JPH1160513A - シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 - Google Patents

シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法

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JPH1160513A
JPH1160513A JP22480497A JP22480497A JPH1160513A JP H1160513 A JPH1160513 A JP H1160513A JP 22480497 A JP22480497 A JP 22480497A JP 22480497 A JP22480497 A JP 22480497A JP H1160513 A JPH1160513 A JP H1160513A
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JP
Japan
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group
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cyclopropylacetylene
mmol
formula
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JP22480497A
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English (en)
Inventor
Tomoya Kuwayama
知也 桑山
Goro Asanuma
五朗 浅沼
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Kuraray Co Ltd
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Kuraray Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 シクロプロピルアセチレン誘導体を、温和な
条件下に収率よく、工業的に有利に製造する方法を提供
する。 【解決手段】 一般式(I) 【化1】 で示されるシクロプロパン化合物を、塩基の存在下に、
一般式(II) 【化2】 で示されるメチレンジアゾリン酸エステル誘導体と反応
させることを特徴とする一般式(III) 【化3】 で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、シクロプロピルア
セチレン誘導体の製造方法に関する。本発明により製造
されるシクロプロピルアセチレン誘導体は、例えば抗H
IV活性を有するベンゾキサジノン誘導体(L−743
726)[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Le
tters)、36巻、8937頁(1995年)参照]など
のシクロプロピル骨格を分子内にもつ化合物の合成中間
体として有用である。
【0002】
【従来の技術】最近、シクロプロピル骨格を有する生理
活性物質が数多く発見されてきている。これらの化合物
の合成中間体として有用なシクロプロピルアセチレンの
製造方法としては、(1)5−クロロペンチンをn−ブチ
ルリチウムと反応させる方法[テトラヘドロン・レター
ズ(Tetrahedron Letters)、36巻、8937頁(19
95年)参照]、(2)シクロプロピルメチルケトンを四
塩化炭素中、五塩化リンと反応させ、次いでカリウムt
−ブトキシドを用いて脱塩化水素させる方法[シンセシ
ス(Synthesis)、703頁(1972年)参照]などが
知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
(1)の方法は高価なn−ブチルリチウムを使用する必要
があること、上記(2)の方法は副生成物が多く、目的物
の収率が低いことなどの問題点を有しており、シクロプ
ロピルアセチレンの工業的に有利な製造方法とは言い難
い。
【0004】一方、シクロプロピル骨格を構築する方法
として、金属亜鉛と1,1−ジハロ化合物からカルベン
を発生させてオレフィンと反応させるSimmons−
Smith法[新実験化学講座14巻、84頁(197
7年)参照]、3位に脱離基を有するブタン酸誘導体の
分子内環化反応[新実験化学講座14巻、93頁(19
77年)参照]などが知られている。また、アセチレン
構造を構築する方法として、アセチレン金属塩と脱離基
を有する分子との置換反応[新実験化学講座14巻、2
71頁(1977年)参照]、1,1−ジハロビニル化
合物と塩基との反応[ジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー(Journalof the American
Chemical Society)、118巻、299頁(1996
年)参照]などが知られている。
【0005】しかしながら、上記のシクロプロピル骨格
を構築する方法をシクロプロピルアセチレンの製造方法
に適用すると、カルベンとアセチレンとの副反応が起こ
ったり、またアセチレン構造の構築に多段階を要するな
どの問題がある。また、上記のアセチレン構造を構築す
る方法をシクロプロピルアセチレンの製造方法に適用す
ると、環歪の大きなシクロプロピル環上での置換反応を
行う必要があるため、シクロプロピル環の開環が併発す
る。また、1,1−ジハロビニル化合物を原料とする場
合は、その合成時に目的物よりも大量の有機リン化合物
が副生し、さらにこの有機リン化合物は、目的物との分
離が容易ではないことなどから、かかる方法も工業的に
有利な製法とは言い難い。しかして、本発明の目的は、
シクロプロピルアセチレン誘導体を、温和な条件下に収
率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供すること
にある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式(I)
【0007】
【化4】
【0008】(式中、R1、R2、R3、R4、R5および
6はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよ
いアルキル基を表す。)で示されるシクロプロパン化合
物[以下、シクロプロパン化合物(I)と略記する]
を、塩基の存在下に、一般式(II)
【0009】
【化5】
【0010】(式中、R7は、水素原子、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、アシル基またはアルコキシカ
