JP3805510B2 - シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法、ならびにその合成中間体およびその製造方法に関する。本発明により製造されるシクロプロピルアセチレン誘導体は、例えば抗HIV活性を有するベンゾキサジノン誘導体(L−743726)[Tetrahedron Letters、36巻、8937頁(1995年)参照]などのシクロプロパン骨格を分子内にもつ化合物の合成中間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】
最近、シクロプロパン骨格を有する生理活性物質が数多く発見されてきている。これらの化合物の合成中間体として有用なシクロプロピルアセチレン誘導体、例えばシクロプロピルアセチレンの製造方法としては、
(1)シクロプロピルメチルケトンを四塩化炭素中、五塩化リンと反応させ、1,1−ジクロロ−1−シクロプロピルエタンを得、次いでカリウムt−ブトキシドを用いて脱塩化水素させる方法[Synthesis、703頁(1972年)およびJournal of Organic Chemistry、41巻、1237頁(1976年)参照]、(2)溶媒としてシクロヘキサンを用い、5−クロロペンチンとn−ブチルリチウムとを反応させる方法[Tetrahedron Letters、36巻、8937頁(1995年)参照]、
(3)シクロプロパンカルバルデヒドにトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素をウイッティヒ反応させ、1,1−ジブロモ−2−シクロプロピルエチレンを得、得られた1,1−ジブロモ−2−シクロプロピルエチレンをメチルリチウムと反応させて合成する方法[Tetrahedron、45巻、363頁、(1989年)参照]
などが知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記(1)の方法は副生成物が多く、目的物の収率が低いこと、上記(2)の方法は、高価なn−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用する必要があること、上記(3)の方法は、トリフェニルホスフィンより生成する大量のトリフェニルホスフィンオキシドの分離を必要とすることなどの問題点を有しており、シクロプロピルアセチレン誘導体の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【0004】
一方、シクロプロパン骨格を構築する方法として、金属亜鉛と1,1−ジハロ化合物からカルベンを発生させてオレフィンと反応させるSimmons−Smith法[新実験化学講座、14巻、84頁(1977年)参照]、イオウイリドとオレフィンとを反応させる方法[新実験化学講座、14巻、91頁(1977年)参照]、アゾ化合物の分解反応による方法[新実験化学講座、14巻、82頁(1977年)参照]、3位に脱離基を有するブタン酸誘導体の分子内環化反応[新実験化学講座、14巻、93頁(1977年)参照]、などが知られている。
【0005】
また、アセチレン構造を構築する方法として、アセチレン金属塩と脱離基を有する分子との置換反応[新実験化学講座、14巻、271頁(1977年)参照]、ハロゲノ化合物と塩基との反応[第4版実験化学講座、19巻、298頁(1992年)参照]、ヒドラゾン化合物などの含窒素化合物と水銀化合物または塩基との反応[第4版実験化学講座、19巻、310頁(1992年)参照]、アセチレン化合物の塩基による異性化反応[第4版実験化学講座、19巻、312頁(1992年)参照]などが知られている。
【0006】
しかしながら、上記のシクロプロパン骨格を構築する方法をシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法に適用すると、カルベンとアセチレンとの副反応が起こったり、またアセチレン構造の構築に多段階を要するなどの問題がある。
【0007】
さらに、ナフタレン環を有するアルデヒド誘導体を、アクリル酸誘導体、ビニル誘導体を経由してアセチレン誘導体へと変換する方法が知られている[Comptes Rendus、229巻、660頁(1949年)およびJustus Liebigs Annalen der Chemie、387巻、257頁(1912年)参照]。しかしながら、シクロプロパン環は、ナフタレン環とは異なり高度にひずんだ環であり、求電子反応を受けて開環反応を起こすことが知られている[有機合成化学協会誌、41巻、22頁(1983年)参照]。したがって、かかる方法をシクロプロピルアセチレン誘導体の合成に適用すると、臭素によるシクロプロパン環の開環[アンゲバンテ・ケミイ・インターナショナル・エディション・イン・イングリシュ(Angewandte Chemie International Edition in English)、15巻、762頁(1976年)参照]に代表される副反応が起こる可能性が高いと想定される。
【0008】
しかして、本発明の目的は、シクロプロピルアセチレン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
▲1▼
一般式(I)
【0010】
【化19】
【0011】
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、R6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、R7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。)
で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体[以下、シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)と略記する]をハロゲン化剤と反応させることにより一般式(II)
【0012】
【化20】
【0013】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は前記定義のとおりであり、XおよびYはハロゲン原子を表す。)
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体[以下、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)と略記する]を得、得られたハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)を塩基と反応させることを特徴とする一般式(III)
【0014】
【化21】
【0015】
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記定義のとおりであり、R8は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。)
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体[以下、シクロプロピルアセチレン誘導体(III)と略記する]の製造方法、
▲2▼ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)を塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルアセチレン誘導体(III)の製造方法、
