CN115745874A - 一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

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CN115745874A CN202211450418.3A CN202211450418A CN115745874A CN 115745874 A CN115745874 A CN 115745874A CN 202211450418 A CN202211450418 A CN 202211450418A CN 115745874 A CN115745874 A CN 115745874A
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李霜
江伟凡
刘林义
李博
曾要富
彭雪
王姝之
卓林胜
熊永霞
彭艳
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Abstract

本发明提供了一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法。该方法采用邻氨基苯甲酸酯类化合物为原料，经取代反应、水解反应得到邻吡咯烷基苯甲酸类化合物，或进一步生成相应的酰氯化合物，随后与相应的胺类化合物进行缩合得到邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物。本发明的方法具有反应条件温和、路线简短、能大量合成以及生产成本低的优点。制备过程中，无需柱层析纯化，只需要重结晶即可得到高纯度的目标产物，适合于大规模工业化生成。

Description

一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，属于制药领域。
背景技术
癌症是当前危害人类健康的重要疾病之一。GLOBOCAN 2020数据库显示，2020年全球癌症新发病例达1930万，死亡病例近1000万。其中，胃癌的发病率位列第五，致死率高居第三。前期工作中，我们应用非经典电子等排原理，设计、合成一系列新型邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物，通过活性筛选发现多个化合物对未分化胃癌具有良好的抑制效果（European Journal of Medicinal Chemistry2022，227，113888；CN 113200908A）。但其存在需要过渡金属催化剂，缩合剂和催化剂用量较大，每一步都需要通过硅胶柱分离来进行纯化，生产成本较高，不能进行大量制备等缺点，不适合工业化生产。
基于上述技术问题，本发明的目的在于提供一种简单高效、条件温和、成本低廉、纯化方法简单、能大量制备、适合工业化生产邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物合成技术的缺点，提供一种简单高效、条件温和、成本低廉、纯化方法简单、能大量制备、适合工业化生产的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的新合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括式一或式二所示步骤：
Figure 406338DEST_PATH_IMAGE002
式一
其中：
X为氯、溴或碘；
R1选自氢原子、甲基、甲氧基、苯基、三氟甲基、氟、氯或溴；
R2选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基或环己基；
R3选自氢原子、溴或碘；
R4选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘；
步骤1中化合物I与化合物II在催化剂与碱的作用下发生取代反应得到化合物III；
步骤2中化合物III在碱性条件下发生水解反应，并用酸调节pH值得到化合物IV；
步骤3中经步骤2制备的化合物IV与氯代试剂发生氯代反应生成酰氯化合物IV'；
步骤4中化合物V与N,N-碳酰二咪唑反应，然后在碱性条件下与化合物VI反应得到化合物VII；
步骤5中化合物IV或IV'与化合物VII在碱和/或缩合剂的作用下发生缩合反应得到产物VIII；
Figure 120216DEST_PATH_IMAGE004
式二
其中，X，R1，R2，R3，R4与式一相同；
步骤1中化合物I与化合物II在催化剂与碱的作用下发生取代反应得到化合物III；
步骤2中化合物III在碱性条件下发生水解反应，并用酸调节pH值得到化合物IV；
步骤3中经步骤2制备的化合物IV与氯代试剂发生氯代反应生成化合物IV'；
步骤4中化合物VI在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物IX；
步骤5中化合物IV或IV'与化合物IX在碱和/或缩合剂的作用下发生缩合反应得到化合物X；
步骤6中化合物X在酸性条件下脱保护得到化合物XI；
步骤7中化合物V与N,N-碳酰二咪唑反应，然后在碱性条件下与化合物XI反应得到化合物VIII。
式一、式二所述的步骤1中化合物I、化合物II、催化剂、碱的摩尔比为1: (1.0~2.2):( 0.1~2.2):( 1.1~3.0)；催化剂为单质碘、碘化钾、碘化钠、碘化铵中的至少一种；碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种；溶剂为乙腈、乙腈水溶液、DMF、NMP、DMSO中的一种；反应温度为20 ℃~120 ℃；反应时间为2 h~48 h；反应完成后经过滤、洗涤、减压蒸馏即可得到化合物III，无需进一步纯化。
