
el compuesto deseado de fórmula I puede aislarse fácilmente en forma pura.
La gran mayoría de los materiales de partida de fórmula general II son nuevos. En J. Med. Chem. 40:3109, (1997), se da a conocer un procedimiento general para la preparación del compuesto de la fórmula general II, en la que R es etilo. De acuerdo con este procedimiento, se somete 2-amino-5-metil-piridina a ciclocondensación con el bromocetoéster correspondiente. Se obtiene el acetato de etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo] en la forma de un aceite, con un rendimiento del 10%. No se dan a conocer las constantes fisicoquímicas del compuesto que resultan adecuadas para su identificación. Por otra parte, el compuesto de fórmula general II, en la que R es etilo, preparado mediante la presente invención, es cristalino (véase el Ejemplo 4).
Pueden utilizarse preferentemente en el procedimiento de la presente invención los compuestos siguientes de fórmula general II:
acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo];
acetato de etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-il];
acetato de isopropil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]; y
acetato de bencil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo].
Los compuestos de la fórmula general II pueden prepararse mediante procedimientos conocidos per se.
De acuerdo con un procedimiento, el derivado de ácido acético de la fórmula VIII se esterifica con un alcohol de la fórmula general:
XIVROH
(en la que R es tal como se ha indicado anteriormente).
La reacción puede llevarse a cabo preferentemente mediante la utilización del alcohol de la fórmula general XIV en exceso, de manera que actúa como reactivo y como disolvente. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido, preferentemente ácido hidroclórico, ácido sulfúrico concentrado o ácido p-toluenosulfónico. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y el punto de ebullición de la mezcla de reacción; preferentemente se puede trabajar en el punto de ebullición. Como medio de reacción también puede utilizarse un hidrocarburo aromático no miscible en agua o un hidrocarburo clorado (por ejemplo tolueno o cloroformo). En este caso, el agua formada en la reacción se elimina junto con el disolvente mediante destilación azeotrópica. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido.
El compuesto de la fórmula general II se aisla de la mezcla de reacción de una manera conocida. En determinados casos el compuesto de la fórmula general II o la sal del mismo formada con el catalizador, se precipita de la mezcla de reacción. La sustancia sólida se filtra y se convierte en la base en medio acuoso con un hidrogenocarbonato de álcali o con un carbonato de álcali. La base, que precipita generalmente de la solución en forma cristalina, se filtra, se lava y, si se desea, se recristaliza. La base que permanece en solución se extrae con un disolvente orgánico no miscible en agua y se aisla del extracto mediante evaporación o cristalización. También se puede partir la mezcla de reacción en disolvente no miscible en agua y agua helada con el fin de eliminar el catalizador, separando las capas, secando y evaporando la fase orgánica y finalmente purificando el producto mediante recristalización o cromatografía. Si el agua formada en la reacción se elimina mediante destilación azeotrópica, la mezcla de reacción se descompone con agua helada y las capas se separan y se diluyen tal como se ha dado a conocer anteriormente.
El compuesto de la fórmula general II también puede prepararse convirtiendo el derivado de ácido acético de la fórmula III en una sal de álcali y alquilando la sal de álcali obtenida de esta manera con un haluro de la fórmula general
XVRX
(en la que R es tal como se ha indicado anteriormente y X representa un halógeno).
La formación de sal puede llevarse a cabo con un hidruro de álcali (por ejemplo hidruro sódico o hidruro potásico), amida de álcali (por ejemplo amida sódica o amida potásica) o hidróxido de álcali (por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico). Preferentemente puede utilizarse un hidróxido de álcali y trabajar en un medio acuoso, acuoso-alcohólico o alcohólico. Puede procederse de manera particularmente preferente disolviendo el derivado de ácido acético de fórmula VIII en una solución de hidróxido de álcali acuosa, acuosa-alcohólica o alcohólica y haciendo reaccionar la solución obtenida de esta manera con el haluro de la fórmula general XV "in situ", es decir, sin aislar la sal de álcali del compuesto de fórmula VIII. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en el punto de ebullición. El medio acuoso-alcohólico o alcohólico puede prepararse mediante la utilización de un alcanol C_{1-4} (por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, butanol, etc.).
La mezcla de reacción puede elaborarse de la manera habitual. Preferentemente puede procederse extrayendo la mezcla de reacción con un disolvente orgánico (ventajosamente un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o cloroformo), seguidamente lavando y evaporando el extracto.
El derivado de ácido acético de fórmula VIII es un compuesto conocido y puede prepararse tal como se describe en la patente EP nº 50.563.
Los compuestos de la fórmula general XIV y XV son productos disponibles comercialmente.