▲3▼ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)を塩基と反応させることにより一般式(IV)
【0016】
【化22】
【0017】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびXは前記定義のとおりであり、R9は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。)
で示されるシクロプロピルビニル誘導体[以下、シクロプロピルビニル誘導体(IV)と略記する]を得、得られたシクロプロピルビニル誘導体(IV)を塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルアセチレン誘導体(III)の製造方法、
▲4▼シクロプロピルビニル誘導体(IV)を塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルアセチレン誘導体(III)の製造方法、
▲5▼ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)を塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルビニル誘導体(IV)の製造方法、
▲6▼シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)をハロゲン化剤および塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルビニル誘導体(IV)の製造方法、
▲7▼一般式(IV-1)
【0018】
【化23】
【0019】
(式中、R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ水素原子または水酸基、アルコキシル基もしくはアリール基で置換されていてもよいアルキル基を表し、R19は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、X1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子を表す。)で示されるシクロプロピルビニル誘導体、
[8]ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)、
および
[9]シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)をハロゲン化剤と反応させることを特徴とするハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)の製造方法を提供することにより達成される。
【0020】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR19が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などが挙げられる。
【0021】
これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基;tert−ブチルジメチルシリルオキシ基、tert−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基;フェニル基、パラメトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【0022】
R6、R8、R9およびR19が保護されたカルボキシル基を表す場合のカルボキシル基の保護基は、通常知られているどのような保護基でもよいが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などのアルキル基;ベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基などを挙げることができる。これらのアルキル基またはアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基などが挙げられる。
【0023】
R7が表すカルボキシル基の保護基としては、R6、R8およびR9が保護されたカルボキシル基を表す場合のカルボキシル基の保護基と同様の基が挙げられる。
【0024】
R11、R12、R13、R14およびR15が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などが挙げられる。
【0025】
これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基;フェニル基、p−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【0026】
XおよびYが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、X 1 が表すハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、特に臭素原子が好ましい。
【0027】
次に、本発明の製造方法を、各工程ごとに詳細に説明する。
【0028】
工程1: シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)をハロゲン化剤と反応させてハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)を得る工程
【0029】
かかる工程で使用されるハロゲン化剤は、ハロゲン原子で構成されていればどのような化合物でもよいが、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはこれらの混合物を挙げることができる。ハロゲン化剤の使用量は、シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)に対し、0.9モル以上が好ましい。
【0030】
反応は通常、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ブロモプロパン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン化炭化水素;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tert−ブチルなどの酢酸エステル;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、イソブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、2−メチル−1−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、3−メチル−2−ブタノール、2−メチル−2−ブタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、トリメチレングリコールなどのアルコール;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリルなどの含シアノ炭化水素;水;ジメチルスルホキシド;またはこれらの混合溶媒などが使用される。溶媒の使用量は、シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)に対し、通常1〜200倍重量の範囲が好ましい。
