JP3009860B2 - （±）２−［ ４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその塩の製造方法 - Google Patents
（±）２−［ ４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその塩の製造方法Info
- Publication number
- JP3009860B2 JP3009860B2 JP9037506A JP3750697A JP3009860B2 JP 3009860 B2 JP3009860 B2 JP 3009860B2 JP 9037506 A JP9037506 A JP 9037506A JP 3750697 A JP3750697 A JP 3750697A JP 3009860 B2 JP3009860 B2 JP 3009860B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- phenyl
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Greenhouses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は下記式（Ｉ）の
（±）２−［４−（２−オキソシクロペンチルメチル）
フェニル］プロピオン酸および薬学的に許容し得る有機
または無機塩基とのその塩を工業的規模で製造する方法
に関する。
（±）２−［４−（２−オキソシクロペンチルメチル）
フェニル］プロピオン酸および薬学的に許容し得る有機
または無機塩基とのその塩を工業的規模で製造する方法
に関する。
【０００２】
【化８】
【０００３】上記式（Ｉ）の化合物は商標名ロキソプロ
フェン（ＬｏｘｏｐｒｏｆｅｎTM）としても知られてお
り、またそのナトリウム塩は、鎮痛剤や解熱剤のよう
な、胃腸の潰瘍誘発性の低い炎症抑制剤として、日本の
会社“三共”から、ロキソニン（ＬｏｘｏｎｉｎTM）と
いう商標名で市販されている。
フェン（ＬｏｘｏｐｒｏｆｅｎTM）としても知られてお
り、またそのナトリウム塩は、鎮痛剤や解熱剤のよう
な、胃腸の潰瘍誘発性の低い炎症抑制剤として、日本の
会社“三共”から、ロキソニン（ＬｏｘｏｎｉｎTM）と
いう商標名で市販されている。
【０００４】特許や非特許文献に製法が広く記載されて
いるその他の類似の非ステロイド系抗炎症性酸類とは相
違して、ロキソプロフェンの場合には限られた数の製造
法しか記載されていない。
いるその他の類似の非ステロイド系抗炎症性酸類とは相
違して、ロキソプロフェンの場合には限られた数の製造
法しか記載されていない。
【０００５】ドイツ国特許第２，８１４，５５６号は、
一般式（ＩＩ）の化合物と２−オキソ−シクロペンタン
エチルカルボキシレートとの縮合（スキーム１）、或い
は、シクロペンタンエナミンまたはシクロペンタノンオ
キシムとの縮合により、加水分解後にロキソプロフェン
を与えることをクレームしているが、例証していない。
一般式（ＩＩ）の化合物と２−オキソ−シクロペンタン
エチルカルボキシレートとの縮合（スキーム１）、或い
は、シクロペンタンエナミンまたはシクロペンタノンオ
キシムとの縮合により、加水分解後にロキソプロフェン
を与えることをクレームしているが、例証していない。
【０００６】
【化９】
【０００７】上述の文献によれば、式（ＩＩ）の化合物
において、Ｘはハロゲンまたはスルホネートであり得
る。ＸがＣｌである式（ＩＩ）の化合物は前記文献に引
用されているが、その製造法は記載されていない。文献
で公知のものに鑑みて、上記生成物は相当するアルキル
−２−フェニルプロピオネートから、フォルムアルデヒ
ドおよび塩酸との従来公知のクロロメチル化反応によっ
て製造されたものであるに違いない。この反応は、非レ
ジオ選択的（オルソおよびメタアルキル化生成物も形成
する）であることに加えて、副生物として、強発癌性化
合物として知られているビス（クロロメチル）エーテル
を与える。従って、それを工業的規模で応用するには、
反応を行う際およびその後の作業を行うに際して特別の
注意を払うことが必須要件となろう。また、式（ＩＩ）
の化合物と２−オキソ−シクロペンタンエチルカルボキ
シレートの間の縮合反応はロキソプロフェンの前駆物質
である油状生成物を与え、それを高真空下（１７５−８
℃／０．５ｍｍＨｇ）で蒸留することにより精製する必
