PL214129B1 - Sposób wytwarzania kombrestatyn - Google Patents
Sposób wytwarzania kombrestatynInfo
- Publication number
- PL214129B1 PL214129B1 PL394821A PL39482103A PL214129B1 PL 214129 B1 PL214129 B1 PL 214129B1 PL 394821 A PL394821 A PL 394821A PL 39482103 A PL39482103 A PL 39482103A PL 214129 B1 PL214129 B1 PL 214129B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- methoxy
- reaction
- trimethoxybenzyl
- nitro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- IXWVKDLWPHIKHS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1N IXWVKDLWPHIKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- QZIICHLCCKVZOF-UHFFFAOYSA-N triphenyl-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]phosphanium Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QZIICHLCCKVZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WGYBRAGHEGTOJA-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-methoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium Chemical class C1=C(N)C(OC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WGYBRAGHEGTOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- MIGYSVUMANZSLB-UHFFFAOYSA-N lithium;butylazanide Chemical compound [Li+].CCCC[NH-] MIGYSVUMANZSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical class C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- YTCRQCGRYCKYNO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTCRQCGRYCKYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- -1 9-fluorenylmethyloxy carbonyl Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 3
- ILRGHSDEFNGNFX-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3-nitrophenyl)methyl-triphenylphosphanium Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ILRGHSDEFNGNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 2
- DFQCYFWOOKHMQB-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DFQCYFWOOKHMQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- UQNRTPFLTRZEIM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-n-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(NC(=O)C(N)CO)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UQNRTPFLTRZEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCCOKAKLZQOOHF-UHFFFAOYSA-M (3-amino-4-methoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C(N)C(OC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LCCOKAKLZQOOHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAMWSFELUCKOA-AATRIKPKSA-N 2-methoxy-5-[(e)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QSAMWSFELUCKOA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UKSISPKRRVBOOL-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 UKSISPKRRVBOOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Magnetic Ceramics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania kombrestatyn i ich pochodnych.
Przez kombrestatyny lub pochodne stilbenu rozumie się pochodne o następującym wzorze ogólnym:
w którym A oznacza grupę hydroksylową lub grupę aminową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Spośród soli można wymienić chlorowodorek, octan, fosforan, metanosulfonian. Związek, w którym A oznacza grupę aminową, może być również sprzężony z aminokwasami, co prowadzi do amidów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Syntezę pochodnych stilbenu lub kombrestatyn, które mogą być w formie farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ujawniono w opisach patentów amerykańskich nr US 4,996,237; US 5,525,632; US 5,731,353 oraz US 5,674,906. Patenty te ujawniają kombrestatyny i ich metabolity oraz ich czynność onkologiczną in vitro.
Zgodnie z tymi opisami patentowymi kombrestatyny wytwarza się z soli (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowej, którą kondensuje się z 3-nitro- lub 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydem (gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona) w obecności wodorku sodu lub pochodnych litowych, po czym otrzymaną pochodną, jeśli jest nitrowana, redukuje się w obecności cynku. Następnie wytwarza się izomer konfiguracyjny cis przez działanie światłem lub przez chromatograficzny rozdział mieszaniny.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kombrestatyn.
W sposobie wytwarzania kombrestatyn o wzorze ogólnym:
w którym A oznacza grupę aminową, kondensuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem albo sól (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem.
Korzystnie kondensuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA (diizopropyloamidek litowy), metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów.
Korzystnie w sposobie stosuje się metanolan sodu.
Rozpuszczalnik obojętny względem reakcji jest wybrany spośród eterów (THF), polarnych rozpuszczalników aprotonowych (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkoholi, rozpuszczalników aromatycznych lub wody.
Temperatura reakcji korzystnie mieści się między 0 a 10°C.
Sposób według wynalazku pozwala wyeliminować pośredni etap redukcji, konieczny kiedy wychodzi się z pochodnej nitrowej. Bardziej ekonomiczne jest bowiem przeprowadzenie kondensacji
PL 214 129 Β1 bromku lub chlorku (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowego z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem wykorzystując pierwszą drogę sposobu, albo 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu z solą (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniową, wykorzystując drugą drogę sposobu.
Ten sposób, zgodnie ze swoimi dwoma alternatywnymi wariantami, wymaga etapu dającego mniej produktów CMR (kancerogenne, mutagenne, toksyczne dla rozrodczości) w porównaniu z innymi sposobami, co w skali przemysłowej jest zaletą z punktu widzenia bezpieczeństwa i znacznego kosztu produkcji.