【0031】
反応は、シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)もしくはその溶液に、ハロゲン化剤もしくはその溶液を添加するか、またはハロゲン化剤もしくはその溶液に、シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)もしくはその溶液を添加することにより行う。反応温度は、−100℃〜100℃の範囲が好ましく、−20℃〜40℃の範囲がより好ましい。
【0032】
このようにして得られたハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)は通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、水、食塩水などで洗浄することにより水溶性物質を除去したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製することができる。また、後処理することなく、反応液をそのまま次の反応に供してもよい。
【0033】
工程2:ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)を塩基と反応させて、シクロプロピルビニル誘導体(IV)を経てシクロプロピルアセチレン誘導体(III)を得る工程
【0034】
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミンなどのアミン;炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩;ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物;フェニルリチウムなどのアリール金属化合物などを挙げることができる。塩基の使用量は、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)に対し1当量〜100当量の範囲が好ましい。
【0035】
反応は通常、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ブロモプロパン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン化炭化水素;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tert−ブチルなどの酢酸エステル;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、2−メチル−1−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、3−メチル−2−ブタノール、2−メチル−2−ブタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、トリメチレングリコールなどのアルコール;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリルなどの含シアノ炭化水素;水;ジメチルスルホキシド;またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)に対し、通常1〜200倍重量の範囲が適当である。
【0036】
反応は、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)もしくはその溶液に、塩基もしくはその溶液を添加するか、または塩基もしくはその溶液に、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)もしくはその溶液を添加することにより行う。反応温度は、−100℃〜200℃の範囲が好ましく、−20℃〜100℃の範囲がより好ましい。
【0037】
ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)を塩基と反応させることにより、シクロプロピルビニル誘導体(IV)またはシクロプロピルアセチレン誘導体(III)が得られる。ここで、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩;ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物;またはフェニルリチウムなどのアリール金属化合物を、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)に対して2当量以上用いることにより、シクロプロピルアセチレン誘導体(III)まで一挙に変換することができる。
【0038】
このようにして得られたシクロプロピルアセチレン誘導体(III)は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、水、食塩水などで洗浄することにより塩基性物質、水溶性物質を除去したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製することができる。また、後処理することなく、反応液をそのまま蒸留または濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製することができる。
【0039】
また、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)と塩基との反応において、塩基としてピリジン、トリエチルアミンなどのアミン;もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩を使用するか、または塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩;ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物;もしくはフェニルリチウムなどのアリール金属化合物を、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体(II)に対して1〜2当量使用することにより、シクロプロピルビニル誘導体(IV)が得られる。
【0040】
このようにして得られたシクロプロピルビニル誘導体(IV)は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、水、食塩水などで洗浄することにより塩基性物質、水溶性物質を除去したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製することができる。また、後処理することなく、反応液をそのまま次の反応に供してもよい。
【0041】
得られたシクロプロピルビニル誘導体(IV)は、塩基と反応させることにより、シクロプロピルアセチレン誘導体(III)に変換することができる。
【0042】
ここで使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩;ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド;メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物;フェニルリチウムなどのアリール金属化合物などを挙げることができる。塩基の使用量は、シクロプロピルビニル誘導体(IV)に対し1当量〜100当量の範囲が好ましい。