要がある（収率：理論量の約６１％）。最終的には引き
続く酸加水分解によって式（Ｉ）の化合物が取得される
が、それもまた高真空下（１９０−５℃／０．３ｍｍＨ
ｇ）の蒸留によって精製する必要がある。
において、Ｘはハロゲンまたはスルホネートであり得
る。ＸがＣｌである式（ＩＩ）の化合物は前記文献に引
用されているが、その製造法は記載されていない。文献
で公知のものに鑑みて、上記生成物は相当するアルキル
−２−フェニルプロピオネートから、フォルムアルデヒ
ドおよび塩酸との従来公知のクロロメチル化反応によっ
て製造されたものであるに違いない。この反応は、非レ
ジオ選択的（オルソおよびメタアルキル化生成物も形成
する）であることに加えて、副生物として、強発癌性化
合物として知られているビス（クロロメチル）エーテル
を与える。従って、それを工業的規模で応用するには、
反応を行う際およびその後の作業を行うに際して特別の
注意を払うことが必須要件となろう。また、式（ＩＩ）
の化合物と２−オキソ−シクロペンタンエチルカルボキ
シレートの間の縮合反応はロキソプロフェンの前駆物質
である油状生成物を与え、それを高真空下（１７５−８
℃／０．５ｍｍＨｇ）で蒸留することにより精製する必
要がある（収率：理論量の約６１％）。最終的には引き
続く酸加水分解によって式（Ｉ）の化合物が取得される
が、それもまた高真空下（１９０−５℃／０．３ｍｍＨ
ｇ）の蒸留によって精製する必要がある。
【０００８】三共名義の特開昭６２−１６１，７４０号
には、次のような工程からなるロキソプロフェンの改良
された製造方法が記載されている。その方法は、ａ）ｐ
−メチルスチレンから出発する多段工程の方法を経て２
−［４−（メチル）フェニル］プロピオン酸を製造する
こと；ｂ）２−［４−（メチル）フェニル］プロピオン
酸のラジカル臭素化と引き続くエステル化により式（Ｉ
Ｉ）の２−［４−（ブロモメチル）フェニル］メチルプ
ロピオネート（但し、Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ＝Ｍｅ）を得ること
（ｐ−メチルスチレンに関する総収率：約４０％）；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物を２−オキソ−シクロペンタン
メチルカルボキシレートで処理して引き続き酸加水分解
することにより化学的に高純度のロキソプロフェンを得
ること、よりなる。この場合、式（ＩＩ）の化合物（Ｘ
＝Ｂｒ）と２−オキソーシクロペンタンメチルカルボキ
シレートとの縮合反応は良好な収率を与えると言われ
る。しかしながら、上記の方法は極めて長く且つ煩わし
い。
には、次のような工程からなるロキソプロフェンの改良
された製造方法が記載されている。その方法は、ａ）ｐ
−メチルスチレンから出発する多段工程の方法を経て２
−［４−（メチル）フェニル］プロピオン酸を製造する
こと；ｂ）２−［４−（メチル）フェニル］プロピオン
酸のラジカル臭素化と引き続くエステル化により式（Ｉ
Ｉ）の２−［４−（ブロモメチル）フェニル］メチルプ
ロピオネート（但し、Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ＝Ｍｅ）を得ること
（ｐ−メチルスチレンに関する総収率：約４０％）；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物を２−オキソ−シクロペンタン
メチルカルボキシレートで処理して引き続き酸加水分解
することにより化学的に高純度のロキソプロフェンを得
ること、よりなる。この場合、式（ＩＩ）の化合物（Ｘ
＝Ｂｒ）と２−オキソーシクロペンタンメチルカルボキ
シレートとの縮合反応は良好な収率を与えると言われ
る。しかしながら、上記の方法は極めて長く且つ煩わし
い。
【０００９】最後に、２−ベンジルシクロペンタノンか
ら出発するロキソプロフェンの製法を提供する別法（ス
キーム２）も記載されている（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ
ｍ．，１４，１３６８−９，１９８４）。しかしなが
ら、実験の十分な記載が無く、最終生成物の品質につい
て何らのデータも示していない（出発物質である２−ベ
ンジルシクロペンタノンに関する総収率は６３％である
と述べられている）。より正確には、この論文は、式Ａ
ｒ−ＣＯ−Ｍｅの化合物を式Ａｒ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−
