JP4299677B2 - コンブレタスタチンの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明はコンブレタスタチン及びそれらの誘導体の製造のための新規方法に関する。
用語「コンブレタスタチン」又は「スチルベン誘導体」は次の一般式の誘導体
Figure 0004299677
 （式中、Ａはヒドロキシル基又はアミノ基を表す）及びそれらの医薬的に受け入れられる塩を意味すると解釈される。
塩の中では、塩酸塩、酢酸塩、リン酸塩及びメタンスルホン酸塩を挙げることができる。化合物Ａがアミノ基の場合、アミノ酸と結合させてアミド、及びそれらの医薬的に受け入れられる塩を生成させることもできる。
医薬的に受け入れられる塩の形態とすることができるスチルベン誘導体又はコンブレタスタチンの合成、及びそれらを含む医薬組成物は特許 US 4 996 237、US 5 525 632、US 5 731 353 及び US 5 674 906 に開示されている。これらの特許はコンブレタスタチン及びそれらの代謝産物を開示しそしてそれらのin vitroでの腫瘍学的活性を開示している。
これらの特許によると、コンブレタスタチンは（３，４，５−トリメトキシベンジル）トリフェニルホスホニウム塩から製造され、前記化合物を３−ニトロ−又は３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（そのヒドロキシル基は保護されている）と水素化ナトリウム又はリチウム誘導体の存在下で縮合させ、そして次に得られる誘導体を、それがニトロ化されている場合、亜鉛の存在下で還元する。
シス立体配置を有する異性体はその後に光の作用によるか又は混合物のクロマトグラフィー分離により製造される。
本発明はコンブレタスタチン又はそれらの誘導体の製造のための新規方法及び既存の方法の改良に関する。
Ａがアミノ基を表す式（Ｉ）の誘導体の製造のための「第一の製法経路 VO 1」は最初に発見されており、この方法は上述の特許に開示された方法に対する改良であり、それは（３，４，５−トリメトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド又はクロリド及び３−ニトロ−４−メトキシベンズアルデヒドの存在下におけるウィティッヒ縮合の後、先行特許で使用された亜鉛の代わりに鉄の存在下で還元を実行することから成り、この方法は投入したアルデヒドに対して６０％の全反応収率を達成することを可能にする（特許 US 5 525 632 における投入したアルデヒドに対する収率は２１％から３３％の間である）。
「第一の製法経路 VO 2」は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドを（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド又はクロリドと縮合させることから成る。これらの第一の２つの製法経路 VO 1 及び VO 2 の両方については、反
応を特にカリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ペントキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム又はヘキサメチルジシランのアルカリ性誘導体から選ばれる塩基の存在下で実行する。
この反応はエーテル（ＴＨＦ）、極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）、アルコール、芳香族溶媒又は水のような種々の溶媒中で、使用する塩基及び使用する溶媒に応じてこの技術分野の熟練した技術者により調節され得る温度で実行する。
この反応、第一の製法経路 V0 2 に関しては、特に Bioorg, Med. Chem., 8(2000), 2417-2425 に記載された K.G. Piney による発表に記述されている。
２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］ニトロフェニルは鉄の作用による本発明の改良された方法により還元される。若し出発物質の完全な転化を望むのなら、過剰量の鉄を使用するのが有利である。この過剰量は出発物質のニトロ誘導体の１モル当たり２当量より多いのが有利である。
同じ段階を、亜鉛による還元のための慣用的な溶媒である酢酸中の亜鉛の存在下で実行する場合、完全な反応の実現を可能にすることができず（特許 US 5 525 632 においては純粋なＺ異性体に関して遂行される還元の収率は４６及び６６％の間で変動する）そして、その上、使用する亜鉛の量が大量でありそしてその結果として相当量の工業廃棄物を発生することが報告されている。更にその上、この方法は形成されたアミノ及び還元の際のニトロソ中間体の間のカップリングに起因する大量の「アゾ」化合物を生成する。
パラジウム又は白金のような慣用的な触媒の存在下でギ酸アンモニウムにより発生する発生期の水素による還元は二重結合の望ましくないＥ異性体への高度の異性化及び二重結合の部分的な飽和を導く。
上述の Piney の発表は純粋なニトロＺ異性体のヒドロ亜硫酸ナトリウムによる還元は、クロマトグラフィー及び再結晶の後、わずかに３７％の収率でアミノＺ異性体が得られるに留まると記述している。
白金又はパラジウムにより触媒される分子状水素による水素化は完了することが稀でありそして特にエチレン性二重結合の飽和という結果に終わる。
又、ニトロ誘導体から出発する場合必要な中間還元段階を回避する「第二の製法」も見いだされた。この理由はこの第二の製法を遂行するための第一の方法により、（３，４，５−トリメトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド又はクロリドを３−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒドと、又はこの第二の製法を遂行するための第二の方法により、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドを（３−アミノ−４−メトキシベンジル）トリフェニルホスホニウム塩と縮合させるのがより一層経済的であるからである。
その２つの二者択一的な形によるこの第二の製法は安全性及び製造費用の点で相当に有利な工業的水準にある第一の製法経路 VO 1 及び VO 2 に比較してＣＭＲ（発癌性、変異源性又は生殖器毒性）生成物が放出される事が少ない段階が要求される。