式一、式二所述的步骤2中化合物III与碱的摩尔比为1.0: 0.05~1.0；碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；酸为盐酸、乙酸中的一种；反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种；反应温度为50 ℃~100 ℃，反应时间为1 h~60 h；化合物III无需进一步纯化。
式一、式二所述的步骤3中氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、五氧化磷、草酰氯、光气、二（三氯甲基）碳酸酯中的一种；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种；反应温度为0 ~ 100 ℃，反应时间为1 ~ 10 h。
式一所述的步骤4中化合物V、N,N-碳酰二咪唑、化合物VI、碱的摩尔比为1.0:(1.0~2.0): (1.0~1.5): (1.0~3.0)；碱为DBU、三乙胺中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、THF、乙腈中的一种；反应温度为0~50 ℃，时间为2 ~ 24 h；纯化方法为：反应结束后，减压蒸馏除去低沸点溶剂，再依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，得到深黄色固体，即为高纯度化合物VII；
式二所述的步骤4中化合物VI、二碳酸二叔丁酯、碱的摩尔比为1.0: (1.0~1.5):(0~2.0)；碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡啶（DMAP）中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇中的一种或几种；反应温度为-20~40℃；反应时间为0.5~20 h；纯化方法为：反应结束后，用水和二氯甲烷萃取，收集有机相，洗涤，干燥，减压蒸馏即可得到高纯度化合物IX。
式一所述的步骤5中，当反应物为苯甲酸类化合物IV时，化合物IV、化合物VII、缩合剂、碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (1.0~2.0): (1.0~2.5)；缩合剂为N,N-碳酰二咪唑（CDI）、二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDCI）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）中的一种；碱为4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三唑（HOBt）、N,N-二甲基异丙胺（DIPEA）、三乙胺中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、乙腈中的一种；反应温度为20~60 ℃；反应时间为5~24h；
式一所述的步骤5中，当反应物为酰氯类化合物IV'时，在碱性条件下进行；化合物IV'、化合物VII和碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (0~2.0)；所用的碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吗啉、哌啶中的一种或几种的混合物；所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或几种的混合物；反应温度为0~40℃；反应时间位0.5~5 h；
式一所述的步骤5中化合物VIII的纯化方法为：粗产物VIII通过乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、石油醚等有机溶剂中的一种或几种进行重结晶即可得到高纯度邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物VIII。
式二所述的步骤5中，当反应物为苯甲酸类化合物IV时，化合物IV、化合物IX、缩合剂、碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (1.0~2.0): (1.0~2.5)；缩合剂为N,N-碳酰二咪唑（CDI）、二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDCI）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）中的一种；碱为4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三唑（HOBt）、N,N-二甲基异丙胺（DIPEA）、三乙胺中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、乙腈中的一种；反应温度为20~60 ℃；反应时间为5~24h；
式二所述的步骤5中，当反应物为酰氯类化合物IV'时，在碱性条件下进行；化合物IV'、化合物IX和碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (0~2.0)；所用的碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吗啉、哌啶中的一种或几种的混合物；所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或几种的混合物；反应温度为0~40℃；反应时间位0.5~5 h；反应完成后，用有机溶剂和水进行萃取，减压蒸馏即可得到化合物X，不需要进一步纯化。
式二所述的步骤6在酸性条件下进行；所用的酸为盐酸、三氟乙酸中的一种；所用溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇中的一种；反应温度为0~35 ℃；反应时间为2~4 h。