Ｍｅの化合物に変換する多段階手法を用いることによる
２−アリールアルカノイック酸の合成を報告している。
ら出発するロキソプロフェンの製法を提供する別法（ス
キーム２）も記載されている（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ
ｍ．，１４，１３６８−９，１９８４）。しかしなが
ら、実験の十分な記載が無く、最終生成物の品質につい
て何らのデータも示していない（出発物質である２−ベ
ンジルシクロペンタノンに関する総収率は６３％である
と述べられている）。より正確には、この論文は、式Ａ
ｒ−ＣＯ−Ｍｅの化合物を式Ａｒ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−
Ｍｅの化合物に変換する多段階手法を用いることによる
２−アリールアルカノイック酸の合成を報告している。
【００１０】
【化１０】
【００１１】また、この方法は、シアン化リチウムおよ
びジエチルクロロホスフェートのような有毒反応剤の使
用を含むので、それを工業的規模で実施することは困難
である。更に、アリールプロピオニトリルの塩基性加水
分解（還流下、ＥｔＯＨ中のＫＯＨで１７時間）の間に
カルボニル官能基の脱保護が生じると、上述の論文に示
されたスキームから尤もと思われるように、ロキソプロ
フェンは強アルカリ媒体中で加熱した場合に安定ではな
いから、最終工程における高収率は非常に疑わしい。こ
れに反して、脱保護が引き続く酸性化工程において生じ
るならば、シアン化水素を生成するであろう。
びジエチルクロロホスフェートのような有毒反応剤の使
用を含むので、それを工業的規模で実施することは困難
である。更に、アリールプロピオニトリルの塩基性加水
分解（還流下、ＥｔＯＨ中のＫＯＨで１７時間）の間に
カルボニル官能基の脱保護が生じると、上述の論文に示
されたスキームから尤もと思われるように、ロキソプロ
フェンは強アルカリ媒体中で加熱した場合に安定ではな
いから、最終工程における高収率は非常に疑わしい。こ
れに反して、脱保護が引き続く酸性化工程において生じ
るならば、シアン化水素を生成するであろう。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】従って、（ｉ）工業的
規模で実施容易であり、（ｉｉ）現在まで開示された方
法よりも経済的に更に有利であり、（ｉｉｉ）有毒な生
成物の使用を含まず、（ｉｖ）発癌性副生物の形成を回
避し、（ｖ）十分に高い化学的純度を有する式（Ｉ）の
化合物を得、該化合物の純度は、適宜な薬学的純度を有
するその化合物のナトリウム塩を、該化合物の前駆物質
を高真空下で蒸留する必要なしに製造し得る程に十分高
いものであるようなロキソプロフェンの製造法のニーズ
が依然として痛感される。
規模で実施容易であり、（ｉｉ）現在まで開示された方
法よりも経済的に更に有利であり、（ｉｉｉ）有毒な生
成物の使用を含まず、（ｉｖ）発癌性副生物の形成を回
避し、（ｖ）十分に高い化学的純度を有する式（Ｉ）の
化合物を得、該化合物の純度は、適宜な薬学的純度を有
するその化合物のナトリウム塩を、該化合物の前駆物質
を高真空下で蒸留する必要なしに製造し得る程に十分高
いものであるようなロキソプロフェンの製造法のニーズ
が依然として痛感される。
【００１３】
【課題を解決するための手段】そこで、全てのこれらの
ニーズは、 ａ）式（Ｖ）の化合物［以下のスキーム３参照］（但
し、Ｒ′は、ハロゲンまたは水酸基で任意に置換され
た、炭素数１乃至１２個の線状または分岐状アルキル基
であり、各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１乃
至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或いは、
共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン基を形成し、
同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基と共に５〜７
員環を形成する）を加水分解して前記式（Ｉ）の化合物
を与えること；及び、 ｂ）望むならば、薬学的に許容し得る有機または無機塩
基と式（Ｉ）の化合物の塩を形成することを含んでな
る、式（Ｉ）の（±）２−［４−（２−オキソシクロペ
ンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその薬学