本発明を実行するための「第二の製法経路 VO 3」によれば、（３，４，５−トリメトキシベンジル）トリフェニルホスホニウム塩及び３−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒドを一緒にしそして反応を、好ましくは、特にカリウム第三級ブトキシド、ナトリウム
第三級ペントキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム又はヘキサメチルジシランのアルカリ性誘導体から選ばれる塩基の存在下で実行する。好ましくはナトリウムメトキシドを使用する。
この反応はエーテル（ＴＨＦ）、極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）、アルコール、芳香族溶媒又は水のような種々の溶媒中で、使用する塩基及び使用する溶媒に応じてこの技術分野の熟練した技術者により調節され得る温度で実行する。
反応温度は使用する塩基に応じてこの技術分野の熟練した技術者により調節され得る。メトキシドを使用する場合、好ましくは０と１０℃との間である。反応後、使用した塩基を水溶液中で酸で中和し、有機相を洗浄しそして濃縮し、そして粗濃縮物をクロマトグラフィー処理後予想した製造物が得られる。
本発明を実行するための「第二の製法経路 VO 4」によれば、（３−アミノ−４−メトキシベンジル）トリフェニルホスホニウム及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドを一緒にし、反応を好ましくは特にカリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ペントキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム又はヘキサメチルジシランのアルカリ性誘導体から選ばれる塩基の存在下で実行する。好ましくはナトリウムメトキシドを使用する。
この反応はエーテル（ＴＨＦ）、極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）、アルコール、芳香族溶媒又は水のような種々の溶媒中で、使用する塩基及び使用する溶媒に応じてこの技術分野の熟練した技術者により調節され得る温度で実行する。
反応温度は使用する塩基に応じてこの技術分野の熟練した技術者により調節され得る。メトキシドを使用する場合、好ましくは０と１０℃との間である。反応後、使用した塩基を水溶液中で酸で中和し、有機相を洗浄しそして濃縮し、そして粗濃縮物をクロマトグラフィー処理後予想した製造物が得られる。
第二の製法経路 VO 3 及び VO 4 により又は第一の製法経路 VO 1 又は VO 2 の第二段階の間に得られる誘導体は次の式
Figure 0004299677
 を有する。
セリンを式（IIａ）の化合物と結合させることが望まれる場合、ＰＧがこの技術分野の熟練したいずれの技術者にも知られたアミン官能基のための保護基を表す一般式（IIｂ）
Figure 0004299677
 のセリンの窒素及びヒドロキシル官能基が二重に保護されたＬ−セリンを使用して次の一般式
Figure 0004299677
 の新規中間体を生成させ、前記中間体をその後この技術分野の熟練したいずれの技術者にも知られた脱保護反応に従って酸加水分解により、好ましくは環の開環と同時に切断するのが有利である。好ましくは、式（IIｂ）又は（III）のＰＧ基は次の基：すなわち第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）から選ばれる保護基を表す。
式（III）の化合物は新規でありそしてそれ自体を特許請求する。
縮合はＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドクロリド）の存在下で又はＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）及びＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で又はＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）及びＨＯＳＵ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）の存在下で又は、最後に、ＴＯＴＵ（Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの又はＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で有利に遂行される。反応は好ましくは反応に関して不活性である溶媒中で実行し、この溶媒は特にアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン若しくは塩素化脂肪族溶媒、例えばジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒、又は、最後にエステルから選ばれる。
式（IIａ）の誘導体とのカップリングは反応に関して不活性である種々の溶媒、エステル、エーテル、塩素化溶媒、アセトニトリルなどの中でＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）型の第三級塩基の存在下で、クロロホルメート又はカルボン酸塩化物、例えば塩化ピバロイルと式（IIｂ）の二重に保護されたＬ−セリンとの間で反応場所で合成された混成酸無水物の作用により確実に遂行することもできる。混成酸無水物は好ましくは０と１０℃との間の温度で製造されそしてその後反応は周囲温度で実行される。反応後、反応混合物を水性溶液により加水分解し、次いで混合物を沈降により分離しそして得られる有機相をヒドロキシル化塩基で洗浄する。
式（III）の化合物の二重脱保護は有機又は無機酸の作用により実行する。好ましくはアルコール媒質中の濃塩酸水を使用する。反応温度は本発明のより良い実行方法の如何に
依り、５０と７０℃との間である。
本発明は下記の実施例の助けによりより一層十分に説明されるであろうが、これを本発明を限定するものと見做してはならない。