【0043】
反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、2−メチル−1−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、3−メチル−2−ブタノール、2−メチル−2−ブタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、トリメチレングリコールなどのアルコール;水;ジメチルスルホキシド;またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、シクロプロピルビニル誘導体(IV)に対し、通常1〜200倍重量の範囲が適当である。
【0044】
反応は、シクロプロピルビニル誘導体(IV)もしくはその溶液に、塩基もしくはその溶液を添加するか、または塩基もしくはその溶液に、シクロプロピルビニル誘導体(IV)もしくはその溶液を添加することにより行う。反応温度は、−20℃〜250℃の範囲が好ましく、0℃〜200℃の範囲がより好ましい。
【0045】
このようにして得られたシクロプロピルアセチレン誘導体(III)は、上記した方法により単離・精製することができる。
【0046】
なお、高純度のシクロプロピルアセチレン誘導体(III)を得るためには、シクロプロピルビニル誘導体(IV)を得て、それを分離・精製し、次の反応に付す方法の方が好ましい。
【0047】
また、シクロプロピルビニル誘導体(IV)は、シクロプロピルアクリル酸誘導体(I)にハロゲン化剤および塩基を反応させることにより、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸(II)を単離することなく、一段階の反応で得ることもできる。ここで、ハロゲン化剤および塩基としては、上記したと同様のハロゲン化剤および塩基が使用される。
【0048】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【0049】
参考例1 シクロプロピルアクリル酸の合成
ピリジン(350ml、342g、4.33mol、シクロプロパンカルバルデヒドに対して3.23当量)を三口フラスコに満たし、撹拌下、マロン酸153.79g(1.47mol、シクロプロパンカルバルデヒドに対して1.1当量)を内温が60℃を超えないように少しずつ添加した。ついで、シクロプロパンカルバルデヒド(93.42g、100ml、1.33mol)をこの反応溶液に添加した。添加後、反応溶液を内温80〜90℃とし、残存シクロプロパンカルバルデヒドがシクロプロピルアクリル酸の5%以下となるまで反応を継続した。反応溶液を氷の入った3N塩酸に展開し、pHを1以下とした。酢酸エチルを加え抽出し、水層を分離したのちに、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過濃縮し、下記の物性を有するシクロプロピルアクリル酸の結晶122g(収率81%)を得た。
【0050】
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
6.52(dd,J=9.89,14.8Hz,1H), 5.90(d,J=14.8Hz,1H), 1.61(m,1H), 0.99(m,2H), 0.68(m,2H)
【0051】
参考例2 シクロプロピルメチリデンマロン酸ジメチルの合成
ピリジン(350ml、342g、4.33mol、シクロプロパンカルバルデヒドに対して3.23当量)を三口フラスコに満たし、撹拌下、マロン酸ジメチル194.21g(1.47mol、シクロプロパンカルバルデヒドに対して1.1当量)を添加した。ついで、シクロプロパンカルバルデヒド(93.42g、100ml、1.33mol)をこの反応溶液に添加した。添加後、反応溶液を内温80〜90℃とし、残存シクロプロパンカルバルデヒドがシクロプロピルアクリル酸の5%以下となるまで反応を継続した。反応溶液を氷の入った3N塩酸を撹拌している三角フラスコ中にあけ、pHを1以下とした。酢酸エチルを加え抽出し、水層を分離したのちに、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過濃縮し、下記の物性を有するシクロプロピルメチリデンマロン酸ジメチル134.2g(収率80%)を得た。
【0052】
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
6.43(d,J=11.1Hz,1H), 3.86(s,3H), 3.78(s,3H), 1.9-2.1(m,1H), 1.05-1.25(m,2H), 0.7-0.8(m,2H)
【0053】
実施例1 2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸の合成
3口フラスコにシクロプロピルアクリル酸5g(44.6mmol)を取り、窒素雰囲気下、ヘキサン50mlを加え、結晶溶解確認後、氷冷した。内部の温度が5℃以下となったところで、反応液が赤褐色となるまで臭素7.48g(46.8mmol)を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で2時間撹拌した。スラリーの析出が認められる反応液を濾過し、下記の物性を有する2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸8.77g(収率72%)を得た。
【0054】
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
9.2(bs,1H), 4.66(d,J=10.9Hz,1H), 3.87(dd,J=9.89,10.9Hz,1H), 1.2-1.4(m,1H), 1.0-1.15(m,1H), 0.75-0.90(m,2H), 0.4-0.5(m,1H)
【0055】
実施例2 2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸の合成
3口フラスコにシクロプロピルアクリル酸5g(44.6mmol)を取り、窒素雰囲気下、塩化メチレン50mlを加え、結晶溶解確認後、氷冷した。内部の温度が5℃以下となったところで、反応液が赤褐色となるまで臭素7.48g(46.8mmol)を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で2時間撹拌した。スラリーの析出が認められる反応液を濾過し、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸7.52g(収率62%)を得た。
【0056】
実施例3 2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸の合成