的に許容し得る有機または無機塩基との塩の製造方法に
よって充足されることを確認した。
ニーズは、 ａ）式（Ｖ）の化合物［以下のスキーム３参照］（但
し、Ｒ′は、ハロゲンまたは水酸基で任意に置換され
た、炭素数１乃至１２個の線状または分岐状アルキル基
であり、各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１乃
至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或いは、
共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン基を形成し、
同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基と共に５〜７
員環を形成する）を加水分解して前記式（Ｉ）の化合物
を与えること；及び、 ｂ）望むならば、薬学的に許容し得る有機または無機塩
基と式（Ｉ）の化合物の塩を形成することを含んでな
る、式（Ｉ）の（±）２−［４−（２−オキソシクロペ
ンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその薬学
的に許容し得る有機または無機塩基との塩の製造方法に
よって充足されることを確認した。
【００１４】好ましくは、上記の加水分解は、式（Ｖ）
の化合物を、先ず塩基で処理して式（ＶＩ）の化合物
［以下のスキーム３参照］（但しＭ+ は、アルカリまた
はアルカリ土類金属カチオン、アンモニウムまたはアル
キルアンモニウムカチオンであり、Ｒは上記と同義であ
る）を生じ、次いで酸で処理して式（Ｉ）の化合物を得
ることにより実施する。
の化合物を、先ず塩基で処理して式（ＶＩ）の化合物
［以下のスキーム３参照］（但しＭ+ は、アルカリまた
はアルカリ土類金属カチオン、アンモニウムまたはアル
キルアンモニウムカチオンであり、Ｒは上記と同義であ
る）を生じ、次いで酸で処理して式（Ｉ）の化合物を得
ることにより実施する。
【００１５】また、加水分解は酸性媒体中のみで実施し
てもよいが、かくして得られた生成物の純度は、たとえ
許容可能であっても、最初にアルカリ中で行い、次い
で、酸性媒体中で行った場合程高くはない。
てもよいが、かくして得られた生成物の純度は、たとえ
許容可能であっても、最初にアルカリ中で行い、次い
で、酸性媒体中で行った場合程高くはない。
【００１６】本発明方法の利点は、式（Ｖ）の新規な化
合物から式（Ｉ）の化合物への高い転化率およびかくし
て得られた式（Ｉ）の化合物の高純度にあるのみなら
ず、また、式（Ｖ）の新規な化合物を安価にして無毒の
原料と反応剤から出発して、有毒中間化合物を必要とす
ることなく、また有毒副生物を生じることもなく、工業
的規模で容易に製造可能であることにある。
合物から式（Ｉ）の化合物への高い転化率およびかくし
て得られた式（Ｉ）の化合物の高純度にあるのみなら
ず、また、式（Ｖ）の新規な化合物を安価にして無毒の
原料と反応剤から出発して、有毒中間化合物を必要とす
ることなく、また有毒副生物を生じることもなく、工業
的規模で容易に製造可能であることにある。
【００１７】
【発明の実施の形態】スキーム３に、本発明による式
（Ｉ）の化合物の製造方法の概要を示す。
（Ｉ）の化合物の製造方法の概要を示す。
【００１８】他方、スキーム３の全方法は、中間化合物
の精製を何ら必要とせず、全収率は出発原料ベンジルシ
クロペンタノンに関して少なくとも５０％であることを
特徴とする。
の精製を何ら必要とせず、全収率は出発原料ベンジルシ
クロペンタノンに関して少なくとも５０％であることを
特徴とする。
【００１９】
【化１１】
【００２０】出発原料２−ベンジルシクロペンタノン
は、２−オキソ−シクロペンタンメチルカルボキシレー
トをベンジルクロライドでアルキル化して、引き続き加
水分解と脱カルボキシル化することにより、高収率で容
易に取得し得る。
は、２−オキソ−シクロペンタンメチルカルボキシレー
トをベンジルクロライドでアルキル化して、引き続き加
水分解と脱カルボキシル化することにより、高収率で容
易に取得し得る。
【００２１】典型的には、２−ベンジルシクロペンタノ
ンと２−ハロ−プロピオニルハライド（ハロゲン＝Ｃｌ
またはＢｒ）とのフリーデル−クラフツ反応を常法によ
って行えば、式（ＩＩＩ）の新規なジケトン類（Ｘ＝Ｃ
ｌまたはＢｒ）が高収率（８５−９８％）で得られる。