混合物の組成、反応の監視及び進行、及び未分離製造物／中間体の収率及びそれらの分析値はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析により求める。
本発明による第一の製法経路 VO 2
（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩
合成の概括的反応図
（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから出発する新規の「逆ウィティッヒ」製法は２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−ニトロフェニルのＺ及びＥ異性体の混合物を７５／２５のＺ／Ｅ比で得ることを可能にする。
Figure 0004299677
 この比率はＺ／Ｅ混合物を直接還元に使用しそして塩酸塩の結晶化により９７％ ＩＳ（内部標準化）のＨＰＬＣ分析値を有するＺアミノ異性体を収得し得るためにＺニトロ異性体に関して十分に高い。
（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４）は次の実施例により製造した。
Figure 0004299677
３−ニトロ−４−メトキシベンジルアルコール（２）：
機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、固体添加用漏斗及び泡計数器を載せた還流冷却器を備えた２リットルの三つ頚フラスコに３−ニトロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１）９０.５ｇ、次いでＴＨＦ４５０ｍｌ及びエタノール９０ｍｌを投入した。得られる淡黄色溶液を１０℃に冷却しそして次に水素化ホウ素ナトリウム１０ｇを４０分かけて１０／１５℃（この反応は極めて発熱性でありそして温度を氷／アセトン浴で維持すべきである）で投入した；添加終了時、褐色溶液は濃紺に変色した。溶液を１０℃で３０分間撹拌し、反応の終了をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で監視し、溶液を更に１０℃で１時間撹拌しそしてその後温度を室温に戻した。
添加漏斗を５００ｍｌの圧力等化式滴下漏斗に置き換え、それにより蒸留水３００ｍｌを３０分かけて滴下させて加え、その間混合物を２０℃に維持した。水の添加が始まるとガス発生が観察された。
混合物を回転蒸発器（５０℃／２０ｍｍＨｇ）で２／３に濃縮しそして白色生成物は水性濃縮液中で塊状になって結晶化した。
冷却した水相を２５０ｍｌそして次に１５０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を２５０ｍｌの蒸留水で洗浄しそして次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
濾過後、ジクロロメチレン溶液は下記の臭素化反応におけるように使用した。
この段階の収率は１００％であると考えられた。
注意事項：アルコール（２）は市販されているがしかしながら入手は極めて困難である。
３−ニトロ−４−メトキシブロモベンジル（３）：
機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、滴下用漏斗及び泡計数器を載せた還流冷却器を備えた１リットルの三つ頚フラスコに３−ニトロ−４−メトキシベンジルアルコール（２）のジクロロメチレン溶液を投入し、そして１００ｍｌのジクロロメタンを添加した。撹拌している溶液を５℃に冷却しそして次に三臭化リン１３５.４ｇを滴下させて加えその間温度を５℃に維持した。
溶液を５℃で１時間３０分撹拌し、反応の終了をＴＬＣで監視しそして次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５０ｍｌを滴下させて加えその間温度を１５℃に維持した。三臭化リンの添加に僅かに遅れて極めて強力なガスの発生が起こった。
分離漏斗中で沈降により分離した媒質を蒸留水２５０ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして回転蒸発器（５０℃／２０ｍｍＨｇ）で濃縮した。
固体１１９ｇが緑黄色のフェルト状針状物として９７％の２段階に亙る化学的収率で得られる。
注意事項：この生成物（３）は刊行物：すなわち K.G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417-2425 に記述されている次の反応図により製造することもできる。
Figure 0004299677
（３−ニトロ−４−メトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４）：
３−ニトロ−４−メトキシブロモベンジル（３）１１９ｇを機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、固体添加用漏斗及び泡計数器を載せた還流冷却器を備えた２リットルの三つ頚フラスコ中の１０００ｍｌのトルエンの撹拌されたヒール部分に投入し、そして２５℃に温めた混合物は溶液に変化した。次にトリフェニルホスフィン１２６.５ｇを添加しそして得られる溶液を徐々に６０℃に加熱する；３０℃から沈殿が形成された。混合物を６０／６５℃に４時間保ち、その後３０℃に冷却しそして焼結ガラスフィルターを通して濾過した。フィルター残留物をフィルター上で３００ｍｌのトルエンで２回洗浄し、吸引乾燥させそしてオーブン中で乾燥させた（３５℃／２０ｍｍＨｇ／２０時間）。
（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド２１７ｇが８８％の化学的収率で得られた。
合成は刊行物：すなわち K.G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417-2425 に記述されている（使用する溶媒：ジクロロメタン）。
スペクトラム No. = 4 865-V
1H N.M.R. スペクトラム (300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm): 3.90 (s, 3H), 5.26 (d, J = 15 Hz, 2H), 7.33 (mt, 2H), 7.41 (mt, 1H), 7.65-8.05 (mt, 15H).