3口フラスコにシクロプロピルアクリル酸50g(446mmol)を取り、窒素雰囲気下、クロロホルム300mlを加え、結晶溶解確認後、氷冷した。内部の温度が5℃以下となったところで、反応液が赤褐色となるまで臭素74.8g(468mmol)を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で2時間撹拌した。スラリーの析出が認められる反応液を濾過し、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸62.2gを得た。濾液を濃縮し、ヘキサン25mlを加え懸濁させ、濾過し、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸10.5g(第1晶と合わせての粗収率60%)を得た。
【0057】
実施例4 2,3−ジブロモ−3−シクロプロピル−2−メトキシカルボニルプロピオン酸メチルの合成:
3口フラスコにシクロプロピルメチリデンマロン酸ジメチル18.4g(0.1mol)を取り、窒素雰囲気下、クロロホルム100mlを加え、氷冷した。内部の温度が5℃以下となったところで、反応液が赤褐色となるまで臭素17.6g(0.11mol)を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、下記の物性を有する2,3−ジブロモ−3−シクロプロピル−2−メトキシカルボニルプロピオン酸メチルの粗生成物35gを得た。
【0058】
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
3.88(s,3H), 3.86(s,3H), 3.80-3.88(m,1H), 1.61-1.70(m,1H), 0.80-0.95(m,2H), 0.67-0.72(m,1H), 0.44-0.50(m,1H)
【0059】
実施例5 2,3−ジクロロ−3−シクロプロピルプロピオン酸の合成
3口フラスコにシクロプロピルアクリル酸5g(44.6mmol)を取り、窒素雰囲気下、塩化メチレン50mlを加え、結晶溶解確認後、氷冷した。内部の温度が5℃以下となったところで、反応液が黄色となるまで塩素ガスを吹き込んだ。反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、下記の物性を有する粗2,3−ジクロロ−3−シクロプロピルプロピオン酸8.16gを得た。
【0060】
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
9.2(bs,1H), 4.54(d,J=8.4Hz,1H), 3.65-3.93(m,1H), 1.25-1.6(m,1H), 0.4-1.0(m,4H)
【0061】
実施例6 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコに2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸3.74g(13.8mmol)を取り、10%−炭酸カリウム水溶液40.38g(炭酸カリウム4.03g、29.2mmol、臭素化物に対して2.12当量;水36.35gより調製)をゆっくりと滴下した後、60℃に加熱し2時間撹拌した。反応容器にペンタンを加え十分に撹拌し、水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後に、濃縮し、下記の物性を有する2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド1.45g(収率72%)を得た。
【0062】
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
E体: 6.03(d,J=13.9Hz,1H), 5.72(dd,J=8.90,13.9Hz,1H), 1.3-1.5(m,1H), 0.7-0.8(m,2H), 0.3-0.45(m,2H)
Z体: 6.04(d,J=6.93Hz,1H), 5.47(dd,J=6.92,8.90Hz,1H), 1.75-1.95(m,1H), 0.75-1.00(m,2H), 0.3-0.55(m,2H)
【0063】
実施例7 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコに2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を取り、ペンタン150mlに溶解させた。加熱還流下、10%−炭酸カリウム水溶液227.3g(165mmol、粗臭素化物に対して1.49当量)をゆっくりと滴下した。溶解液を加熱還流下、1時間撹拌し、水層を分離、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後に、濃縮、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)し、2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド7.57g(収率47%;Z体/E体=83/17)を得た。
【0064】
実施例8 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコにメタノール150ml、炭酸カリウム4.03g(29.2mmol、臭素化物に対して2.12当量)を分取し、室温下、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸3.74g(13.75mmol)を添加した。反応溶液を室温下4時間攪拌した後に、反応溶液を水に展開し、ペンタンを加え抽出し、水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に、濃縮し、2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド1.58g(収率78%;Z体:E体=83:17)を得た。
【0065】
実施例9 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコにメタノール150mlおよび2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を分取し、0±5℃で、炭酸水素ナトリウム12.3g(116mmol、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸に対して1.05eq)を添加し、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、7.5時間攪拌した。反応完結後、反応液を水に展開し、塩化メチレンで抽出した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去したのち、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)して2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド12.61g(収率78%、純度95%以上、Z体:E体=95:5)を得た。
【0066】
実施例10 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコにtert−ブタノール150mlを分取し、室温下、水酸化カリウム7.56g(純度86%、116mmol、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸に対して1.05当量)を添加溶解させた。次いで、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を加え、室温下、5時間攪拌した。反応溶液を水に展開し、ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)し、2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド10.8g(収率67%;Z体:E体=83:17)を得た。