ンと２−ハロ−プロピオニルハライド（ハロゲン＝Ｃｌ
またはＢｒ）とのフリーデル−クラフツ反応を常法によ
って行えば、式（ＩＩＩ）の新規なジケトン類（Ｘ＝Ｃ
ｌまたはＢｒ）が高収率（８５−９８％）で得られる。
【００２２】また、引き続きダブルケタール化をケター
ル化学で知られた方法によって実施して式（ＩＶ）の新
規な化合物を得る。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物
をアルコール類または、更に好ましくは、ジオール類或
いはエポキシド類および酸触媒の存在下に加熱して、そ
れを実施する。反応中に形成された水は、共沸蒸留、吸
収または化学的反応による公知の方法で除去する。
ル化学で知られた方法によって実施して式（ＩＶ）の新
規な化合物を得る。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物
をアルコール類または、更に好ましくは、ジオール類或
いはエポキシド類および酸触媒の存在下に加熱して、そ
れを実施する。反応中に形成された水は、共沸蒸留、吸
収または化学的反応による公知の方法で除去する。
【００２３】典型的には、式（Ｖ）（但し、Ｒおよび
Ｒ′は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ′は
Ｒ′は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ′は
【化１２】 である）の新規なエステルケタールを与えるための式
（ＩＶ）の化合物の引き続く転位は、１３０℃から２０
０℃、好ましくは１４０℃から１６０℃の温度で、バル
ク状で或いは適当な高沸点希釈剤中で、好ましくは、亜
鉛誘導体、例えば、酸化亜鉛または酢酸亜鉛あるいは塩
化亜鉛よりなる均質若しくは異種成分の触媒システムの
存在下で、加熱することによって実施し得る。
（ＩＶ）の化合物の引き続く転位は、１３０℃から２０
０℃、好ましくは１４０℃から１６０℃の温度で、バル
ク状で或いは適当な高沸点希釈剤中で、好ましくは、亜
鉛誘導体、例えば、酸化亜鉛または酢酸亜鉛あるいは塩
化亜鉛よりなる均質若しくは異種成分の触媒システムの
存在下で、加熱することによって実施し得る。
【００２４】特許および非特許文献に示されているが、
アルキル基で置換され、引き続いてケト官能性含有基で
置換される芳香環の場合を意図しなかった類似の転位と
異なり、本発明方法の特異な特徴は、相応するケタール
の上述のケト官能基への脱ケタール化が上述の転位工程
中或いは工程後に生ずることを回避するか最小限にする
転位条件にある。
アルキル基で置換され、引き続いてケト官能性含有基で
置換される芳香環の場合を意図しなかった類似の転位と
異なり、本発明方法の特異な特徴は、相応するケタール
の上述のケト官能基への脱ケタール化が上述の転位工程
中或いは工程後に生ずることを回避するか最小限にする
転位条件にある。
【００２５】最後に、化合物（Ｖ）は、好ましくは水性
アルコール系溶媒中で行われる塩基性加水分解により、
式（ＶＩ）の新規な塩に変換され、その場合にケタール
としてカルボニル基を保護することはロキソプロフェン
の強アルカリ媒体中の分解を回避するのに重要であり、
次いで、脱ケタール化およびロキソプロフェン酸（Ｉ）
への変換が酸性化により行われる。このようにして得ら
れた粗生成物は、高真空下の蒸留により更に精製するこ
とができるが、十分な純度を有するから、公知の方法に
よって薬学的グレードの対応するナトリウム塩に直接変
換することができる。
アルコール系溶媒中で行われる塩基性加水分解により、
式（ＶＩ）の新規な塩に変換され、その場合にケタール
としてカルボニル基を保護することはロキソプロフェン
の強アルカリ媒体中の分解を回避するのに重要であり、
次いで、脱ケタール化およびロキソプロフェン酸（Ｉ）
への変換が酸性化により行われる。このようにして得ら
れた粗生成物は、高真空下の蒸留により更に精製するこ
とができるが、十分な純度を有するから、公知の方法に
よって薬学的グレードの対応するナトリウム塩に直接変
換することができる。
【００２６】前述のように、式（ＩＩＩ），（ＩＶ），
（Ｖ）および（ＶＩ）の中間化合物は新規化合物であ
る。従って、それらは、本発明の別の目的である。
（Ｖ）および（ＶＩ）の中間化合物は新規化合物であ
る。従って、それらは、本発明の別の目的である。
【００２７】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明するためのもの
