PL214129B1 - Sposób wytwarzania kombrestatyn - Google Patents

Sposób wytwarzania kombrestatyn

Info

Publication number
PL214129B1
PL214129B1 PL394821A PL39482103A PL214129B1 PL 214129 B1 PL214129 B1 PL 214129B1 PL 394821 A PL394821 A PL 394821A PL 39482103 A PL39482103 A PL 39482103A PL 214129 B1 PL214129 B1 PL 214129B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
methoxy
reaction
trimethoxybenzyl
nitro
Prior art date
Application number
PL394821A
Other languages
English (en)
Other versions
PL394821A1 (pl
Inventor
Stéphane Mutti
Michel Lavigne
Irina Malejonock
Jean-Paul Casimir
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL394821A1 publication Critical patent/PL394821A1/pl
Publication of PL214129B1 publication Critical patent/PL214129B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Magnetic Ceramics (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania kombrestatyn i ich pochodnych.
Przez kombrestatyny lub pochodne stilbenu rozumie się pochodne o następującym wzorze ogólnym:
w którym A oznacza grupę hydroksylową lub grupę aminową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Spośród soli można wymienić chlorowodorek, octan, fosforan, metanosulfonian. Związek, w którym A oznacza grupę aminową, może być również sprzężony z aminokwasami, co prowadzi do amidów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Syntezę pochodnych stilbenu lub kombrestatyn, które mogą być w formie farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ujawniono w opisach patentów amerykańskich nr US 4,996,237; US 5,525,632; US 5,731,353 oraz US 5,674,906. Patenty te ujawniają kombrestatyny i ich metabolity oraz ich czynność onkologiczną in vitro.
Zgodnie z tymi opisami patentowymi kombrestatyny wytwarza się z soli (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowej, którą kondensuje się z 3-nitro- lub 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydem (gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona) w obecności wodorku sodu lub pochodnych litowych, po czym otrzymaną pochodną, jeśli jest nitrowana, redukuje się w obecności cynku. Następnie wytwarza się izomer konfiguracyjny cis przez działanie światłem lub przez chromatograficzny rozdział mieszaniny.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kombrestatyn.
W sposobie wytwarzania kombrestatyn o wzorze ogólnym:
w którym A oznacza grupę aminową, kondensuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem albo sól (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem.
Korzystnie kondensuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA (diizopropyloamidek litowy), metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów.
Korzystnie w sposobie stosuje się metanolan sodu.
Rozpuszczalnik obojętny względem reakcji jest wybrany spośród eterów (THF), polarnych rozpuszczalników aprotonowych (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkoholi, rozpuszczalników aromatycznych lub wody.
Temperatura reakcji korzystnie mieści się między 0 a 10°C.
Sposób według wynalazku pozwala wyeliminować pośredni etap redukcji, konieczny kiedy wychodzi się z pochodnej nitrowej. Bardziej ekonomiczne jest bowiem przeprowadzenie kondensacji
PL 214 129 Β1 bromku lub chlorku (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowego z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem wykorzystując pierwszą drogę sposobu, albo 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu z solą (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniową, wykorzystując drugą drogę sposobu.
Ten sposób, zgodnie ze swoimi dwoma alternatywnymi wariantami, wymaga etapu dającego mniej produktów CMR (kancerogenne, mutagenne, toksyczne dla rozrodczości) w porównaniu z innymi sposobami, co w skali przemysłowej jest zaletą z punktu widzenia bezpieczeństwa i znacznego kosztu produkcji.
Zgodnie z drogą VO 3 sposobu według wynalazku, kontaktuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem, i reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, zwłaszcza wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA, metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów. Korzystne jest stosowanie metanolanu sodu.
Reakcje te prowadzi się w różnych rozpuszczalnikach jak etery (THF), polarne rozpuszczalniki aprotonowe (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkohole, rozpuszczalniki aromatyczne lub woda, w temperaturze, dostosowanej przez fachowca do użytej zasady i użytego rozpuszczalnika.