質量スペクトラム No. 212217, m = 428
EI m/z = 262 [PPh3]+ ベースピーク
DCI m/z = 445 MNH3 +
m/z = 428 M+
m/z = 263 [PPh3H]+ ベースピーク
IR スペクトラム 426469 KBr
2869, 2843, 2776, 1619, 1527, 1438, 1362, 1287, 1270, 1111, 752, 692 及び 502 cm-1
２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］ニトロフェニル（６）及び（７）のＺ及びＥ混合物：
Figure 0004299677
 ３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５）５４.７ｇ、（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４）１４８.６ｇ及びトルエン１
３００ｍｌを、２０℃及び窒素ガス下で、機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、滴加用漏斗
及び泡計数器を載せた還流冷却器を備えた２リットルの三つ頚フラスコに投入した。撹拌している懸濁液を氷浴を使用して５℃に冷却しそしてその後メタノール中ナトリウムメトキシドの２５％ ｗ／ｗ溶液の６３.２ｇを５℃で４０分にわたり加えた。
添加が進むにつれて、懸濁液は灰白色から黄色そしてその後褐色に変わった。
混合物を５℃で１時間撹拌しそして反応の終了をＨＰＬＣで監視した（アルデヒドの消費完了）。次いで酢酸３ｇ（０.０５ｍｏｌ）を添加した。
懸濁液を４０℃に加熱しそして４０℃に３０分間保った。この温度で、塩のみが不溶性のまま残った。混合物を４０℃で焼結ガラスフィルターＮｏ.３を通して濾過しそして塩をフィルターの上でトルエン１００ｍｌで３回洗浄した。
濾液を蒸留水２５０ｍｌを加えた丸底フラスコに戻し、そして２相混合物を４０℃で２０分間撹拌しそしてその後分液漏斗中で沈降により分離した。トルエン相を再び蒸留水２５０ｍｌで２回洗浄しそしてその後回転蒸発器で濃縮して乾燥させた。
残留物を４０℃でイソプロパノール６００ｍｌ及びトルエン１２ｍｌに取り上げると、予想した生成物が結晶化し始めそしてゆっくり撹拌しながら温度を一晩かけて周囲温度に戻させた。
撹拌している懸濁液を５℃に冷却しそして１時間保ちそして次に焼結ガラスフィルターを通して濾過し、そしてケーキをイソプロパノール１２５ｍｌで２回洗浄し、吸引乾燥させそして真空下のオーブンで乾燥させた（３５℃／３０ｍｍＨｇ／１８時間）。
Ｚ及びＥ異性体（６）及び（７）の混合物９１.７ｇが７５／２５のＺ／Ｅ比（ＩＳ ＨＰＬＣ）及び９５％の収率で得られた。
合成は刊行物：すなわち K.G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8(2000), 2417-2425 に記述されている（使用した溶媒：ジクロロメタン：使用した塩基：ＮａＨ）。
注意事項：多数の操作条件が試験されており、例えば
溶媒：ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール及びその他のアルコール、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、
塩基：カリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ペントキシド、水酸化ナトリウム、ＮａＨ、ＢｕＬｉ／ＬＤＡ、炭酸カリウムなど、
温度：−１０℃から幾つかの溶媒の還流温度まで
である。
Ｚ−２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−フェニルアミン塩酸塩（８）：
Figure 0004299677
 ２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］ニトロフェニル（６）及び（７）の７５／２５ Ｚ及びＥ混合物８０ｇを、２０℃及び窒素ガス下で、機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、固体添加用漏斗、泡計数器を載せた還流冷却器、及び加熱浴を備えた２リットルの三つ頚フラスコに投入した。
混合物を油浴中で速やかに撹拌しそして加熱し、６Ｎ塩酸７.８ｍｌを５０℃で懸濁液
に添加しそしてその後混合物の温度を７７±２℃に上げた。混合物は事実上可溶性であった。
鉄粉５２ｇを５分にわたり少しづつ添加した。最初の添加と共に、混合物は溶液に変化しそしてその後丸底フラスコの壁上に黒色析出物が形成された。
混合物を７７±２℃に２時間保ちそして出発物質のニトロ化合物（６）及び（７）の消失をＨＰＬＣで監視した。
混合物を４０℃まで放冷しそしてクラーセル（clarcel）で被覆した焼結ガラスフィルターを通して濾過しそしてケーキを８０／２０ エタノール／水の混合物１６０ｍｌで２回すすいだ。