Pueden encontrarse más detalles de la presente invención en los Ejemplos siguientes sin que se limite el alcance de protección a dichos Ejemplos.
Ejemplo 1 Acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
Se añadieron gota a gota 6,9 ml (12,8 g, 0,13 moles) de ácido sulfúrico concentrado a una suspensión de 28 g (0,10 moles) de ácido [6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]-acético y 200 ml de metanol. La mezcla de reacción se sometió a calentamiento hasta la ebullición durante 3 horas, después de lo cual se enfrió primero hasta la temperatura ambiente y después hasta una temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC bajo enfriamiento externo y se agitó a esta temperatura durante una hora. El producto cristalino precipitado (la sal de ácido sulfúrico del compuesto del título) se filtró, se lavó con metanol y se secó. El producto obtenido de esta manera se suspendió en 500 ml de agua y se ajustó el pH a 8 mediante la adición de una solución al 10% de carbonato sódico bajo agitación intensa. Los productos precipitados se filtraron y se lavaron dos veces con 70 ml de agua cada vez. De esta manera se obtuvieron 27,4 g de acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo] en forma de cristales de color blanco. Rendimiento: 93,3%, p.f.: entre 133ºC y 136ºC.
Análisis elemental: basado en la fórmula C_{18}H_{18}N_{2}O_{2} (294,36)
calculado: C 73,45% H 6,16% N 9,52%
observado: C 73,58% H 6,14% N 9,62%
IR (KBr) 2.950, 1.729, 1.538, 1.503, 1.437, 1.408, 1.391, 1.332, 1.308, 1.273, 1.229, 1.177, 1.133, 1.042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, 417.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta, ppm 7,84 (1H, s, H-5); 7,69 (2H, d, J=8,0 Hz, H-2',6'); 7,56 (1H, d, J=9,2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz, H-3',5'); 7,06 (1H, dd, J=1,5 y 9,2 Hz, H-7); 4,02 (2H, s, CH_{2}); 3,76 (3H, s, CH_{3}); 2,40 (3H, s, CH_{3}-4'); 2,35 (3H, s, CH_{3}-6).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta, ppm 169,9 (C=O); 144,3 (C-8a); 143,9 (C-2); 137,5 (C-4'); 131,2 (C-1'); 129,2 (C-3',5'); 128,2 (C-2',6'); 127,5 (C-7); 122,0 (C-5); 121,1 (C-6); 116,7 (C-8); 112,1 (C-3); 52,4 (COO\underline{CH_{3}}); 30,5 (CH_{2}); 21,2 (CH_{3}-4'); 18,3 (CH_{3}-6).
Ejemplo 2 Acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 1, excepto en que el ácido sulfúrico concentrado se sustituye por 10 ml de ácido clorhídrico metanólico al 20% y la mezcla de reacción se calienta hasta la ebullición durante 8 horas. Se eliminó el metanol, se añadieron 200 ml de agua al residuo y el pH se ajustó a 7 mediante la adición de una solución al 10% de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se extrajo tres veces con 50 ml de cloroformo cada vez. Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con 50 ml de agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron. El residuo cristalino se recristalizó a partir de acetonitrilo. De esta manera se obtuvieron 21,0 g de acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]. Rendimiento: 71,5%. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
Ejemplo 3 Acetato de metil-[6-(metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 2, excepto en que el ácido clorhídrico metanólico se sustituye por 5,0 g de catalizador ácido p-toluenosulfónico y la mezcla de reacción se calienta hasta la ebullición durante 6 horas. El producto cristalino se recristalizó a partir de acetonitrilo. De esta manera se obtuvieron 22,2 g de acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo], rendimiento: 75,6%. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
Ejemplo 4 Acetato de etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 1, excepto en que el metanol se sustituye por etanol. De esta manera se obtuvieron 24,0 de acetato de etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo], rendimiento: 78,3%.
P.f.: entre 101ºC y 103ºC.