ルボニル基を表し、R8は置換基を有していてもよいア
ルキル基を表す。)で示されるジアゾメチレンリン酸エ
ステル[以下、ジアゾメチレンリン酸エステル(II)と
略記する]と反応させることを特徴とする一般式(II
I)
【0011】
【化6】
【0012】(式中、R1、R2、R3、R4およびR5
前記定義のとおりであり、R9は水素原子または置換基
を有していてもよいアルキル基を表す。)で示されるシ
クロプロピルアセチレン誘導体[以下、シクロプロピル
アセチレン誘導体(III)と略記する]の製造方法を提
供することによって達成される。
【0013】
【発明の実施の形態】上記一般式中、R1、R2、R3
4、R5、R6、R7、R8およびR9が表すアルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチ
ル基などが挙げられる。
【0014】これらのアルキル基は置換基を有していて
もよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのア
ルコキシル基;t−ブチルジメチルシリルオキシ基、t
−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリル
オキシ基;フェニル基、パラメトキシフェニル基などの
アリール基などが挙げられる。
【0015】R7が表すアシル基としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリ
ル基、4−ペンテノイル基、5−メチル−4−ヘキセノ
イル基、シクロヘキサンカルボニル基、3−シクロヘキ
センカルボニル基、(2−シクロペンチル)アセチル
基、ベンゾイル基などが挙げられる。また、R7が表す
アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基、(1−シクロヘキセニル)
メトキシカルボニル基、2−シクロヘキセニルオキシカ
ルボニル基などが挙げられる。
【0016】反応に使用される塩基としては、例えばピ
リジン、トリエチルアミンなどのアミン;炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩;水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの水酸化物;ナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドなど
の金属アルコキシドなどを挙げることができる。塩基の
使用量は、シクロプロパン化合物(I)に対して1当量
〜100当量の範囲が好ましい。
【0017】反応は通常、反応に悪影響を与えない溶媒
中で行われる。溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの炭化水
素;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタンなどの含ハロゲン化炭化水
素;ジメチルスルホキシド;またはこれらの混合溶媒な
どが使用される。溶媒の使用量は、シクロプロパン化合
物(I)に対して通常1〜200倍重量の範囲が好まし
い。
【0018】反応は、不活性ガス雰囲気下または乾燥空
気雰囲気下、シクロプロパン化合物(I)の溶液に、塩
基およびメチレンジアゾリン酸エステル(II)の上記の
溶液を添加することにより行う。反応温度は、−100
℃〜100℃の範囲が好ましく、−20℃〜40℃の範
囲がより好ましい。
【0019】ジアゾメチレンリン酸エステル誘導体(I
I)は、文献既知の方法[シンセティック コミュニケ
ーション(Synthetic Communication)、14巻、15
5頁(1984年)参照]により良好な収率で合成可能
である。
【0020】このようにして得られたシクロプロピルア
セチレン誘導体(III)は、通常の有機化合物の単離・
精製に用いられる方法により単離・精製することができ
る。例えば、反応混合物を食塩水または水中にあけ、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機
溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、水、食塩
水などで洗浄することにより塩基性物質、水溶性物質を
除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムな
どで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に
応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製
する。また、後処理することなく、反応液をそのまま濃
縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマト
グラフィ、再結晶などにより精製する。
【0021】また、本反応は、反応の進行に伴い窒素ガ
スが生成するが、これに同伴して、目的物であるシクロ
プロピルアセチレン誘導体(III)を系外に放出させな
いため、気相の冷却を十分に行うことが望ましい。
【0022】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。
【0023】実施例1 温度計、マグネチックスターラおよび冷却管を装備した
内容積50mlの3口フラスコにシクロプロパンカルバ
ルデヒド230.0mg(3.29mmol)を入れ、
窒素雰囲気下とし、乾燥メタノール20mlを加え、撹
拌した。この溶液に炭酸カリウム1251.1mg
(9.07mmol、シクロプロパンカルバルデヒドに
対して2.8当量)を室温下で加え、ジメチル (1−
ジアゾ−2−オキソ)プロピルホスホネート639.0
mg(3.32mmol)を乾燥メタノール5mlに溶
解させたものを約5分かけて添加した。その後、室温下
で終夜撹拌したのち、反応液をガスクロマトグラフィー
を用いて内部標準法により分析したところ、シクロプロ
ピルアセチレンが167.2mg(2.53mmol)
生成していた。この反応液を精密蒸留し、下記の物性を
有するシクロプロピルアセチレン147.7mg(2.
24mmol、収率68.0%)を得た。
【0024】1H−NMRスペクトル(270MHz,
CDCl3,TMS,ppm)δ:1.76(d,J=1.98Hz,1
H), 1.18-1.30(m,1H), 0.68-1.3(m,4H)13 C−NMRスペクトル(67.5MHz,CDC
3,TMS,ppm)δ:63.46, 31.33, 8.19, 4.27,
-0.74 分析条件: GC カラム:G−300(化学品検査協会製) 1.