Zgodnie z drogą VO 3 sposobu według wynalazku, kontaktuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem, i reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, zwłaszcza wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA, metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów. Korzystne jest stosowanie metanolanu sodu.
Reakcje te prowadzi się w różnych rozpuszczalnikach jak etery (THF), polarne rozpuszczalniki aprotonowe (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkohole, rozpuszczalniki aromatyczne lub woda, w temperaturze, dostosowanej przez fachowca do użytej zasady i użytego rozpuszczalnika.
Temperatura reakcji będzie dostosowana przez specjalistę do użytej zasady, w przypadku stosowania metanolanu sodu, mieści się ona korzystnie między 0 a 10°C. Po reakcji, użytą zasadę zobojętnia się wodnym roztworem kwasu, fazę organiczną przemywa się, zatęża i po chromatografii surowego koncentratu otrzymuje się oczekiwany produkt.
Zgodnie z drogą VO 4 sposobu, w którym poddaje się reakcji sól (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady organicznej, wybranej w szczególności spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA, metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów. Korzystne jest stosowanie metanolanu sodu.
Reakcję tę prowadzi się w różnych rozpuszczalnikach, jak etery (THF), polarne rozpuszczalniki aprotonowe (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkohole, rozpuszczalniki aromatyczne lub woda, w temperaturze, dostosowanej przez fachowca do użytej zasady i użytego rozpuszczalnika.
Temperatura reakcji będzie dostosowana przez specjalistę do użytej zasady. W przypadku stosowania metanolanu sodu, korzystnie mieści się ona między 0 a 10°C. Po reakcji, użytą zasadę zobojętnia się roztworem wodnym kwasu, fazę organiczną przemywa się, zatęża i po chromatografii surowego koncentratu otrzymuje się oczekiwany produkt.
Pochodna otrzymana zgodnie ze sposobem według wynalazku, droga VO 3 lub VO 4, lub zgodnie z drugim etapem sposobu pierwszego, droga VO 1 lub VO 2, ma następujący wzór:
(lla)
Wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany przy pomocy poniższych przykładów, których nie należy uważać za ograniczające wynalazek.
Skład mieszanin, postęp i przebieg reakcji oraz wydajności produktów/związków pośrednich niewydzielanych i ich miana oznaczano przy pomocy analizy HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa).
Przykład 1 - Synteza zgodnie z drogą VO 3
Zaleta drogi VO 3 w stosunku do sposobu zwanego odwrotną reakcją Wittiga jest prowadzenie reakcji Wittiga między produktem już zredukowanym, aminoaldehydem (la) a soląfosfoniową(2a) i przez to wyeliminowanie jednego etapu chemicznego, dającego produkty CMR.
PL214 129 Β1
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]fenylo]-L-serynoamidu
Ogólny schemat syntezy
Reakcja WJttiga
| OMe | ||
| ΜοΟ_Χ^ΟΜβ | ||
| Y | ł | MeOHItoiuen |
| PPH,,Br | NH, | |
| Sól fosfoniowa | 4-Amlno-4-m»tokiybenzald»hyd |
| OMe | MeO^. I | ||||
| MeO,. | |||||
| I | + | ||||
| r rl | ^OMe | ||||
| Λ | |||||
| Izomer ols | H,N' | ||||
| OMe |
Izomer tran«
3-Amino-4-metoksybenzaldehyd (la):
Fe/HCI Etanol/woda
(1a)
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono 20 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehydu (1) i 350 ml etanolu absolutnego, i ogrzewano mieszając do 60°C. Mieszanina reakcyjna przeszła w roztwór.
W temperaturze 60°C wkroplono 115 ml wody destylowanej, po czym 14 ml 2 N kwasu chlorowodorowego. Następnie wprowadzono w małych porcjach 24,7 g sproszkowanego żelaza.
Mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej na 2 godziny. Reakcja była zakończona (TLC).
Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono pod próżnią, pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i roztwór organiczny przemyto dwa razy wodą destylowaną, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod próżnią.
Otrzymano 16 g surowego związku (1a), który chromatografowano na kolumnie z silikażelem, eluując dichlorometanem.
Otrzymano 2 frakcje zawierające oczekiwany produkt, które po zatężeniu dały 11,5 g czystego związku (1a), wydajność 69%.
Widmo NMR nr 2810-V. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm) : 3,88 (s : 3H); 5,11 (nierozdzielony pik : 2H); 7,01 (d, J = 8 Hz : 1 H); 7,14 (d, J = 2 Hz : 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz : 1H); 9,53 (s : 1H).