濾液、水性母液及び水性洗浄液を回転蒸発器で濃縮した。共沸混合物が放散されると直ちに、油状物が残留水相中で沈殿し始めた。
この水相を分液漏斗中でジクロロメタン３００ｍｌで２回抽出しそして次に有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍｌで２回及び蒸留水３００ｍｌで洗浄した。
有機相を回転蒸発器で濃縮して乾燥させそして油状物７６ｇが得られ、この油状物はＨＰＬＣで８０／２０のＺ／Ｅ比を示した。この油状物をメタノール５９１ｍｌに溶解しそして撹拌している１リットルの丸底フラスコに移し、次いで２.３２Ｎメタノール性塩酸１００ｍｌを添加し、沈殿が始まりそして混合物を撹拌しながら一晩沈殿を生起させた。
メタノール＋メタノール性塩酸の量をＺ異性体の最終濃度（ＨＰＬＣで測定する）が８.８％ ｗ／ｖに等しくなるようなそれであった。
朝に、混合物を焼結ガラスフィルターを通して濾過した。乾燥させたケーキ重量は８.２ｇでありそしてＥ異性体のみから成った（ＨＰＬＣ）。
Ｚ／Ｅ比＝８６／１４（ＩＳ ＨＰＬＣ）の濾液（６９３ｇ）を回転蒸発器で半量に濃縮し、アセトニトリル４００ｍｌを濃縮物３４７ｇに添加しそして混合物を３４７ｇの濃縮物が再び得られるまで再濃縮した。次いでアセトニトリル１０００ｍｌを添加しそして混合物を結晶化が始まるまで濃縮した。次いで濃縮物を６０℃のアセトニトリル１５００ｍｌを含む撹拌している４リットルの丸底フラスコに移した。混合物は夥しく沈殿した。
混合物を６０℃に２.５時間保ちそして約１時間かけて３０℃に冷却させた。スラリーを焼結ガラスフィルターを通して濾過した（Ｅ異性体（９）は濾液中で可溶性である）。ケーキをアセトニトリル２００ｍｌで２回洗浄しそしてオーブン中で乾燥させた（３５℃／３０ｍｍＨｇ／１８時間）。
Ｚ−２−メトキシ−５−［２−（３、４、５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニルアミン（８）４５.７ｇが９７％のＩＳ ＨＰＬＣ分析値及びそれ自体としては５６％の収率で得られ、換言すれば投入したＺ異性体に対して得られたＺ異性体の収率は７２％であった。
本発明の第二の製法経路 VO 3 による合成
第一の「逆ウィティッヒ」製法経路 VO 2 に対して第二の製法経路 VO 3 の利点は既に還元された生成物、アミノアルデヒド（１ａ）、及びホスホニウム（２ａ）の間でウィティッヒ反応を実行しそしてそれによりＣＭＲ生成物を放出する化学的段階を除き得ることである。
（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩
合成の概括的反応図
Figure 0004299677
３−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ａ）：
Figure 0004299677
３−ニトロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１）２０ｇ及び無水エタノール３５０ｍｌをアルゴンで不活性にしそして機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、固体添加用漏斗、泡計数器を載せた還流冷却器、及び加熱浴を備えた２リットルの三つ頚フラスコに投入し、そして混合物を撹拌しそして６０℃に加熱した。混合物は溶液に変わった。
６０℃で蒸留水１１５ｍｌ、次いで２Ｎ塩酸１４ｍｌの滴下添加を行う。次いで鉄粉２４.７ｇを少しづつ加えた。
混合物の温度を２時間かけて周囲温度に戻させた。反応が完了した（ＴＬＣ）。
混合物をセライトを通して濾過しそして真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り上げそして有機溶液を蒸留水で２回洗浄しそして次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮して乾燥させる。
粗生成物（１ａ）１６ｇが得られそしてジクロロメタンで溶離するシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけた。
純粋な予想した製造物から成る２つの画分が得られ、この画分は濃縮後１１.５ｇの純
粋な（１ａ）を与え、すなわち６９％の収率であった。
1H N.M.R. スペクトラム No. 2810-V (300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm): 3.88 (s, 3H), 5.11 (unresolved peak, 2H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18
(d, J = 8 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H).