式二所述的步骤7中化合物V、N,N-碳酰二咪唑（CDI）、化合物XI、碱的摩尔比为1.0: 1.0~2.0: 1.0~1.5: 1.0~3.0；碱为DBU、三乙胺中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、THF、乙腈中的一种；反应温度为0~50 ℃，时间为2 ~ 30 h；纯化方法为：反应结束后，减压蒸馏除去低沸点溶剂，再依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，得到深黄色固体，粗产物VIII通过乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、石油醚中的一种或几种进行重结晶即可得到高纯度邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物VIII。
本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供了邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，是以邻氨基苯甲酸酯类化合物为原料，经取代反应、水解反应得到邻吡咯烷基苯甲酸类化合物，或进一步生成酰氯化合物，随后与相应的胺类化合物进行缩合反应得到邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物。本发明的方法具有反应条件温和、路线简短以及生产成本低的优点。制备过程中，无需柱层析纯化，只需要重结晶就可得到纯度97%以上的目标产物，适合于大规模工业化生成。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
3-吡啶甲基（4-（5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺）苄基）氨基甲酸酯的制备：
（1）500 mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯（100 mmol），碘化钾（110mmol），碳酸钾（200 mmol）和1,4-二溴丁烷（120 mmol），用300 mL乙腈和15 mL水溶解，升温至80℃反应搅拌20 h。反应结束后，待反应管降至室温，抽滤，用乙酸乙酯溶液洗涤固体得到滤液，减压蒸馏得到淡黄色溶液，即为5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸甲酯（化合物III，R1=5-F，R2=Me），产率为97%。
（2）500 mL反应瓶中加入5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸甲酯（100 mmol），50 mL 10%氢氧化钠水溶液和300 mL甲醇，加热回流。反应完成，冷却至室温，减压蒸馏除去低沸点溶剂，用乙酸乙酯和水萃取3次，收集水层。用盐酸调节pH至中性或弱酸性，二氯甲烷溶液萃取三次，减压蒸馏除去低沸点溶剂，得到棕褐色固体，即为5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸（化合物IV，R1=5-F），产率为98%。
（3）250 mL反应瓶中加入（100 mmol）CDI，用60 mL四氢呋喃溶液溶解，在室温搅拌过程中，缓慢滴加用20 mL四氢呋喃溶液溶解的3-吡啶甲醇（100mmol），室温反应过夜。另用20 mL四氢呋喃溶解4-氨基苄胺（110mmol），DBU（80mmol）和三乙胺（150mmol），缓慢滴加至上述反应体系，室温搅拌反应30 h。反应结束后减压蒸馏除去THF，粗产物依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，得到3-吡啶甲基（4-氨基苄基）氨基甲酸酯（化合物VII，R3=H，R4=H），产率为98%。
（4）250 mL反应瓶中加入5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸（24mmol），缩合剂HATU（24mmol），N,N-二甲基异丙胺（40 mmol），用50 mL DMF溶解，室温下搅拌反应3小时。然后加入3-吡啶甲基（4-氨基苄基）氨基甲酸酯（20mmol）继续反应24小时。反应完成后，反应液分别用饱和食盐水、饱和氯化铵溶液和纯水洗涤，减压蒸馏除去低沸点溶剂。粗产物用体积比为1：1的乙酸乙酯：石油醚重结晶，得到目标产物3-吡啶甲基（4-（5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺）苄基）氨基甲酸酯（化合物VIII，R1=5-F，R3=H，R4=H），产率80%。
目标产物结构式及核磁数据为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (s, 1H), 8.55 (d, J = 23.1 Hz, 2H),7.84 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m,2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.9, 7.3, 3.2 Hz,1H), 5.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.38 (d, J = 1.8Hz), 159.26 (d, J = 243.8 Hz), 156.16, 149.42, 149.38, 144.39 (d, J = 2.7Hz), 137.99, 135.89, 133.89, 132.19, 129.64 (d, J = 6.9 Hz),128.40, 123.44,121.99 (d, J = 7.7 Hz), 119.85, 118.98 (d, J = 22.4 Hz), 117.51 (d, J = 24.2Hz), 64.12, 53.65, 44.69, 24.55.