Widmo masowe nr 210112, m=151
El m/z=151 m/z=136 m/z=108 m/z=80
M+
[M - CH3]+ [136 - CO] [108 - CO] pik główny
Widmo IR: 425135 KBr
3464; 3437; 3367; 3349; 1675; 1655; 1582; 1513; 1293; 1241; 1139; 1023; 803 i 640 cm-1.
PL 214 129 Β1
Z i E -2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]fenyloamina (8') i (9'):
NBNB: Związek fosfoniowy (2a) jest substratem opisanym wcześniej w opisach patentowych firmy Ajinomoto Co., Ltd US 5,525,632 i WO 01/12579 A2.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono pod azotem 8,0 g soli fosfoniowej (2a), następnie 2,20 g aminobenzaldehydu (la) i 100 ml toluenu. Mieszaną zawiesinę ochłodzono do 5°C i wkroplono w ciągu 15 minut 3,51 ml 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Po 2,5 godziny w temperaturze 5°C reakcja nie była zakończona (SP: 45%) ale nie zachodziła już dalej (HPLC) a stosunek Z/E wynosił 61/39. Następnie wkroplono 0,2 ml kwasu octowego w 50 ml wody. Temperatura wzrosła do 13°C, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym rozdzielono fazy w rozdzielaczu. Fazę organiczną zatężono na wyparce próżniowej. Otrzymano 8 g żółtego oleju.
Według HPLC, olej ten zawiera wyjściowy aldehyd, tlenek fosfiny i oczekiwaną mieszaninę Z/E w stosunku 61/39.
Olej chromatografowano na kolumnie z silikażelem (40 części w/w), eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu/trietyloamina (50/50/2).
serie połączonych frakcji zatężono do sucha: pierwszy suchy ekstrakt ważący 360 mg zawiera 93% izomeru Z plus niezidentyfikowane zanieczyszczenia, drugi ważący 2,09 g zawiera wyjściowy aldehyd i mieszaninę Z/E w ilościach 39 i 37,5% według HPLC NI.
Bilans wagowy izomeru Z (8’) oznaczony metodą HPLC NI wynosi 1,15 g na 2,20 g użytego aldehydu, co odpowiada wydajności 24%.
Przykład 2 - Synteza zgodnie z drogą VO 3
Zaletą drogi VO 3 jest to że reakcję Wittiga prowadzi się między produktem już zredukowanym, bromkiem (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniowym (Ib) a 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem (5), eliminując dzięki temu etap chemiczny, dający produkty CMR.
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]fenylo]-L-serynoamidu
Ogólny schemat syntezy
3,4,!
Izomer frant
PL214 129 Β1
Bromek (4-metoksy-3-aminobenzylo)trifenylofosfoniowy (1 b)
(4)
Fe/HCI EtOH-HzO
(1b)
Do kolby trójszyjnej o pojemności 1 litr, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono 30 g związku (4), 240 ml etanolu i 60 ml wody destylowanej.
Do mieszanej zawiesiny dodano 1,76 ml 6N kwasu chlorowodorowego i ogrzano do temperatury 70°C.
Następnie dodano w ciągu 15 minut w małych porcjach 9,9 g sproszkowanego żelaza; mieszanina pozostała nierozpuszczona. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze 75°C; substancje organiczne powoli przeszły do roztworu i utworzył się brązowawy osad żelaza i tlenku żelaza.
Kontrola za pomocą HPLC wykazała, że pozostało jeszcze 5% substratu, zatem dodano jeszcze 2 g żelaza i kontynuowano ogrzewanie przez 1 godzinę, po którym to czasie przereagowanie było całkowite.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 40°C, przesączono przez clarcel, przepłukano 100 ml etanolu z dodatkiem 20% wody i przesącz zatężono do sucha pod próżnią na wyparce rotacyjnej.
Pozostałość przeniesiono do 300 ml izopropanolu i wykrystalizowała z mieszaniny, którą mieszano i ogrzewano do 50°C i która przeszła z powrotem w roztwór. Następnie wkroplono 14 ml 5N roztworu chlorowodoru w izopropanolu, utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C i pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej.
Zawiesinę przesączono przez spiek szklany, placek filtracyjny przemyto 50 ml izopropanolu, dokładnie odciśnięto i wysuszono w suszarce próżniowej.
Otrzymano 27,3 g związku (1b) z wydajnością jako taką 89,9%.