質量スペクトラム No. 210112, m = 151
EI m/z = 151 M+. ベースピーク
m/z = 136 [M-CH3]+
m/z = 108 [136-CO]+
m/z = 80 [108-CO]+
IRスペクトラム: 425135 KBr
3464, 3437, 3367, 3349, 1675, 1655, 1582, 1513, 1293, 1241, 1139, 1023, 803 及び
640 cm-1
Ｚ−及びＥ−２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−フェニルアミン（８’）及び（９’）：
Figure 0004299677
 注意事項：ホスホニウム（２ａ）は原特許である Ajinomoto Co. Ltd, US 5 525 632 及び WO 01/12579 A2 に既に開示された出発物質である。
ホスホニウム塩（２ａ）８.０ｇ、次にアミノベンズアルデヒド（１ａ）２.２０ｇ及びトルエン１００ｍｌを窒素で不活性にしそして機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、滴下漏斗、泡計数器を載せた還流冷却器、及び冷却浴を備えた２５０ｍｌの三つ頚フラスコに投入した。撹拌している溶液を５℃に冷却しそして３.５１ｍｌの２５％ ｗ／ｗメタノール性ナトリウムメトキシド溶液を１５分間かけて加えた。５℃で２.５時間後、反応は不完全なままに留まるが（ＤＣ：４５％）しかしながら更に変化することはなく（ＨＰＬＣ）そしてＺ／Ｅ比は６１／３９であった。次いで水５０ｍｌに希釈した酢酸０.２ｍｌを加え、温度は１３℃に上昇し、混合物を３０分間撹拌しそしてその後分液漏斗で沈降により分離した。有機相を回転蒸発器で真空下で濃縮しそして黄色油状物８ｇを得た。
ＨＰＬＣによると、この油状物は出発物質のアルデヒド、ホスフィンオキシドそして６１／３９の比率を有する予想したＺ／Ｅ混合物を含んでいた。
油状物をシクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０／５０／２）混合物で溶離するシリカカラムのクロマトグラフィー（４０部 ｗ／ｗ）にかけた。
２系統の合体した画分を濃縮して乾燥させた：第一の乾燥抽出物３６０ｍｇは９３％のＺ異性体＋未同定の不純物から成った：第二のそれ２.０９ｇは出発物質のアルデヒド及びＩＳ ＨＰＬＣにより３９及び３７.５％を示すＺ／Ｅ混合物から成った。
ＩＳ ＨＰＬＣで測定したＺ異性体（８’）の重量による収支は投入したアルデヒドの２.２０ｇに対して１.１５ｇであり、すなわち２４％の収率であった。
本発明の第二の製法経路 VO 3 による合成
経路 VO 2 におけるように、第一の「逆ウィティッヒ」製法経路 VO 2 に対する経路 VO 3 の利点は既に還元された製造物である（３−アミノ−４−メトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１ｂ）、及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５）の間でウィティッヒ反応が遂行され、従ってＣＭＲ生成物を放出する化学的段階が除かれる点である。
（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩
合成の概括的反応図
Figure 0004299677
（４−メトキシ−３−アミノベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１ｂ）
Figure 0004299677
３０ｇの（４）、エタノール２４０ｍｌ及び蒸留水６０ｍｌを機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、固体添加用漏斗、泡計数器を載せた還流冷却器、及び加熱浴を備えた１リットルの三つ頚フラスコに投入した。
６Ｎ塩酸１.７６ｍｌを７０℃に加熱した撹拌している懸濁液に添加した。
次いで鉄粉９.９ｇを１５分間かけて少しづつ添加した；混合物は不溶性の状態に留まる。混合物を７５℃に２時間保った；有機物質はゆっくり溶液に変化し、その間に鉄及び酸化鉄の褐色析出物が形成された。
ＨＰＬＣで監視した後、５％の出発物質がなお残存した；鉄２ｇを再度添加しそして加熱を１時間継続した；ＤＣが完了した。
混合物を４０℃に冷却しそしてクラーセルを通して濾過し、フィルター残留物を２０％の水を含むエタノール１００ｍｌですすぎ、そして濾液を回転蒸発器で真空下で濃縮して乾燥させた。
残留物をイソプロパノール３００ｍｌに取り上げそして混合物から結晶化させ、これを撹拌しそして５０℃に加熱しそして溶液状態に戻した。次いでイソプロパノール中の塩酸の５Ｎ溶液１４ｍｌを加えると、混合物が沈殿し、これを５０℃に１時間保ちそしてその後周囲温度に戻させた。
スラリーを焼結ガラスフィルターを通して濾過しそしてケーキをイソプロパノール５０ｍｌで洗浄し、十分に吸引乾燥させそして真空下でオーブン中で乾燥させた。
２７.３ｇの（１ｂ）がそれ自体として８９.９％の収率で得られた。
1H N.M.R. スペクトラム No. 4584-V (300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm): 3.78 (s, 3H), 5.03 (broad d, J = 15 Hz, 2H), 6.43 (unresolved peak, 1H), 6.62 (broad s, 1H), 6.82 (broad d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-8.00 (mt, 15H).