Temperatura reakcji będzie dostosowana przez specjalistę do użytej zasady, w przypadku stosowania metanolanu sodu, mieści się ona korzystnie między 0 a 10°C. Po reakcji, użytą zasadę zobojętnia się wodnym roztworem kwasu, fazę organiczną przemywa się, zatęża i po chromatografii surowego koncentratu otrzymuje się oczekiwany produkt.
Zgodnie z drogą VO 4 sposobu, w którym poddaje się reakcji sól (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady organicznej, wybranej w szczególności spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA, metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów. Korzystne jest stosowanie metanolanu sodu.
Reakcję tę prowadzi się w różnych rozpuszczalnikach, jak etery (THF), polarne rozpuszczalniki aprotonowe (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkohole, rozpuszczalniki aromatyczne lub woda, w temperaturze, dostosowanej przez fachowca do użytej zasady i użytego rozpuszczalnika.
Temperatura reakcji będzie dostosowana przez specjalistę do użytej zasady. W przypadku stosowania metanolanu sodu, korzystnie mieści się ona między 0 a 10°C. Po reakcji, użytą zasadę zobojętnia się roztworem wodnym kwasu, fazę organiczną przemywa się, zatęża i po chromatografii surowego koncentratu otrzymuje się oczekiwany produkt.
Pochodna otrzymana zgodnie ze sposobem według wynalazku, droga VO 3 lub VO 4, lub zgodnie z drugim etapem sposobu pierwszego, droga VO 1 lub VO 2, ma następujący wzór:
(lla)
Wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany przy pomocy poniższych przykładów, których nie należy uważać za ograniczające wynalazek.
Skład mieszanin, postęp i przebieg reakcji oraz wydajności produktów/związków pośrednich niewydzielanych i ich miana oznaczano przy pomocy analizy HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa).
Przykład 1 - Synteza zgodnie z drogą VO 3
Zaleta drogi VO 3 w stosunku do sposobu zwanego odwrotną reakcją Wittiga jest prowadzenie reakcji Wittiga między produktem już zredukowanym, aminoaldehydem (la) a soląfosfoniową(2a) i przez to wyeliminowanie jednego etapu chemicznego, dającego produkty CMR.
PL214 129 Β1
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]fenylo]-L-serynoamidu
Ogólny schemat syntezy
Reakcja WJttiga
OMe
ΜοΟ_Χ^ΟΜβ
Y ł MeOHItoiuen
PPH,,Br NH,
Sól fosfoniowa 4-Amlno-4-m»tokiybenzald»hyd
OMe MeO^. I
MeO,.
I +
r rl ^OMe
Λ
Izomer ols H,N'
OMe
Izomer tran«
3-Amino-4-metoksybenzaldehyd (la):
Fe/HCI Etanol/woda
(1a)
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono 20 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehydu (1) i 350 ml etanolu absolutnego, i ogrzewano mieszając do 60°C. Mieszanina reakcyjna przeszła w roztwór.
W temperaturze 60°C wkroplono 115 ml wody destylowanej, po czym 14 ml 2 N kwasu chlorowodorowego. Następnie wprowadzono w małych porcjach 24,7 g sproszkowanego żelaza.
Mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej na 2 godziny. Reakcja była zakończona (TLC).
Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono pod próżnią, pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i roztwór organiczny przemyto dwa razy wodą destylowaną, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod próżnią.
Otrzymano 16 g surowego związku (1a), który chromatografowano na kolumnie z silikażelem, eluując dichlorometanem.
Otrzymano 2 frakcje zawierające oczekiwany produkt, które po zatężeniu dały 11,5 g czystego związku (1a), wydajność 69%.
Widmo NMR nr 2810-V. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm) : 3,88 (s : 3H); 5,11 (nierozdzielony pik : 2H); 7,01 (d, J = 8 Hz : 1 H); 7,14 (d, J = 2 Hz : 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz : 1H); 9,53 (s : 1H).
Widmo masowe nr 210112, m=151
El m/z=151 m/z=136 m/z=108 m/z=80
M+
[M - CH3]+ [136 - CO] [108 - CO] pik główny
Widmo IR: 425135 KBr
3464; 3437; 3367; 3349; 1675; 1655; 1582; 1513; 1293; 1241; 1139; 1023; 803 i 640 cm-1.