\newpage
Análisis elemental: basado en la fórmula C_{19}H_{20}N_{2}O_{2} (308,43)
calculado C: 74,00% H: 6,54% N: 9,08%
observado C: 74,17% H: 6,58% N: 8,97%
IR (KBr) 2.983, 1.725, 1.537, 1.503, 1.391, 1.367, 1.345, 1.326, 1.307, 1.272, 1.225, 1.185, 1.143, 1.058, 1.021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta, ppm 7,88 (1H, s, H-5); 7,73 (2H, d, J=8,0 Hz, H-2',6'); 7,57 (1H, d, J=9,2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz, H-3',5'); 7,07 (1H, dd, J=1,5 y 9,2 Hz, H-7); 4,00 (2H, s, CH_{2}); 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz, COO\underline{CH_{2}}CH_{3}); 2,40 (3H, s, CH_{3}-4'); 2,36 (3H, s, CH_{3}-6); 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz, COOCH_{2}\underline{CH_{3}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta, ppm 169,4 (C=O); 144,1 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C-4'); 131,0 (C-1'); 129,3 (C-3',5'); 128,3 (C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,0 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,3 (C-3); 61,5 (COO\underline{CH_{2}}CH_{3}); 30,8 (CH_{2}); 21,2 (CH_{3}-4'); 18,4 (CH_{3}-6); 14,00 (COOCH_{2}\underline{CH_{3}}).
Ejemplo 5 Acetato de isopropil-[6-(metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 1, excepto en que el metanol se sustituye por isopropanol. De esta manera se obtuvieron 24,7 g de acetato de isopropil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo], rendimiento: 76,7%. P.f.: entre 104ºC y 105,5ºC.
Análisis elemental: basado en la fórmula C_{20}H_{22}N_{2}O_{2} (322,41)
calculado C: 74,51% H: 6,88% N: 8,69%
observado C: 74,57% H: 6,92% N: 8,61%
IR (KBr) 2.980, 2.925, 1.730, 1.613, 1.536, 1.503, 1.460, 1.420, 1.390, 1.376, 1.340, 1.320, 1.270, 1.228, 1.185, 1.108, 1.053, 973, 945, 901, 843, 817, 796, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta;, ppm 7,91 (1H, s, H-5); 7,74 (2H, d, J=8,0 Hz, H-2',6'); 7,57 (1H, d, J=9,0 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz, H-3',5'); 7,07 (1H, dd, J=9,0 Hz, H-7); 5,08 (1H. h, J=6,2 Hz, COO\underline{CH}(CH_{3})_{2}; 3,97 (2H, s, CH_{2}); 2,40 (3H, s, CH_{3}-4'); 2,36 (3H, s, CH_{3}-6); 1,26 (6H, d, J=6,2 Hz, COOCH(\underline{CH_{3}})_{2}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}); \delta, ppm 169,0 (C=O); 144,2 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C-4'); 131,1 (C-1'); 129,2 (C-3',5'); 128,3 (C-2',6'); 127,5 (C-7); 121,9 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,5 (C-3); 69,2 (COO\underline{CH}(CH_{3})_{2}); 31,1 (CH_{2}); 21,7 COOCH(\underline{CH_{3}})_{2}; 21,2 (CH_{3}-4'); 21,2 (CH_{3}-4'); 18,3 (CH_{3}-6).
Ejemplo 6 Acetato de bencil-[6-metil(-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
Se añadieron 5,6 g (0,02 moles) de ácido [6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]-acético a una solución de 1 g (0,025 moles) de hidróxido sódico y 40 ml de agua, después de lo cual se añadieron gota a gota 2,5 ml (3,6 g, 0,021 moles) de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se sometió a calentamiento hasta la ebullición durante una hora y media, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano cada vez. La fase orgánica se lavó con 30 ml de una solución al 10% de hidróxido sódico y 50 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo aceitoso se trituró con éter de petróleo. El producto cristalino se filtró y se lavó con éter de petróleo. De esta manera se obtuvieron 5,3 g de acetato de bencil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo], rendimiento: 71,0%. P.f.: entre 106ºC y
107ºC.
Análisis elemental: basado en la fórmula C_{24}H_{22}N_{2}O_{2} (370,45)
calculado C: 77,81% H: 5,99% N: 7,56%
observado C: 77,74% H: 6,03% N: 7,59%
IR (KBr) 3.032, 2.920, 1.719, 1.538, 1.501, 1.450, 1.409, 1.378, 1.346, 1.319, 1.304, 1.266, 1.247, 1.180, 1.141, 1.122, 1.050, 1,020, 998, 970, 896, 825, 812, 740, 694, 581, 504.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta, ppm 7,79 (1H, s, H-5); 7,69 (2H, d, J=7,8 Hz, H-2',6'); 7,55 (1H, d, J=9,1 Hz, H-8); \sim7,3 (5H, m, ArH); 7,22 (2H, d, J=7,8 Hz, H-3',5'); 7,04 (1H, dd, J=9,1 Hz, H-7); 5,18 (2H, s, PhCH_{2}); 4,04 (2H, s, CH_{2}); 2,39 (3H, s, CH_{3}-4'); 2,28 (3H, s, CH_{3}-6).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}); \delta, ppm 169,3 (C=O); 144,3 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C-4'); 131,0 (C-1'); 129,2 (C-3',5'); 128,3 (C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,0 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,1 (C-3); 67,2 (PhCH_{2}); 30,8 (CH_{2}); 21,2 (CH_{3}-4'); 18,3 (CH_{3}-6).