質量スペクトラム No. 211915, m = 397
EI m/z = 397 M+.
m/z = 382 [M-CH3]+
m/z = 262 [PPh3]+ ベースピーク
DCI m/z = 398 MNH4 +
M/z = 263 [PPh3H]+ ベースピーク
IR スペクトラム 426386 KBr
3254, 2474, 1920, 1628, 1520, 1439, 1433, 1279, 1110, 736, 690, 527 及び 511 cm-1
Ｚ−及びＥ−２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−フェニルアミン（８’）及び（９’）：
Figure 0004299677
１１.０２ｇの（１ｂ）、４ｇの（５）及びトルエン７０ｍｌを窒素で不活性にしそして機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、滴下漏斗、泡計数器を載せた還流冷却器、及び冷却浴を備えた２５０ｍｌの三つ頚フラスコに投入した。
撹拌している懸濁液を５℃に冷却しそしてメタノール中のナトリウムメトキシドの２５％ ｗ／ｗ溶液４.９２ｍｌを１５分間かけて加えた。懸濁液を５℃で２.５時間撹拌し、次いで水５０ｍｌに希釈した酢酸０.２ｍｌを加え、温度は１４℃に上昇しそして混合物は極めて濃厚になった。それをトルエン１０ｍｌ及び水１０ｍｌで希釈した。褐色の不溶性物質が残った。
混合物はクラーセルを通して濾過し、ケーキをトルエン５０ｍｌで３回洗浄し（洗液は実質的に出発物質のアルデヒドのみを含みそして二相濾液に添加しない）、透明な濾液（ｐＨ１２）を分液漏斗で沈降により分離し、そして有機相を４０℃で真空下で濃縮して乾燥させた。ＩＳ ＨＰＬＣにより測定したＺ／Ｅ比は４３／５７であった。
得られる褐色油状物（４ｇ）をシクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０／５０／２）混合物で溶離するシリカカラムのクロマトグラフィー（１００部 ｗ／ｗ）にかけた。
２系統の合体した画分を濃縮して乾燥させた：第一の乾燥抽出物１.１ｇはＥ異性体１４％及びＺ異性体５９％を含んだ；第二は重量１.０８ｇでありそしてＥ異性体８６％及びＺ異性体７％を含んだ。
ＩＳ ＨＰＬＣで測定したＺ異性体（８’）の重量による収支は投入したアルデヒド４ｇに対して０.７２５ｇであり、すなわちそれ自体として１１.３％の収率であった。
Ｚ−４−｛２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−フェニルカルバモイル｝−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル（１１）：
Figure 0004299677
塩酸塩（８）からの塩基（８’）の脱離：
４４ｇの（８）、炭酸水素ナトリウム１６ｇそして次に蒸留水２００ｍｌ及びジクロロメタン３７５ｍｌを１リットルのエルレンマイヤーフラスコに投入した。混合物を室温で２０分間撹拌しそして２つの透明な相が得られた。
有機相を沈降により分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして次に濾過した。
（８’）から成るジクロロメタン溶液約４００ｍｌが得られた。
２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−第三級ブチルエステル（１０）の製造
市販されてはいるが、この製品は入手するのが極めて困難である。そのため J. Org. Chem., 63 (12), p. 3983 (1998) によりそのメチルエステルの水酸化リチウムによる鹸化により製造した。
1H N.M.R. スペクトラム (300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm): 1.38 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 3.95 (mt, 1H), 4.16 (mt, 1H), 4.31 (mt, 1H), 12.50-13.10 (broad unresolved peak, 1H).