0φ×20m キャリアーガス:窒素 ガス流量:20ml/min 温度:injection 220℃、Detecto
r 200℃ 昇温プログラム:40℃(5分保持)、60℃まで昇温
速度毎分5℃、以後毎分10℃(最高195℃) 保持時間:シクロプロピルアセチレン 約4.5分、シ
クロプロピルカルバルデヒド約10.9分
【0025】実施例2 温度計、マグネチックスターラおよび冷却管を装備した
内容積50mlの3口フラスコにシクロプロパンカルバ
ルデヒド1004.0mg(14.3mmol)を入
れ、窒素雰囲気下とし、乾燥メタノール25mlを加
え、撹拌した。この溶液に炭酸カリウム3960.0m
g(28.7mmol、シクロプロパンカルバルデヒド
に対して2.0当量)を室温下で加え、ジメチル (1
−ジアゾ−2−オキソ)プロピルホスホネート275
8.4mg(14.4mmol)を乾燥メタノール10
mlに溶解させたものを約15分かけて添加した。その
後、室温下で4時間撹拌したのち、反応液をガスクロマ
トグラフィーを用いて内部標準法により分析したとこ
ろ、シクロプロピルアセチレンが812mg(12.3
mmol)生成していた。この反応液を飽和食塩水30
ml中にあけ、ジエチルエーテル20mlにて3回抽出
し、有機相を濃縮後、精密蒸留し、シクロプロピルアセ
チレン745.6mg(11.3mmol、収率79.
0%)を得た。
【0026】実施例3 温度計、マグネチックスターラおよび冷却管を装備した
内容積50mlの3口フラスコにシクロプロパンカルバ
ルデヒド1025.6mg(14.7mmol)を入
れ、窒素雰囲気下とし、乾燥メタノール25mlを加
え、撹拌した。この溶液に炭酸カリウム2031.5m
g(14.7mmol、シクロプロパンカルバルデヒド
に対して1.0当量)を室温下で加え、ジメチル (1
−ジアゾ−2−オキソ)プロピルホスホネート295
2.4mg(15.4mmol)を乾燥メタノール10
mlに溶解させたものを約15分かけて添加した。その
後、室温下で6時間撹拌したのち、反応液をガスクロマ
トグラフィーを用いて内部標準法により分析したとこ
ろ、シクロプロピルアセチレンが801mg(12.1
mmol)生成していた。この反応液を飽和食塩水30
ml中にあけ、ジエチルエーテル20mlにて3回抽出
し、有機相を濃縮後、精密蒸留し、シクロプロピルアセ
チレン705.4mg(10.7mmol、収率72.
7%)を得た。
【0027】実施例4 温度計、メカニカルスターラおよび冷却管を装備した内
容積500mlの3口フラスコにシクロプロパンカルバ
ルデヒド10.8g(154.3mmol)を入れ、窒
素雰囲気下とし、乾燥メタノール250mlを加え、撹
拌した。この溶液に炭酸カリウム20.5g(148.
6mmol、シクロプロパンカルバルデヒドに対して
1.0当量)を室温下で加え、ジメチル (1−ジアゾ
−2−オキソ)プロピルホスホネート30.6g(15
9.4mmol)を乾燥メタノール100mlに溶解さ
せたものを約30分かけて添加した。その後、室温下で
8時間撹拌したのち、反応液をガスクロマトグラフィー
を用いて内部標準法により分析したところ、シクロプロ
ピルアセチレンが8.20g(124.2mmol)生
成していた。この反応液を飽和食塩水300ml中にあ
け、ジエチルエーテル200mlにて3回抽出し、有機
相を濃縮後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン
6.98mg(105.7mmol、収率68.5%)
を得た。
【0028】実施例5 温度計、メカニカルスターラおよび冷却管を装備した内
容積500mlの3口フラスコにシクロプロパンカルバ
ルデヒド15.8g(225.7mmol)を入れ、窒
素雰囲気下とし、乾燥メタノール250mlを加え、撹
拌した。この溶液に炭酸ナトリウム47.7g(45
0.0mmol、シクロプロパンカルバルデヒドに対し
て1.0当量)を室温下で加え、ジメチル (1−ジア
ゾ−2−オキソ)プロピルホスホネート44.2g(2
30.0mmol)を乾燥メタノール100mlに溶解
させたものを約30分かけて添加した。その後、室温下
で8時間撹拌したのち、反応液をガスクロマトグラフィ
ーを用いて内部標準法により分析したところ、シクロプ
ロピルアセチレンが10.4g(158.0mmol)
生成した。この反応液を飽和食塩水300ml中にあ
け、ジエチルエーテル200mlにて3回抽出し、有機
相を濃縮後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン
9.42g(147.6mmol、収率65.4%)を
得た。
【0029】
【発明の効果】シクロプロピルアセチレン誘導体を、温
和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法
が提供される。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ
    水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を
    表す。)で示されるシクロプロパン化合物を、塩基の存
    在下に、一般式(II) 【化2】 (式中、R7は、水素原子、置換基を有していてもよい
    アルキル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基を
    表し、R8は置換基を有していてもよいアルキル基を表
    す。)で示されるジアゾメチレンリン酸エステルと反応
    させることを特徴とする一般式(III) 【化3】 (式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記定義のと
    おりであり、R9は水素原子または置換基を有していて
    もよいアルキル基を表す。)で示されるシクロプロピル
    アセチレン誘導体の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107698417A (zh) * 2017-09-21 2018-02-16 宁波九胜创新医药科技有限公司 一种含炔基环丙化合物的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107698417A (zh) * 2017-09-21 2018-02-16 宁波九胜创新医药科技有限公司 一种含炔基环丙化合物的制备方法
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