Widmo NMR nr 4584-V. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm) : 3,78 (s : 3H); 5,03 (szeroki d, J = 15 Hz : 2H); 6,43 (nierozdzielony pik : 1H); 6,62 (szeroki s : 1H); 6,82 (szeroki d, J = 8 Hz : 1H); od 7,60 do 8,00 (mt : 15H).
| Widmo masowe nr 211915, m=397 | |||
| El | m/z=397 | M+. | |
| m/z=382 | [M - CH3]+ | ||
| m/z=262 | [PPh3]+ | pik główny | |
| DCI | m/z=398 | MNH4 + | |
| m/z=263 | [PPh3H]+ | pik główny | |
| Widmo IR 426386 KBr |
3254; 2474; 1920; 1628; 1520; 1439; 1433; 1279; 1110; 736; 690; 527 i 511 cm-1.
PL 214 129 Β1
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono pod azotem 11,02 g związku (Ib), 4 g związku (5) i 70 ml toluenu.
Zawiesinę mieszano i ochłodzono do 5°C i wkroplono w ciągu 15 minut 4,92 ml 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Zawiesinę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 5°C, po czym wkroplono 0,2 ml kwasu octowego w 50 ml wody, temperaturę podniesiono do 14°C i mieszanina stała się bardzo gęsta. Rozcieńczono ją 10 ml toluenu i 10 ml wody. Pozostała nierozpuszczona brunatna substancja.
Mieszaninę przesączono przez clarcel, placek filtracyjny przemyto 3 razy po 50 ml toluenu (przemywki zawierały praktycznie tylko wyjściowy aldehyd i nie dodawano ich do dwufazowego przesączu. Klarowny przesącz (pH 12) zdekantowano w rozdzielaczu i fazę organiczną zatężono do sucha pod próżnią w temperaturze 40°C. Stosunek Z/E oznaczony na podstawie HPLC Nl wynosił 43/57.
Otrzymany brunatny olej (4 g) chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (100 części wagowych), eluując mieszaninącykloheksan/octan etylu/trietyloamina (50/50/2).
Dwie serie połączonych frakcji zatężono do sucha. Pierwszy suchy ekstrakt (1,1 g) zawierał 14% izomeru E i 59% izomeru Z, drugi suchy ekstrakt (1,08 g) zawierał 86% izomeru E i 7% izomeru Z.
Bilans wagowy izomeru Z (8’) oznaczony na podstawie HPLC IS wynosi 0,725 g na 4 g zastosowanego aldehydu, czyli wydajność wynosi 11,3%.
Uwalnianie zasady (80 z chlorowodorku (8):
Do erlenmajerki o pojemności 1 litra wprowadzono 44 g związku (8), 16 g wodorowęglanu sodu, po czym 200 ml wody destylowanej i 375 ml dichlorometanu. Mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, otrzymując dwie klarowne fazy.
Fazę organiczną oddzielono przez zdekantowanie, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono.
Otrzymano około 400 ml roztworu w chlorku metylenu, zawierającego związek (8’).
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania kombrestatyn o następującym wzorze ogólnym:
(i)
PL214 129 Β1 w którym A oznacza grupę aminową, znamienny tym, że kondensuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem albo sól (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniowąz 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA (diizopropyloamidek litu), metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się metanolan sodu.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik obojętny względem reakcji jest wybrany spośród eterów (THF), polarnych rozpuszczalników aprotonowych (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkoholi, rozpuszczalników aromatycznych lub wody.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że temperatura reakcji korzystnie mieści się między 0 a 10°C.
Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0204499A FR2838437B1 (fr) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | Procedes de preparation de combretastatines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL394821A1 PL394821A1 (pl) | 2011-09-12 |
| PL214129B1 true PL214129B1 (pl) | 2013-06-28 |
Family
ID=28459732
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371629A PL213708B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn |
| PL394821A PL214129B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn |
| PL394820A PL213967B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371629A PL213708B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL394820A PL213967B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1497255A2 (pl) |
| JP (1) | JP4299677B2 (pl) |
| KR (1) | KR101018983B1 (pl) |
| CN (1) | CN1291970C (pl) |
| AR (2) | AR039198A1 (pl) |
| AU (1) | AU2003260026B2 (pl) |
| BR (1) | BR0309087A (pl) |
| CA (1) | CA2481742C (pl) |
| CR (1) | CR7481A (pl) |
| EA (1) | EA007965B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP045348A (pl) |
| FR (1) | FR2838437B1 (pl) |
| HR (1) | HRP20040935A2 (pl) |
| IL (1) | IL164247A0 (pl) |
| MA (1) | MA26407A1 (pl) |
| ME (1) | MEP91508A (pl) |
| MX (1) | MXPA04009112A (pl) |
| NO (2) | NO329701B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ535318A (pl) |
| OA (1) | OA12804A (pl) |
| PL (3) | PL213708B1 (pl) |
| RS (3) | RS20110561A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN04201A1 (pl) |
| TW (1) | TWI262179B (pl) |
| UA (1) | UA76079C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003084919A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200407417B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7235688B1 (en) | 2004-11-04 | 2007-06-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
| FR2928148B1 (fr) * | 2008-02-28 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de combretastatine |
| FR2939665B1 (fr) | 2008-12-12 | 2011-10-07 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel |
| FR2945210B1 (fr) | 2009-05-07 | 2011-07-01 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib |
| FR2953518B1 (fr) | 2009-12-03 | 2012-01-20 | Sanofi Aventis | Procede de preparation d'un derive de combretastatine |
| PH12012502483A1 (en) | 2010-06-18 | 2013-03-25 | Sanofi Sa | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2481404A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-08-01 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2397135A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-21 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2407161A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab |
| FR2968557A1 (fr) | 2010-12-09 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab |
| FR2978663A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie |
| FR2978662A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie |
| CN103012248B (zh) * | 2013-01-11 | 2014-11-05 | 浙江大德药业集团有限公司 | 氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用 |
| EP2805705B1 (en) | 2013-05-23 | 2016-11-09 | IP Gesellschaft für Management mbH | Packaging with one or more administration units comprising a sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionic acid |
| EP4079327A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-26 | Centaurus Polytherapeutics | Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996237A (en) | 1987-01-06 | 1991-02-26 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-4 |
| UA19045A (uk) * | 1988-02-24 | 1997-12-25 | Ф.Хофманн - Ля Рош Аг | Спосіб одержаhhя похідhих стильбеhу |
| NZ232897A (en) * | 1989-04-03 | 1992-12-23 | Squibb & Sons Inc | Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5731353A (en) * | 1993-09-08 | 1998-03-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| TW325458B (en) * | 1993-09-08 | 1998-01-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer |
| ATE207057T1 (de) * | 1994-04-06 | 2001-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Aminostilbazolderivate und medikament |
| TW334418B (en) * | 1995-03-07 | 1998-06-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP4551514B2 (ja) * | 1999-07-23 | 2010-09-29 | 住友化学株式会社 | 不飽和炭化水素残基置換アニリン類の製造方法 |
| GB9918912D0 (en) | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Angiogene Pharm Ltd | New stilbenes with vascular damaging activity |
-
2002
- 2002-04-11 FR FR0204499A patent/FR2838437B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-28 AR ARP030101111A patent/AR039198A1/es active IP Right Grant
- 2003-04-09 CN CNB038075660A patent/CN1291970C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 JP JP2003582118A patent/JP4299677B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 RS RS20110561A patent/RS20110561A3/en unknown
- 2003-04-09 RS RS20110562A patent/RS20110562A3/en unknown