Ejemplo 7 Acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
Se añadieron gota a gota 1,6 ml (2,9 g, 0,03 moles) de ácido sulfúrico concentrado bajo agitación a una suspensión de 28 g (0,10 moles) de ácido [6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo], 200 ml de tolueno y 10 ml de metanol. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas bajo eliminación del agua, se enfrió hasta la temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron 100 ml de agua y el pH se ajustó a 7 mediante la adición de una solución al 10% de hidrogenocarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de tolueno. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 50 ml de agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo. De esta manera se obtuvieron 24,1 g de acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
Ejemplo 8 Acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 7 excepto en que el ácido sulfúrico concentrado se sustituye por 5 ml de ácido hidroclórico concentrado y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 5 horas. De esta manera se obtuvieron 21,5 g de acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1.
Ejemplo 9 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3(N,N-dimetil-acetamida)
Se absorbieron 30,7 g (0,68 moles) de dimetilamina gaseosa en 45 ml de metanol anhidro a una temperatura comprendida entre -5ºC y 0ºC, después de lo cual se añadieron 25 g (0,085 moles) de acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo]. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 7 días. El producto cristalino precipitado se filtró y se recristalizó a partir de acetonitrilo. De esta manera se obtuvieron 24,1 g de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida). Rendimiento: 92,2%. P.f.: entre 194ºC y 196ºC, pureza según HPLC superior al 99,8%.
Análisis elemental: basado en la fórmula C_{19}H_{21}N_{3}O (307,40)
calculado C: 74,24% H: 6,89% N: 13,67%
observado C: 73,78% H: 6,85% N: 13,73%
IR (KBr) 2.916, 1.637, 1.539, 1.505, 1.424, 1.395, 1.345, 1.265, 1.219, 1.189, 1.139, 1.061, 824, 795, 728, 605, 518.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta, ppm 7,96 (1H, d, J=0,6 Hz, H-5); 7,55 (2H, d, J=8,0 Hz, H-2',6'); 7,52 (1H, d, J=9,2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz, H-3',5'); 7,03 (1H, dd, J=1,5 y 9,2 Hz, H-7); 4,05 (2H, s, CH_{2}); 2,93 (3H, s, NCH_{3}); 2,87 (3H, s, NCH_{3}); 2,39 (3H, s, CH_{3}-4'); 2,32 (3H, s, CH_{3}-6).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta, ppm 168,2 (C=O); 143,9 (C-8a); 143,5 (C-2); 137,4 (C-4'); 131,5 (C-1'); 129,3 (C-3',5'); 128,4 (C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,2 (C-5); 121,8 (C-6); 116,4 (C-8); 113,6 (C-3); 37,4 (NCH_{3}); 335,8 (NCH_{3}); 30,2 (CH_{2}); 21,2 (CH_{3}-4'); 18,4 (CH_{3}-6).
Se absorbieron 5,0 g (0,11 moles) de dimetilamina gaseosa en el agua madre del producto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 9 a una temperatura comprendida entre -5ºC y 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días. De esta manera se obtuvo una cantidad adicional de 1,7 g del compuesto del título, rendimiento: 6,5%. La pureza de este producto era igual a la de las recolecciones principales.
Ejemplo 10 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
Se procede tal como se ha indicado en el Ejemplo 9 excepto en que la reacción se lleva a cabo en un aparato cerrado a 40ºC durante 2 días. De esta manera se obtuvieron 24,5 g de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida), rendimiento: 93,8%. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Ejemplo 11 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 9 excepto en que la mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 10 días. La sustancia cristalina obtenida se recristalizó a partir de acetonitrilo. De esta manera se obtuvieron 16,1 g de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida), rendimiento: 61,7%. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Ejemplo 12 6-metil-2(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 9, excepto en que el acetato de metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo] se sustituye por 26,2 g (0,085 moles) de acetato de etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo] y el metanol se sustituye por etanol anhidro. De esta manera se obtuvieron 20,7 g de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida), rendimiento: 79,3%. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Ejemplo 13 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 9, excepto en que el acetato de metil-[6-(metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]pirimidina-3-ilo] se sustituye por 26,6 g (0,085 moles) de acetato de isopropil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo] y el metanol se sustituye por isopropanol anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a 50ºC en lugar de a temperatura ambiente. De esta manera, se obtuvieron 13,6 g de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida), rendimiento: 51,2%. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Ejemplo 14 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
Se procede de la manera indicada en el Ejemplo 9, excepto en que el acetato de metil-[6-(metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo] se sustituye por 31,5 g (0,085 moles) de acetato de bencil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo] y el metanol se sustituye por acetonitrilo anhidro. De esta manera se obtuvieron 18,1 g de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida), rendimiento: 69,5%. El producto es idéntico en todos los sentidos al compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 9.