实施例2
3-吡啶甲基（4-（2-吡咯烷基苯甲酰胺）苄基）氨基甲酸酯的制备：
（1）500 mL圆底烧瓶中加入邻氨基苯甲酸乙酯（100 mmol），碘化钾（60 mmol），碳酸钾（280 mmol）和1-氯-4-溴丁烷（125 mmol），用300 mL乙腈溶解，升温至90 ℃反应搅拌30 h。反应结束后，待反应管降至室温，抽滤，用乙酸乙酯溶液洗涤固体得到滤液，减压蒸馏得到淡黄色溶液，即为2-吡咯烷基苯甲酸乙酯（化合物III，R1=H，R2=Et），产率为80%。
（2）500 mL反应瓶中加入2-吡咯烷基苯甲酸乙酯（100 mmol），100 mL 10%氢氧化钠水溶液和200 mL甲醇，加热回流，反应10 h。反应完成，冷却至室温，减压蒸馏除去低沸点溶液，用乙酸乙酯和水萃取3次，收集水层。用盐酸溶液调节pH至中性或弱酸性，二氯甲烷溶液萃取三次，收集有机相，减压蒸馏除去低沸点溶剂，得到2-吡咯烷基苯甲酸（化合物IV，R1=H），产率为95%。
（3）500 mL反应瓶中加入2-吡咯烷基苯甲酸（100 mmol），用无水二氯甲烷溶解，冰浴条件下缓慢滴加草酰氯（40mL），加入一滴DMF，室温反应1小时。反应结束后减压蒸馏除去低沸点溶剂，得到2-吡咯烷基苯甲酰氯（化合物IV'，R1=H），直接用于下一步反应，不需要进一步优化。
（4）250mL反应瓶中加入（150 mmol）CDI，用100 mL四氢呋喃溶液溶解，在室温搅拌过程中，缓慢滴加用3-吡啶甲醇（100 mmol）的四氢呋喃溶液，室温反应过夜。另用20 mL四氢呋喃溶解4-氨基苄胺（115mmol），DBU（120mmol）和三乙胺（130mmol），缓慢滴加至上述反应体系，室温搅拌反应20 h。反应结束后减压蒸馏除去THF，得到的粗产物，依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，得到3-吡啶甲基（4-氨基苄基）氨基甲酸酯（化合物VII，R3=H，R4=H），产率为90%。
（5）250mL反应瓶中加入3-吡啶甲基（4-氨基苄基）氨基甲酸酯（100 mmol），三乙胺（120 mmol），用无水二氯甲烷溶解，冰浴条件下缓慢滴加2-吡咯烷基苯甲酰氯（100 mmol），室温反应5小时。反应结束后，反应液分别用饱和食盐水、饱和氯化铵溶液和纯水洗涤，减压蒸馏除去低沸点溶剂。粗产物用体积比为2：1的乙酸乙酯：石油醚重结晶，得到目标产物（化合物VIII，R1=H，R3=H，R4=H），产率70%。
目标产物结构式及核磁数据为：
Figure 368795DEST_PATH_IMAGE006
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.84 (t, J = 6.5Hz, 4H).
实施例3
2-溴-5-吡啶甲基（4-（5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺）苄基）氨基甲酸酯的制备：
（1）500 mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯（100 mmol），碘化钠（20mmol），碳酸钾（120 mmol）和1,4-二碘丁烷（100 mmol），用400 mL乙腈和15 mL水溶解，升温至60℃反应搅拌210 h。反应结束后，待反应管降至室温，抽滤，用乙酸乙酯溶液洗涤固体得到滤液，减压蒸馏得到淡黄色溶液，即为5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸甲酯（化合物III，R1=5-F，R2=Me），产率为90%。
（2）500 mL反应瓶中加入5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸甲酯（100 mmol），100 mL 10%氢氧化钠水溶液和300 mL甲醇，加热回流。反应完成，冷却至室温，减压蒸馏除去低沸点溶剂，用乙酸乙酯和水萃取3次，收集水层。用盐酸调节pH至中性或弱酸性，二氯甲烷溶液萃取三次，减压蒸馏除去低沸点溶剂，得到棕褐色固体，即为5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸（化合物IV，R1=5-F），产率为88%。
（3）250 mL反应瓶中加入4-氨基苄胺（150 mmol），碳酸钾（100 mmol）用100 mL 1,4-二氧六环溶液溶解，在室温搅拌过程中，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯（200 mmol），室温反应10小时。反应结束后，减压蒸馏除去反应溶剂，得到棕黄色固体，即为4-氨基-N-Boc-苄胺（化合物IX， R4=H），无需进一步纯化，没有任何副产物产生，产率为100%。
（4）250 mL反应瓶中加入5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸（24 mmol），缩合剂EDCI（30mmol），N,N-二甲基异丙胺（48 mmol），用50 mL DMF溶解，室温下搅拌反应3小时。然后加入4-氨基-N-Boc-苄胺 （24 mmol）继续反应24小时。反应完成后，反应液分别用饱和食盐水、饱和氯化铵溶液和纯水洗涤，减压蒸馏除去低沸点溶剂。得到目标产物4-(5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺)-N-Boc-苄胺（化合物X，R1=5-F，R4=H），产率85%。
（5）500mL 反应瓶中加入4-(5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺)-N-Boc-苄胺（100mmol），用120 mL二氯甲烷溶解，继续加入（200 mmol）三氟乙酸溶液于上述反应液中，室温搅拌4 h。反应结束后，用纯水清洗反应液，回收水层，再用1 mol/L 的氢氧化钠溶液调节PH至中性或弱碱性，用二氯甲烷溶液提取产物，回收有机层，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到棕色固体，即为产物4-(5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺)-苄胺（化合物XI，R1=5-F，R4=H），产率为95%。