PL 214 129 Β1
Z i E -2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]fenyloamina (8') i (9'):
NBNB: Związek fosfoniowy (2a) jest substratem opisanym wcześniej w opisach patentowych firmy Ajinomoto Co., Ltd US 5,525,632 i WO 01/12579 A2.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono pod azotem 8,0 g soli fosfoniowej (2a), następnie 2,20 g aminobenzaldehydu (la) i 100 ml toluenu. Mieszaną zawiesinę ochłodzono do 5°C i wkroplono w ciągu 15 minut 3,51 ml 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Po 2,5 godziny w temperaturze 5°C reakcja nie była zakończona (SP: 45%) ale nie zachodziła już dalej (HPLC) a stosunek Z/E wynosił 61/39. Następnie wkroplono 0,2 ml kwasu octowego w 50 ml wody. Temperatura wzrosła do 13°C, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym rozdzielono fazy w rozdzielaczu. Fazę organiczną zatężono na wyparce próżniowej. Otrzymano 8 g żółtego oleju.
Według HPLC, olej ten zawiera wyjściowy aldehyd, tlenek fosfiny i oczekiwaną mieszaninę Z/E w stosunku 61/39.
Olej chromatografowano na kolumnie z silikażelem (40 części w/w), eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu/trietyloamina (50/50/2).
serie połączonych frakcji zatężono do sucha: pierwszy suchy ekstrakt ważący 360 mg zawiera 93% izomeru Z plus niezidentyfikowane zanieczyszczenia, drugi ważący 2,09 g zawiera wyjściowy aldehyd i mieszaninę Z/E w ilościach 39 i 37,5% według HPLC NI.
Bilans wagowy izomeru Z (8’) oznaczony metodą HPLC NI wynosi 1,15 g na 2,20 g użytego aldehydu, co odpowiada wydajności 24%.
Przykład 2 - Synteza zgodnie z drogą VO 3
Zaletą drogi VO 3 jest to że reakcję Wittiga prowadzi się między produktem już zredukowanym, bromkiem (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniowym (Ib) a 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem (5), eliminując dzięki temu etap chemiczny, dający produkty CMR.
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]fenylo]-L-serynoamidu
Ogólny schemat syntezy
3,4,!
Izomer frant
PL214 129 Β1
Bromek (4-metoksy-3-aminobenzylo)trifenylofosfoniowy (1 b)
(4)
Fe/HCI EtOH-HzO
(1b)
Do kolby trójszyjnej o pojemności 1 litr, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono 30 g związku (4), 240 ml etanolu i 60 ml wody destylowanej.
Do mieszanej zawiesiny dodano 1,76 ml 6N kwasu chlorowodorowego i ogrzano do temperatury 70°C.
Następnie dodano w ciągu 15 minut w małych porcjach 9,9 g sproszkowanego żelaza; mieszanina pozostała nierozpuszczona. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze 75°C; substancje organiczne powoli przeszły do roztworu i utworzył się brązowawy osad żelaza i tlenku żelaza.
Kontrola za pomocą HPLC wykazała, że pozostało jeszcze 5% substratu, zatem dodano jeszcze 2 g żelaza i kontynuowano ogrzewanie przez 1 godzinę, po którym to czasie przereagowanie było całkowite.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 40°C, przesączono przez clarcel, przepłukano 100 ml etanolu z dodatkiem 20% wody i przesącz zatężono do sucha pod próżnią na wyparce rotacyjnej.
Pozostałość przeniesiono do 300 ml izopropanolu i wykrystalizowała z mieszaniny, którą mieszano i ogrzewano do 50°C i która przeszła z powrotem w roztwór. Następnie wkroplono 14 ml 5N roztworu chlorowodoru w izopropanolu, utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C i pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej.
Zawiesinę przesączono przez spiek szklany, placek filtracyjny przemyto 50 ml izopropanolu, dokładnie odciśnięto i wysuszono w suszarce próżniowej.
Otrzymano 27,3 g związku (1b) z wydajnością jako taką 89,9%.