Ejemplo 15 Hemitartrato de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida)
Se disolvieron 10 g (0,033 moles) de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida) en 40 ml de metanol anhidro, después de lo cual se añadió bajo agitación una solución de 2,44 g de ácido L-(+)-tartárico y 10 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La sustancia cristalina precipitada se enfrió en una nevera durante la noche, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de etanol. De esta manera se obtuvieron 11,3 g de hemitartrato de 6-metil-(2-(4-metil-fenil)imidazo-[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida) en forma de cristales de color blanco. Rendimiento: 92,7%, p.f.: entre 195ºC y
197ºC.
Según la HPLC, la pureza del producto era superior al 99,8%; el contenido total de impurezas era inferior al 0,2%. El producto cumple por completo los requisitos del Suplemento 1998 de la Farmacopea Europea, 525.
\newpage
Análisis elemental: basado en la fórmula C_{42}H_{48}N_{6}O_{8} (764,9)
calculado C: 65,95% H: 6,33% N: 10,99%
observado C: 65,71% H: 6,23% N: 10,82%
IR (KBr) 3.542, 3.456, 2.921, 1.638, 1.513, 1.405, 1.264, 1.199, 1.124, 1.072, 918, 854, 797, 683, 599, 513.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta, ppm 8,04 (1H, d, J=0,6 Hz, H-5); 7,52 (2H, d, J=8,0 Hz, H-2',6'); 7,51 (1H, d, J=9,2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz, H-3',5'); 7,12 (1H, dd, J=1,6 y 9,2 Hz, H-7); 4,31 (1H, s); 4,12 (2H, s, CH_{2}); 3,13 (3H, s, NCH_{3}); 2,90 (3H, s, NCH_{3}); 2,34 (3H, s, CH_{3}-4); 2,30 (3H, s, CH_{3}-6);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta, ppm 173,4 (COOH); 168,2 (C=O); 142,9 (C-8a); 142,5 (C-2); 136,7 (C-4'); 132,0 (C-1'); 129,3 (C-3',5'); 127,8 (C-2',6'); 127,3 (C-7); 122,6 (C-5); 120,9 (C-6); 115,9 (C-8); 115,4 (C-3); 72,3 (CH); 37,1 (NCH_{3}); 35,5 (NCH_{3}); 29,1 (CH_{2}); 21,0 (CH_{3}-4'); 18,0 (CH_{3}-6).

Claims (12)

1. Procedimiento para la preparación de 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil-acetamida) de fórmula:
14
y de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende hacer reaccionar un éster de la fórmula general:
15
(en la que R es alquilo C_{1}-C_{4} o fenil-alquilo C_{1}-C_{4}) en un disolvente polar prótico o aprótico con dimetilamina y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido de esta manera en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende utilizar como material de partida un compuesto de la fórmula general II, en la que R es metilo, etilo, isopropilo o bencilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre 5ºC y 50ºC.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende llevar a cabo la reacción en metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende aislar el compuesto de la fórmula general I de la mezcla de reacción, añadir dimetilamina al agua madre y recuperar el compuesto de la fórmula general I obtenido de esta manera del agua madre.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además una etapa previa de preparación de ésteres de fórmula general II (en la que R es alquilo C_{1}-C_{4} o fenil-alquilo C_{1}-C_{4}), que comprende esterificar el derivado de ácido acético de la fórmula:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende esterificar el compuesto de fórmula VIII con un alcohol de la fórmula general:
XIVROH
(en la que R tiene el mismo significado que el indicado en la reivindicación 6).
8. Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador ácido.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende utilizar ácido clorhídrico, ácido sulfúrico concentrado o ácido p-toluenosulfónico como catalizador ácido.
10. Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende convertir el ácido de la fórmula VIII en una sal de álcali y alquilar dicha sal de álcali con un haluro de la fórmula general:
XVRX
(en la que R es tal como se ha indicado en la reivindicación 6 y X es un halógeno).
11. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende formar la sal de álcali con el hidróxido de álcali correspondiente en una solución acuosa, acuosa-alcohólica o alcohólica.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11, que comprende utilizar un compuesto de la fórmula general XV, en la que X es cloro o bromo.
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