（6）250 mL反应瓶中加入（120 mmol）CDI，用60 mL四氢呋喃溶液溶解，在室温搅拌过程中，缓慢滴加用20 mL四氢呋喃溶液溶解的2-溴-5-吡啶甲醇（100 mmol），室温反应过夜。另用20 mL四氢呋喃溶解4-(5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺)-苄胺（125 mmol），DBU（80mmol）和三乙胺（200 mmol），缓慢滴加至上述反应体系，室温搅拌反应30 h。反应结束后减压蒸馏除去THF，粗产物依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，减压蒸馏除去低沸点溶剂，粗产物用体积比为1：1的乙酸乙酯：石油醚重结晶，得到2-溴-5-吡啶甲基（4-（5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺）苄基）氨基甲酸酯（化合物VIII，R3=2-Br，R4=H），产率为78%。
目标产物结构式及核磁数据为：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 12.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.90 (dd, J = 9.5 Hz, 3.2, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 – 7.55 (m,1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 6.6 Hz, 4.7, 4H), 7.15 (td, J =8.1 Hz, 3.2, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.9Hz, 4H), 2.07 (q, J =3.9 Hz, 3.4, 4H).
实施例4
3-吡啶甲基（3-甲基-4-（5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺）苄基）氨基甲酸酯的制备：
（1）500 mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氟苯甲酸乙酯（100 mmol），碘化铵（80mmol），碳酸氢钠（300 mmol）和1-氯-4-碘丁烷 （120 mmol），用375 mL乙腈和15 mL水溶解，升温至75℃反应搅拌28 h。反应结束后，待反应管降至室温，抽滤，用乙酸乙酯溶液洗涤固体得到滤液，减压蒸馏得到淡黄色溶液，即为5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸乙酯（化合物III，R1=5-F，R2=Et），产率为85%。
（2）500 mL反应瓶中加入5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸乙酯（100 mmol），40 mL 10%氢氧化钠水溶液和300 mL甲醇，加热回流。反应完成，冷却至室温，减压蒸馏除去低沸点溶剂，用乙酸乙酯和水萃取3次，收集水层。用盐酸调节pH至中性或弱酸性，二氯甲烷溶液萃取三次，减压蒸馏除去低沸点溶剂，得到棕褐色固体，即为5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸（化合物IV，R1=5-F），产率为90%。
（3）500 mL反应瓶中加入5-氟-2-吡咯烷基苯甲酸（100 mmol），用无水二氯甲烷溶解，冰浴条件下缓慢滴加草酰氯（40 mL），加入一滴DMF，40 ℃下反应3小时。反应结束后减压蒸馏除去低沸点溶剂，得到5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰氯（化合物IV'，R1=5-F），直接用于下一步反应，不需要进一步优化。
（4）250 mL反应瓶中加入2-甲基-4-氨基苄胺（150 mmol），用100 mL 二氯甲烷溶解，在室温搅拌过程中，缓慢滴加（170 mmol）二碳酸二叔丁酯，室温反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去反应溶剂，得到棕黄色固体，即为2-甲基-4-氨基-N-叔丁基苄胺（化合物IX， R4=2-CH3），无需进一步纯化，没有任何副产物产生，产率为100%。
（5）250 mL反应瓶中加入2-甲基-4-氨基-N-叔丁基苄胺（110 mmol），三乙胺（200mmol），用无水四氢呋喃溶解，冰浴条件下缓慢滴加5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰氯（100 mmol），室温反应3小时。反应结束后，反应液分别用饱和食盐水、饱和氯化铵溶液和纯水洗涤，减压蒸馏除去低沸点溶剂，得到目标产物4-(5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺)-2-甲基-N-Boc-苄胺（化合物X，R1=5-F，R4=2-CH3），产率85%。
（5）500 mL反应瓶中加入4-(5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺)-2-甲基-N-Boc-苄胺（100 mmol），用150 mL二氯甲烷溶解，继续加入三氟乙酸（220mmol）溶液于上述反应液中，室温搅拌过夜。反应结束后，用纯水清洗反应液，回收水层，再用1 mol/L 的氢氧化钠溶液调节PH至中性或弱碱性，用二氯甲烷溶液提取产物，回收有机层，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到黄棕色固体，即为产物4-(5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺)-2-甲基苄胺（化合物XI，R1=5-F，R4=2-CH3），产率为97%。