Widmo NMR nr 4584-V. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm) : 3,78 (s : 3H); 5,03 (szeroki d, J = 15 Hz : 2H); 6,43 (nierozdzielony pik : 1H); 6,62 (szeroki s : 1H); 6,82 (szeroki d, J = 8 Hz : 1H); od 7,60 do 8,00 (mt : 15H).
Widmo masowe nr 211915, m=397
El m/z=397 M+.
m/z=382 [M - CH3]+
m/z=262 [PPh3]+ pik główny
DCI m/z=398 MNH4 +
m/z=263 [PPh3H]+ pik główny
Widmo IR 426386 KBr
3254; 2474; 1920; 1628; 1520; 1439; 1433; 1279; 1110; 736; 690; 527 i 511 cm-1.
PL 214 129 Β1
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono pod azotem 11,02 g związku (Ib), 4 g związku (5) i 70 ml toluenu.
Zawiesinę mieszano i ochłodzono do 5°C i wkroplono w ciągu 15 minut 4,92 ml 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Zawiesinę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 5°C, po czym wkroplono 0,2 ml kwasu octowego w 50 ml wody, temperaturę podniesiono do 14°C i mieszanina stała się bardzo gęsta. Rozcieńczono ją 10 ml toluenu i 10 ml wody. Pozostała nierozpuszczona brunatna substancja.
Mieszaninę przesączono przez clarcel, placek filtracyjny przemyto 3 razy po 50 ml toluenu (przemywki zawierały praktycznie tylko wyjściowy aldehyd i nie dodawano ich do dwufazowego przesączu. Klarowny przesącz (pH 12) zdekantowano w rozdzielaczu i fazę organiczną zatężono do sucha pod próżnią w temperaturze 40°C. Stosunek Z/E oznaczony na podstawie HPLC Nl wynosił 43/57.
Otrzymany brunatny olej (4 g) chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (100 części wagowych), eluując mieszaninącykloheksan/octan etylu/trietyloamina (50/50/2).
Dwie serie połączonych frakcji zatężono do sucha. Pierwszy suchy ekstrakt (1,1 g) zawierał 14% izomeru E i 59% izomeru Z, drugi suchy ekstrakt (1,08 g) zawierał 86% izomeru E i 7% izomeru Z.
Bilans wagowy izomeru Z (8’) oznaczony na podstawie HPLC IS wynosi 0,725 g na 4 g zastosowanego aldehydu, czyli wydajność wynosi 11,3%.
Uwalnianie zasady (80 z chlorowodorku (8):
Do erlenmajerki o pojemności 1 litra wprowadzono 44 g związku (8), 16 g wodorowęglanu sodu, po czym 200 ml wody destylowanej i 375 ml dichlorometanu. Mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, otrzymując dwie klarowne fazy.
Fazę organiczną oddzielono przez zdekantowanie, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono.
Otrzymano około 400 ml roztworu w chlorku metylenu, zawierającego związek (8’).

Claims (6)

1. Sposób wytwarzania kombrestatyn o następującym wzorze ogólnym:
(i)
PL214 129 Β1 w którym A oznacza grupę aminową, znamienny tym, że kondensuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem albo sól (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniowąz 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA (diizopropyloamidek litu), metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się metanolan sodu.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik obojętny względem reakcji jest wybrany spośród eterów (THF), polarnych rozpuszczalników aprotonowych (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkoholi, rozpuszczalników aromatycznych lub wody.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że temperatura reakcji korzystnie mieści się między 0 a 10°C.
Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)
PL394821A 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn PL214129B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0204499A FR2838437B1 (fr) 2002-04-11 2002-04-11 Procedes de preparation de combretastatines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL394821A1 PL394821A1 (pl) 2011-09-12
PL214129B1 true PL214129B1 (pl) 2013-06-28

Family

ID=28459732

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371629A PL213708B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn
PL394820A PL213967B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni
PL394821A PL214129B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371629A PL213708B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn
PL394820A PL213967B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni

Country Status (28)

Country Link
EP (3) EP2348012A1 (pl)
JP (1) JP4299677B2 (pl)
KR (1) KR101018983B1 (pl)
CN (1) CN1291970C (pl)
AR (2) AR039198A1 (pl)
AU (1) AU2003260026B2 (pl)
BR (1) BR0309087A (pl)
CA (1) CA2481742C (pl)
CR (1) CR7481A (pl)
EA (1) EA007965B1 (pl)
EC (1) ECSP045348A (pl)
FR (1) FR2838437B1 (pl)
HK (1) HK1075651A1 (pl)
HR (1) HRP20040935A2 (pl)
IL (1) IL164247A0 (pl)
MA (1) MA26407A1 (pl)
ME (1) MEP91508A (pl)
MX (1) MXPA04009112A (pl)
NO (2) NO329701B1 (pl)
NZ (1) NZ535318A (pl)
OA (1) OA12804A (pl)
PL (3) PL213708B1 (pl)
RS (3) RS52331B (pl)
TN (1) TNSN04201A1 (pl)
TW (1) TWI262179B (pl)
UA (1) UA76079C2 (pl)
WO (1) WO2003084919A2 (pl)
ZA (1) ZA200407417B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
FR2928148B1 (fr) * 2008-02-28 2013-01-18 Sanofi Aventis Procede de preparation de combretastatine
FR2939665B1 (fr) 2008-12-12 2011-10-07 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel
FR2945210B1 (fr) 2009-05-07 2011-07-01 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib
FR2953518B1 (fr) 2009-12-03 2012-01-20 Sanofi Aventis Procede de preparation d'un derive de combretastatine
EP2481404A1 (en) 2010-11-15 2012-08-01 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
EP2397135A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
KR20130088753A (ko) 2010-06-18 2013-08-08 사노피 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 항종양 조합물
EP2407161A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab
FR2968557A1 (fr) 2010-12-09 2012-06-15 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab
FR2978662A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie
FR2978663A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie
CN103012248B (zh) * 2013-01-11 2014-11-05 浙江大德药业集团有限公司 氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用
EP2805705B1 (en) 2013-05-23 2016-11-09 IP Gesellschaft für Management mbH Packaging with one or more administration units comprising a sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionic acid
EP4079327A1 (en) 2021-04-22 2022-10-26 Centaurus Polytherapeutics Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996237A (en) 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
UA19045A (uk) * 1988-02-24 1997-12-25 Ф.Хофманн - Ля Рош Аг Спосіб одержаhhя похідhих стильбеhу
NZ232897A (en) * 1989-04-03 1992-12-23 Squibb & Sons Inc Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5731353A (en) * 1993-09-08 1998-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TW325458B (en) * 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
KR100293867B1 (ko) * 1994-04-06 2001-09-17 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 아미노스틸바졸유도체및의약
TW334418B (en) * 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
JP4551514B2 (ja) * 1999-07-23 2010-09-29 住友化学株式会社 不飽和炭化水素残基置換アニリン類の製造方法
GB9918912D0 (en) 1999-08-12 1999-10-13 Angiogene Pharm Ltd New stilbenes with vascular damaging activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003084919A3 (fr) 2004-04-08
MEP91508A (en) 2011-12-20
CN1291970C (zh) 2006-12-27
JP2005522478A (ja) 2005-07-28