【0067】
実施例11 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコにメタノール150mlを分取し、室温下、水酸化カリウム7.56g(純度86%、116mmol、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸に対して1.05当量)を添加溶解させた。次いで、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を加え、室温下、7.5時間攪拌した。反応溶液を水に展開し、ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)し、2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド12.45g(収率77%;Z体:E体=83:17)を得た。
【0068】
実施例12 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコにジイソプロピルエーテル150mlおよび2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を分取し、0±5℃で、トリエチルアミン11.7g(116mmol、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸に対して1.05eq)を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、7.5時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水80gで水洗した。有機層を常圧で濃縮し、ジイソプロピルエーテルを除去したのち、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)して2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド11.32g(収率70%、純度99%以上、Z体:E体=95:5)を得た。
【0069】
実施例13 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコにトルエン150mlおよび2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を分取し、0±5℃で、トリエチルアミン11.7g(116mmol、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸に対して1.05eq)を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、8時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水80gで水洗した。有機層を減圧下で濃縮してトルエンを除去したのち、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)して2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド7.92g(収率49%、純度95%、Z体:E体=83:17)を得た。
【0070】
実施例14 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコにメタノール150mlおよび2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を分取し、0±5℃で、トリエチルアミン11.7g(116mmol、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸に対して1.05eq)を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、7.5時間攪拌した。反応完結後、反応液を水に添加し塩化メチレンで抽出した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去したのち、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)して2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド12.29g(収率76%、純度95%、Z体:E体=83:17)を得た。
【0071】
実施例15 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
3口フラスコに塩化メチレン150mlおよび2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を分取し、0±5℃で、トリエチルアミン11.7g(116mmol、2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸に対して1.05eq)を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、10時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水80gで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去したのち、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)して2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド14.72g(収率91%、純度99%以上、Z体:E体=95:5)を得た。
【0072】
実施例16 2−シクロプロピルビニル−1−クロリドの合成
3口フラスコに塩化メチレン150mlおよび2,3−ジクロロ−3−シクロプロピルプロピオン酸20.1g(110mmol)を分取し、0±5℃で、トリエチルアミン11.7g(116mmol、2,3−ジクロロ−3−シクロプロピルプロピオン酸に対して1.05eq)を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、10時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水80gで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去し、下記の物性を有する2−シクロプロピルビニル−1−クロリド5.63g(収率50%、Z体:E体=80:20)を得た。
【0073】
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
E体: 5.97(d,J=12.9Hz,1H), 5.46(dd,J=8.90,12.9Hz,1H), 1.3-1.5(m,1H), 0.7-0.8(m,2H), 0.3-0.45(m,2H)