質量 スペクトラム: No. 213135, m = 245
DCI m/z = 263 MNH4 +
m/z = 246 MH+
m/z = 207 [MNH4-t-Bu]+ ベースピーク
m/z = 146 [MH-BOC]+
IR スペクトラム: 426759 KBr
1744, 1704, 1638, 1407, 1368, 1164, 1104, 856, 836 及び 623 cm-1
カップリング：
（８’）の溶液を機械式撹拌機、温度計、Ｔピース、固体添加用漏斗、泡計数器を載せた還流冷却器、及び氷浴を備えた２リットルの三つ頚フラスコに投入し、ジクロロメタン６００ｍｌを添加しそして混合物を撹拌しながら冷却した。
２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸 ３−第三級ブチルエステル（１０）４２.９ｇを５℃で添加しそして溶液に変わり、そして次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）４８ｇを５と１０℃との間で少しづつ添加した。
混合物を一晩浴中で氷を融解させながらゆっくり周囲温度に戻させた。
朝に、蒸留水３３０ｍｌを添加しそして混合物を烈しく撹拌した。混合物は３０分かけて混濁状態に変わった（ＥＤＣｌの加水分解）。撹拌を更に３０分間継続した。
混合物を分液漏斗中で沈降により分離しそして有機相を０.５５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２８０ｍｌで２回そして次に蒸留水３００ｍｌで連続して洗浄した。
有機相を回転蒸発器（５０℃／５０ｍｍＨｇ）で濃縮して乾燥させた。
粘着性の油状物（１１）７９.４ｇが得られ、この油状物は２０℃で硬化し、投入した（８）に対する重量による収率は１１７％であった。
スペクトラム No. = 5 578-V
1H N.M.R. スペクトラム (400 MHz, (CD3)2SO, at a temperature of 373 K, δ in ppm): 1.41 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9 and 7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 7 and 3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.02 (mt, 2H), 8.13 (broad s, 1H), 8.82 (broad s, 1H).
質量 スペクトラム No. 213565, m = 542
DCI m/z = 560 MNH4 + ベースピーク
m/z = 543 MH+
m/z = 504 [MNH4-t-Bu]+
m/z = 443 [MH-BOC]+
IR スペクトラム: 425857 CCl4
3409, 2982, 2938, 2837, 1712, 1698, 1534, 1363, 1249, 1133, 1092 及び 851cm-1
下記のような他のカップリング条件も使用された：
‐混成酸無水物（塩化ピバロイル／（１０））。
‐ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＳＵ、ＴＯＴＵ、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾールなど。
‐アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、エステル中など。
ジクロロメタン中のＥＤＣｌ・ＨＣｌで最良の結果が得られた。
（Ｚ）−Ｎ−｛２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］−フェニル］−Ｌ−セリンアミド塩酸塩
Figure 0004299677
６１.８ｇの（１１）をメタノール５４ｍｌ中の溶液として２０℃で、機械式撹拌機、
温度計、Ｔピース、泡計数器を載せた還流冷却器、及び加熱浴を備えた１リットルの三つ頚フラスコに投入し、そして酢酸イソプロピル１５０ｍｌ、メタノール中の塩酸の２.３Ｎ溶液９９ｍｌ及び蒸留水８.２ｍｌを添加した。混合物を撹拌しそして６０℃で３時間加熱する。４０℃に冷却した溶液をメタノール４０ｍｌですすいだ焼結ガラスフィルターＮｏ.４を通して濾過することにより透明にした。濾液を撹拌している三つ頚フラスコに戻しそして酢酸イソプロピル１９４ｍｌを添加し、混合物を４０℃に再度加熱し、溶液に０.２ｇの（１２）で開始しそして次に酢酸イロプロピル１９４ｍｌを１時間に亙り滴下させて加えた。混合物は酢酸イソプロピルが加わるにつれてゆっくり結晶化した。
混合物を室温に戻させそして次に５℃に冷却しそして一晩維持する。
朝に、スラリーを焼結ガラスフィルターを通して濾過しそして吸引乾燥させたケーキを酢酸イソプロピル５０ｍｌで４回洗浄し、十分に吸引乾燥させそしてその後オーブン中で（３５℃／１０ｍｍＨｇ）一定重量になるまで乾燥させる。
２８ｇの（１２）が２段階（カップリング及び次に脱保護操作）に亙る収率として５６％、そしてＩＳ ＨＰＬＣ分析＞９８％を以て、すなわち第一の製法経路 VO 2 により実行した合成については、３０％のそれ自体の全収率［投入した（５）に対して得られた（１２）］で得られる。

Claims (4)

  1. 式（IIａ）
    Figure 0004299677
    の誘導体を式（IIｂ）
    Figure 0004299677
    （式中、ＰＧが第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニルから選ばれる保護基を表す）の環状の保護されたセリン誘導体と、縮合剤の存在下、反応不活性溶媒中でカップリングさせて次の一般式
    Figure 0004299677
    （式中、ＰＧが上記で定義したとおりである）の中間体を得、その後、該中間体を酸加水分解によって脱保護することによる、次の式（IV）の化合物の製造方法。
    Figure 0004299677
  2. 縮合剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドクロリド、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドとヒドロキシベンゾトリアゾールの組合せ、又はジシクロヘキシルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシスクシンイミドの組合せから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  3. 反応不活性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
    ラン又はジクロロメタン選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 次の式
    Figure 0004299677
    （式中、ＰＧが第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニルから選ばれる保護基を表す）の化合物。
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