KR20040108717A (ko) 2004-12-24
TNSN04201A1 (fr) 2007-03-12
PL213708B1 (pl) 2013-04-30
NZ535318A (en) 2007-02-23
EA007965B1 (ru) 2007-02-27
HK1075651A1 (en) 2005-12-23
CR7481A (es) 2008-11-25
HRP20040935A2 (en) 2005-10-31
RS86504A (en) 2007-02-05
PL213967B1 (pl) 2013-05-31
EP1497255A2 (fr) 2005-01-19
RS20110562A3 (en) 2013-12-31
ECSP045348A (es) 2004-11-26
NO329701B1 (no) 2010-12-06
AU2003260026A1 (en) 2003-10-20
MA26407A1 (fr) 2004-12-01
UA76079C2 (en) 2006-06-15
FR2838437A1 (fr) 2003-10-17
EP2348012A1 (fr) 2011-07-27
AR039198A1 (es) 2005-02-09
TW200401762A (en) 2004-02-01
CA2481742C (fr) 2012-06-19
PL371629A1 (pl) 2005-06-27
OA12804A (fr) 2006-07-11
NO20044814L (no) 2004-01-07
RS52331B (en) 2012-12-31
NO20101215L (no) 2004-01-07
AU2003260026B2 (en) 2008-01-03
EA200401350A1 (ru) 2005-02-24
BR0309087A (pt) 2005-02-09
KR101018983B1 (ko) 2011-03-07
RS20110562A2 (en) 2012-10-31
MXPA04009112A (es) 2004-12-07
CN1646476A (zh) 2005-07-27
WO2003084919A2 (fr) 2003-10-16
PL394821A1 (pl) 2011-09-12
RS20110561A3 (en) 2013-10-31
IL164247A0 (en) 2005-12-18
ZA200407417B (en) 2006-04-26
JP4299677B2 (ja) 2009-07-22
NO331372B1 (no) 2011-12-12
EP2354118A1 (fr) 2011-08-10
PL394820A1 (pl) 2011-09-12
TWI262179B (en) 2006-09-21
CA2481742A1 (fr) 2003-10-16
AR082581A2 (es) 2012-12-19
FR2838437B1 (fr) 2004-06-04
RS20110561A2 (en) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214129B1 (pl) Sposób wytwarzania kombrestatyn
Lee et al. Synthesis of 3-substituted-4-hydroxyquinoline N-oxides from the Baylis–Hillman adducts of o-nitrobenzaldehydes
Yavari et al. Reaction between alkyl isocyanides and dimethyl acetylenedicarboxylate in the presence of polyhydroxybenzenes. Synthesis of 4H-chromene derivatives
US11827643B2 (en) Pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same
Lin et al. Acylated 2, 2-dimethylaziridines: regioselectivity of ring opening by sodium thiophenolate; borderline SN2 due to planarization of nitrogen pyramid
CN114105984B (zh) 吲哚嗪类抗蚀剂的制备方法
CN113788831B (zh) 二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法
Hudecek et al. Regioselective upper rim substitution of calix [4] arenes
Heydari et al. Lithium perchlorate/diethyl ether catalyzed one-pot synthesis of α-hydrazinophosphonates from aldehydes by a three-component reaction
Kimura et al. Novel carbonyl-dependent regioselective allylation via diethylzinc-mediated umpolung of π-allylpalladium
US6759555B2 (en) Process for the preparation of combretastatins
Larionov et al. Practical Syntheses of Both Enantiomers of Cyclopropylglycine and of Methyl 2‐Cyclopropyl‐2‐N‐Boc‐iminoacetate
US20140309434A1 (en) Synthesis of psuedo indoxyl derivatives
JPH0262854A (ja) 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法
Liese et al. A convenient general access to methyl 2-chloro-2-cyclopropylidenacetates, reactive Michael acceptors and cycloaddends
US5011976A (en) Intermediate for the preparation of deferoxamine
EP3450421B1 (en) Method for preparing treprostinil and intermediate therefor
KR20030018800A (ko) 시토크롬 피450 1비1 억제활성을 갖는 페닐환 유도체 및약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 이를함유하는 조성물
Almerico et al. Polycondensed nitrogen heterocycles. Part 25. Aminopyrrolo [1, 2‐f]‐phenanthridines by decomposition of 2‐(3‐azidophenyl)‐1‐arylpyrroles
Hayashi et al. Synthesis and herbicidal activity of geometrical isomers of methyl [[[1-[5-[2-chloro-4-(trifluoromethyl) phenoxy]-2-nitrophenyl]-2-methoxyethylidene] amino] oxy] acetate (AKH-7088)
EP1756029B1 (fr) Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle.
EP0998463A1 (en) Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates
JP5151180B2 (ja) ３，３’，４，４’−シクロヘキセニルフェニルテトラカルボン酸化合物群及び３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸化合物の製法
Yamato et al. Medium-size cyclophanes, 691 Synthesis and ipso-nitration of di-tert-butyl-1, 2-dimethyl [2.10] metacyclophan-1-enes
JPH1160513A (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140409