Z体: 5.95(d,J=6.93Hz,1H), 5.14(dd,J=6.93, 9.90Hz,1H), 1.80-1.95(m,1H), 0.75-1.00(m,2H), 0.3-0.55(m,2H)
【0074】
実施例17 2−シクロプロピルビニル−1−ブロミドの合成
シクロプロピルアクリル酸54.39g(0.485mol)を塩化メチレン217gに溶解させ、窒素雰囲気下、0±5℃に冷却した。スラリーとなった反応液に、反応溶液が赤褐色となるまで臭素81.41g(0.509mol、シクロプロピルアクリル酸に対して1.05当量)を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、4時間、0±5℃で撹拌した。
溶液の上澄み中にシクロプロピルアクリル酸がほとんど残存していないことを確認し、0±5℃で、トリエチルアミン54.54g(臭素に対して1.05eq)を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、10時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水80gで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去したのち、減圧蒸留(65mmHg、沸点62℃)して2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド35.66g(収率2段階50%、純度99%以上、Z体:E体=95:5)を得た。
【0075】
実施例18 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコに2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド1.4g(9.52mmol)を入れ、窒素雰囲気下とし、ジメチルスルホキシド10mlを加え、撹拌した。この溶液にtert−ブトキシカリウム2.15g(19.2mmol、シクロプロピルビニルブロミドに対して2.0当量)を室温下で加えた。添加後、室温下で2時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。80℃までの留分を分取した後に、この留分を再度精密蒸留し、下記の物性を有するシクロプロピルアセチレン0.5g(収率79%)を得た。
【0076】
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
1.76(d,J=1.98Hz,1H), 1.18-1.30(m,1H), 0.68-1.3(m,4H)
13C−NMRスペクトル(67.5MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
63.46, 31.33, 8.19, 4.27
【0077】
実施例19 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコに2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド1.4g(9.52mmol)を入れ、窒素雰囲気下とし、ヘプタン10mlを加え、撹拌した。この溶液にtert−ブトキシカリウム1.28g(11.4mmol、シクロプロピルビニルブロミドに対して1.2当量)を室温下で加えた。添加後、室温下で2時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。80℃までの留分を分取し、シクロプロピルアセチレン0.28g(収率45%)を得た。
【0078】
実施例20 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコに2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド1.4g(9.52mmol)を入れ、窒素雰囲気下とし、トルエン10mlを加え、撹拌した。この溶液にtert−ブトキシカリウム1.28g(11.42mmol、シクロプロピルビニルブロミドに対して1.2当量)を室温下で加えた。添加後、室温下で2時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。80℃までの留分を分取し、シクロプロピルアセチレン0.43g(収率68%)を得た。
【0079】
実施例21 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコに2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド1.4g(9.52mmol)を入れ、窒素雰囲気下とし、tert−アミルアルコール10mlを加え、撹拌した。この溶液にtert−ブトキシカリウム1.28g(11.42mmol、シクロプロピルビニルブロミドに対して1.2当量)を室温下で加えた。添加後、室温下で2時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。80℃までの留分を分取し、シクロプロピルアセチレン0.46g(収率73%)を得た。
【0080】
実施例22 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコに2−シクロプロピルビニル−1−ブロミド1.4g(9.52mmol)を入れ、窒素雰囲気下とし、tert−アミルアルコール10mlを加え、撹拌した。この溶液にtert−ブトキシナトリウム1.10g(11.4mmol、シクロプロピルビニルブロミドに対して1.2当量)を室温下で加えた。添加後、室温下で2時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。80℃までの留分を分取し、シクロプロピルアセチレン0.37g(収率59%)を得た。
【0081】
実施例23 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコにsec−ブタノール1523gを取り、次いで水酸化カリウム296g(純度86%、4.54mol、シクロプロピルビニルブロミドに対して1.2当量)を加え、窒素雰囲気下70〜80℃で撹拌し、水酸化カリウムを溶解させた。この溶液にシクロプロピルビニルブロミド555g(3.77mol)を45〜50℃で添加した。添加後、反応液を徐々に加熱し、反応液温度85〜95℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度95℃までの留分を採取した。留出した下層(水)を分離除去し、残った上層中の水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン211.8g(蒸留沸点範囲52.5〜52.7℃、純度99.8%、収率85%)を得た。
【0082】
実施例24 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコにtert−アミルアルコール1.5kgを取り、次いで水酸化カリウム296g(純度86%、4.54mol、シクロプロピルビニルブロミドに対して1.2当量)を加え、窒素雰囲気下70〜80℃で撹拌し、水酸化カリウムを溶解させた。この溶液にシクロプロピルビニルブロミド555g(3.77mol)を45〜50℃で添加した。添加後、反応液を徐々に加熱し、反応液温度85〜95℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度95℃までの留分を採取した。留出物の下層を分離除去し、上層中に含まれる水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン187g(蒸留沸点範囲52〜53℃、純度98%、収率75%)を得た。