（6）250 mL反应瓶中加入（150 mmol）CDI，用100 mL二氯甲烷溶解，在室温搅拌过程中，缓慢滴加用30 mL四氢呋喃溶液溶解的3-吡啶甲醇（100mmol），室温反应10 h。另用40mL四氢呋喃溶解4-(5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺)-2-甲基苄胺（110mmol），三乙胺（220mmol），缓慢滴加至上述反应体系，室温搅拌反应12 h。反应结束后减压蒸馏除去THF，粗产物依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，减压蒸馏除去低沸点溶剂，粗产物用体积比为1：1的乙酸乙酯：石油醚重结晶，得到3-吡啶甲基（3-甲基-4-（5-氟-2-吡咯烷基苯甲酰胺）苄基）氨基甲酸酯（化合物VIII，R1=5-F，R3=H，R4=2-CH3），产率为70%。
目标产物结构式及核磁数据为：
Figure 606747DEST_PATH_IMAGE008
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.27 – 7.22 (m,2H), 7.15 (ddd, J = 11.8, 7.4, 2.6 Hz, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (d, J = 5.2 Hz, 4H).
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (9)

1.一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括式一或式二所示步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式一
其中：
X为氯、溴或碘；
R1选自氢原子、甲基、甲氧基、苯基、三氟甲基、氟、氯或溴；
R2选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基或环己基；
R3选自氢原子、溴或碘；
R4选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘；
步骤1中化合物I与化合物II在催化剂与碱的作用下发生取代反应得到化合物III；
步骤2中化合物III在碱性条件下发生水解反应，并用酸调节pH值得到化合物IV；
步骤3中经步骤2制备的化合物IV与氯代试剂发生氯代反应生成酰氯化合物IV'；
步骤4中化合物V与N,N-碳酰二咪唑反应，然后在碱性条件下与化合物VI反应得到化合物VII；
步骤5中化合物IV或IV'与化合物VII在碱和/或缩合剂的作用下发生缩合反应得到产物VIII；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式二
其中，X，R1，R2，R3，R4与式一相同；
步骤1中化合物I与化合物II在催化剂与碱的作用下发生取代反应得到化合物III；
步骤2中化合物III在碱性条件下发生水解反应，并用酸调节pH值得到化合物IV；
步骤3中经步骤2制备的化合物IV与氯代试剂发生氯代反应生成化合物IV'；
步骤4中化合物VI在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物IX；
步骤5中化合物IV或IV'与化合物IX在碱和/或缩合剂的作用下发生缩合反应得到化合物X；
步骤6中化合物X在酸性条件下脱保护得到化合物XI；
步骤7中化合物V与N,N-碳酰二咪唑反应，然后在碱性条件下与化合物XI反应得到化合物VIII。
2.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
式一、式二所述的步骤1中化合物I、化合物II、催化剂、碱的摩尔比为1: (1.0~2.2):(0.1~2.2):( 1.1~3.0)；催化剂为单质碘、碘化钾、碘化钠、碘化铵中的至少一种；碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种；溶剂为乙腈、乙腈水溶液、DMF、NMP、DMSO中的一种；反应温度为20 ℃~120 ℃；反应时间为2 h~48 h；反应完成后经过滤、洗涤、减压蒸馏即可得到化合物III，无需进一步纯化。
3.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
式一、式二所述的步骤2中化合物III与碱的摩尔比为1.0: 0.05~1.0；碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；酸为盐酸、乙酸中的一种；反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种；反应温度为50 ℃~100 ℃，反应时间为1 h~60 h；化合物III无需进一步纯化。
4.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
式一、式二所述的步骤3中氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、五氧化磷、草酰氯、光气、二（三氯甲基）碳酸酯中的一种；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种；反应温度为0 ~ 100 ℃，反应时间为1 ~ 10 h。
5.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
式一所述的步骤4中化合物V、N,N-碳酰二咪唑、化合物VI、碱的摩尔比为1.0: (1.0~2.0): (1.0~1.5): (1.0~3.0)；碱为DBU、三乙胺中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、THF、乙腈中的一种；反应温度为0~50 ℃，时间为2 ~ 24 h；纯化方法为：反应结束后，减压蒸馏除去低沸点溶剂，再依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，得到深黄色固体，即为高纯度化合物VII；