- 2003-04-09 NZ NZ535318A patent/NZ535318A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 CA CA2481742A patent/CA2481742C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 PL PL371629A patent/PL213708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 KR KR1020047016132A patent/KR101018983B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 MX MXPA04009112A patent/MXPA04009112A/es active IP Right Grant
- 2003-04-09 EA EA200401350A patent/EA007965B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 IL IL16424703A patent/IL164247A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 ME MEP-915/08A patent/MEP91508A/xx unknown
- 2003-04-09 EP EP03740582A patent/EP1497255A2/fr not_active Withdrawn
- 2003-04-09 PL PL394821A patent/PL214129B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 EP EP10183135A patent/EP2354118A1/fr not_active Withdrawn
- 2003-04-09 EP EP10183123A patent/EP2348012A1/fr not_active Withdrawn
- 2003-04-09 WO PCT/FR2003/001117 patent/WO2003084919A2/fr not_active Ceased
- 2003-04-09 OA OA1200400275A patent/OA12804A/fr unknown
- 2003-04-09 PL PL394820A patent/PL213967B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 RS YU86504A patent/RS52331B/sr unknown
- 2003-04-09 HR HR20040935A patent/HRP20040935A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-09 BR BR0309087-6A patent/BR0309087A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 AU AU2003260026A patent/AU2003260026B2/en not_active Ceased
- 2003-04-10 TW TW092108184A patent/TWI262179B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-04 UA UA20041109227A patent/UA76079C2/uk unknown
-
2004
- 2004-09-14 CR CR7481A patent/CR7481A/es unknown
- 2004-09-15 ZA ZA200407417A patent/ZA200407417B/en unknown
- 2004-09-20 MA MA27868A patent/MA26407A1/fr unknown
- 2004-10-08 TN TNP2004000201A patent/TNSN04201A1/fr unknown
- 2004-10-08 EC EC2004005348A patent/ECSP045348A/es unknown
- 2004-11-05 NO NO20044814A patent/NO329701B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-01 NO NO20101215A patent/NO331372B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-05 AR ARP110102854A patent/AR082581A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL214129B1 (pl) | Sposób wytwarzania kombrestatyn | |
| US11827643B2 (en) | Pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| Lin et al. | Acylated 2, 2-dimethylaziridines: regioselectivity of ring opening by sodium thiophenolate; borderline SN2 due to planarization of nitrogen pyramid | |
| Heydari et al. | Lithium perchlorate/diethyl ether catalyzed one-pot synthesis of α-hydrazinophosphonates from aldehydes by a three-component reaction | |
| Abe et al. | Synthesis of quinolactacide via an acyl migration reaction and dehydrogenation with manganese dioxide, and its insecticidal activities | |
| CN114105984A (zh) | 吲哚嗪类抗蚀剂的制备方法 | |
| US6759555B2 (en) | Process for the preparation of combretastatins | |
| US5011976A (en) | Intermediate for the preparation of deferoxamine | |
| Liese et al. | A convenient general access to methyl 2-chloro-2-cyclopropylidenacetates, reactive Michael acceptors and cycloaddends | |
| Larionov et al. | Practical Syntheses of Both Enantiomers of Cyclopropylglycine and of Methyl 2‐Cyclopropyl‐2‐N‐Boc‐iminoacetate | |
| KR20030018800A (ko) | 시토크롬 피450 1비1 억제활성을 갖는 페닐환 유도체 및약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 이를함유하는 조성물 | |
| US5905154A (en) | Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridinedicarboximide compounds | |
| EP3450421B1 (en) | Method for preparing treprostinil and intermediate therefor | |
| Yousef et al. | Fatty acid hydrazides in Organic Synthesis: Novel Synthesis of 6-alkyl-3-aryl-5-imino-7-oxo-2, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-1, 2-diazepine-4-carbonitrile and 6-alkyl-3-aryl-5, 7-dioxo-2, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-1, 2-diazepine-4-carbonitrile | |
| WO1999005120A1 (en) | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates | |
| Almerico et al. | Polycondensed nitrogen heterocycles. Part 25. Aminopyrrolo [1, 2‐f]‐phenanthridines by decomposition of 2‐(3‐azidophenyl)‐1‐arylpyrroles | |
| Hayashi et al. | Synthesis and herbicidal activity of geometrical isomers of methyl [[[1-[5-[2-chloro-4-(trifluoromethyl) phenoxy]-2-nitrophenyl]-2-methoxyethylidene] amino] oxy] acetate (AKH-7088) | |
| Miyake et al. | SYNTHESIS OF A NOVEL WATER-SOLUBLE CYCLOPHANE HAVING EIGHT CARBOXYMETHYLTHIOMETHYL GROUPS ON THE AROMATIC RINGS' | |
| Kinastowski et al. | A convenient one-step synthesis of ethyl 2-[N-(diethoxycarbonyl)(ethoxy)-methyl] amino-4-nitrobenzoate and analogues by rearrangement of 2, 4-dinitrobenzylidenemalonates | |
| Yamato et al. | Medium-size cyclophanes, 691 Synthesis and ipso-nitration of di-tert-butyl-1, 2-dimethyl [2.10] metacyclophan-1-enes | |
| Kandeel et al. | Reactions of N, N-Disubstituted 5-Arylmethylidene-2-amino-thiazol-4 (5 H)-ones with CH Acids | |
| Thorat et al. | SYNTHESIS AND COMPUTATIONAL STYDY OF 7-METHOXY-2-[4-METHOXYPHENYL]-1-BENZOFURAN-5-CARBOXALDEHYDE AND SYNTHESIS OF ITS SCHIFF BASES | |
| JPH1160513A (ja) | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 | |
| EP1756029A1 (fr) | Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140409 |