【0083】
実施例25 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコにヘプタン150mlおよび2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸30g(110mmol)を分取し、次いで0±5℃で、tert−ブトキシカリウム27.2g(242mmol)を添加した。添加後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、10時間攪拌し、さらに反応液温度85〜95℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度95℃までの留分を採取した。留出物の下層を分離除去し、上層中に含まれる水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン3.65g(蒸留沸点範囲52〜53℃、純度90%、2段階収率50%)を得た。
【0084】
実施例26 シクロプロピルアセチレンの合成
3口フラスコに塩化メチレン245mlおよび2,3−ジブロモ−3−シクロプロピルプロピオン酸132g(485mmol)を分取し、0±5℃で、トリエチルアミン54.5g(539mmol)を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、10時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水80gで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去した。
この濃縮物に水酸化ナトリウム38.0g(純度86%、677mol)をsec−ブタノール200gに溶解させた溶液を添加し、反応液温度85〜90℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度95℃までの留分を採取した。留出物の下層を分離除去し、上層中に含まれる水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン14.3g(蒸留沸点範囲52〜53℃、純度90%、2段階収率40%)を得た。
【0085】
実施例27 シクロプロピルアセチレンの合成
シクロプロピルアクリル酸54.39g(0.485mol)を塩化メチレン244.76gに溶解させ、窒素雰囲気下、0±5℃に冷却した。スラリーとなった反応液に、反応溶液が赤褐色となるまで臭素81.41g(0.509mol、シクロプロピルアクリル酸に対して1.05当量)を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、4時間、0±5℃で撹拌した。
反応が完結していることを確認し、0±5℃で、トリエチルアミン54.54g(臭素に対して1.05eq)を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温(20〜25℃)まで昇温させ、10時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水80gで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去した。
この濃縮物に水酸化ナトリウム37.98g(純度86%、0.582mol)をsec−ブタノール200gに溶解させた溶液を添加し、反応液温度85〜95℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度95℃までの留分を採取した。留出した2層分離した留分の下層を分離除去した。上層を加熱し、生成物中に含まれる水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン9.62g(蒸留沸点範囲52〜53℃、純度90%、3段階収率30%)を得た。
【0086】
【発明の効果】
シクロプロピルアセチレン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法、ならびにその合成中間体およびその製造方法が提供される。
Claims (9)
- 一般式(I)
で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体をハロゲン化剤と反応させることにより一般式(II)
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を得、得られたハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式(III)
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法。 - 一般式(II)
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式(III)
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法。 - 一般式(II)
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を塩基と反応させることにより一般式(IV)
で示されるシクロプロピルビニル誘導体を得、得られたシクロプロピルビニル誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式(III)
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法。 - 一般式(II)
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式(IV)
で示されるシクロプロピルビニル誘導体の製造方法。 - 一般式(I)
で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体をハロゲン化剤および塩基と反応させることを特徴とする一般式(IV)
で示されるシクロプロピルビニル誘導体の製造方法。
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JP33574696 | 1996-12-16 | ||
JP34670897A JP3805510B2 (ja) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 |
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JP (1) | JP3805510B2 (ja) |
-
1997
- 1997-12-16 JP JP34670897A patent/JP3805510B2/ja not_active Expired - Fee Related
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