式二所述的步骤4中化合物VI、二碳酸二叔丁酯、碱的摩尔比为1.0: (1.0~1.5): (0~2.0)；碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡啶中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇中的一种或几种；反应温度为-20~40 ℃；反应时间为0.5~20 h；纯化方法为：反应结束后，用水和二氯甲烷萃取，收集有机相，洗涤，干燥，减压蒸馏即可得到高纯度化合物IX。
6.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
式一所述的步骤5中，当反应物为苯甲酸类化合物IV时，化合物IV、化合物VII、缩合剂、碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (1.0~2.0): (1.0~2.5)；缩合剂为N,N-碳酰二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐中的一种；碱为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、N,N-二甲基异丙胺、三乙胺中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、乙腈中的一种；反应温度为20~60 ℃；反应时间为5~24h；
式一所述的步骤5中，当反应物为酰氯类化合物IV'时，在碱性条件下进行；化合物IV'、化合物VII和碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (0~2.0)；所用的碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吗啉、哌啶中的一种或几种的混合物；所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或几种的混合物；反应温度为0~40 ℃；反应时间位0.5~5 h；
式一所述的步骤5中化合物VIII的纯化方法为：粗产物VIII通过乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、石油醚等有机溶剂中的一种或几种进行重结晶即可得到高纯度邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物VIII。
7.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
式二所述的步骤5中，当反应物为苯甲酸类化合物IV时，化合物IV、化合物IX、缩合剂、碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (1.0~2.0): (1.0~2.5)；缩合剂为N,N-碳酰二咪唑CDI、二环己基碳二亚胺DCC、二异丙基碳二亚胺DIC和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺EDCI、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU中的一种；碱为4-二甲氨基吡啶DMAP、1-羟基苯并三唑HOBt、N,N-二甲基异丙胺DIPEA、三乙胺中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、乙腈中的一种；反应温度为20~60 ℃；反应时间为5~24h；
式二所述的步骤5中，当反应物为酰氯类化合物IV'时，在碱性条件下进行；化合物IV'、化合物IX和碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (0~2.0)；所用的碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吗啉、哌啶中的一种或几种的混合物；所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或几种的混合物；反应温度为0~40 ℃；反应时间位0.5~5 h；反应完成后，用有机溶剂和水进行萃取，减压蒸馏即可得到化合物X，不需要进一步纯化。
8.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
式二所述的步骤6在酸性条件下进行；所用的酸为盐酸、三氟乙酸中的一种；所用溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇中的一种；反应温度为0~35 ℃；反应时间为2~4 h。
9.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
式二所述的步骤7中化合物V、N,N-碳酰二咪唑、化合物XI、碱的摩尔比为1.0: 1.0~2.0: 1.0~1.5: 1.0~3.0；碱为DBU、三乙胺中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、THF、乙腈中的一种；反应温度为0~50 ℃，时间为2 ~ 30 h；纯化方法为：反应结束后，减压蒸馏除去低沸点溶剂，再依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，得到深黄色固体，粗产物VIII通过乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、石油醚中的一种或几种进行重结晶即可得到高纯度邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物VIII。
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