であり、本発明を限定する意図はない。
であり、本発明を限定する意図はない。
【００２８】（実施例１） ２−ブロモ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンの合成。
［式（ＩＩＩ），Ｘ＝Ｂｒ］ 塩化メチレン２５０ｍｌ中に三塩化アルミニウム１１
０．６ｇを入れ、０℃に冷却したフラスコ中に、２−ベ
ンジルシクロペンタノン６５．５ｇを滴下し、次いで、
−１０℃で、２−ブロモ−プロピオニルブロマイド９０
ｇを徐々に滴下した。それらの混合物を−１０〜−５℃
で約２時間撹拌し、次いで、氷と３２％塩酸とを以て加
水分解した。有機相を分離し、水で洗い、１０％炭酸ソ
ーダの溶液で洗い、再度水で中性になるまで洗浄した。
減圧下に溶媒を除去した後、対応するオルソ異性体約５
％を含有する式（ＩＩＩ）（但し、Ｘ＝Ｂｒ）の化合物
１０４ｇ（収率：理論量の９１％）を得た。その化合物
の構造特性は、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって次
のように決定された。
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンの合成。
［式（ＩＩＩ），Ｘ＝Ｂｒ］ 塩化メチレン２５０ｍｌ中に三塩化アルミニウム１１
０．６ｇを入れ、０℃に冷却したフラスコ中に、２−ベ
ンジルシクロペンタノン６５．５ｇを滴下し、次いで、
−１０℃で、２−ブロモ−プロピオニルブロマイド９０
ｇを徐々に滴下した。それらの混合物を−１０〜−５℃
で約２時間撹拌し、次いで、氷と３２％塩酸とを以て加
水分解した。有機相を分離し、水で洗い、１０％炭酸ソ
ーダの溶液で洗い、再度水で中性になるまで洗浄した。
減圧下に溶媒を除去した後、対応するオルソ異性体約５
％を含有する式（ＩＩＩ）（但し、Ｘ＝Ｂｒ）の化合物
１０４ｇ（収率：理論量の９１％）を得た。その化合物
の構造特性は、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって次
のように決定された。
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．４０−２．
７０（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｄ，３Ｈ），３．１５−
３．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，１Ｈ），７．３
０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．４０−２．
７０（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｄ，３Ｈ），３．１５−
３．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，１Ｈ），７．３
０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。
【００３０】質量スペクトル：３１０，３０８
（Ｍ+ ），２０１（１００％）。
（Ｍ+ ），２０１（１００％）。
【００３１】（実施例２） ２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンの合成。
［式（ＩＩＩ），Ｘ＝Ｃｌ］ 塩化メチレン６１３０ｍｌ中に三塩化アルミニウム１３
７０ｇを入れ、０℃に冷却したフラスコ中に、２−ベン
ジルシクロペンタノン７１０ｇを滴下し、次いで−１０
℃で、２−クロロ−プロピオニルクロライド６１０ｇを
徐々に滴下した。それらの混合物を−１０〜−５℃で約
２時間撹拌し、次いで、氷と３２％塩酸とを以て加水分
解した。有機相を分離し、水で洗い、１０％重炭酸ソー
ダの溶液で洗い、再度水で中性になるまで洗浄した。減
圧下に溶媒を除去した後、対応するオルソ異性体約５％
を含有する式（ＩＩＩ）（但し、Ｘ＝Ｃｌ）の化合物１
０８５ｇ（収率：理論量の９６％）を得た。その化合物
の構造特性は、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって次
のように決定された。
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンの合成。
［式（ＩＩＩ），Ｘ＝Ｃｌ］ 塩化メチレン６１３０ｍｌ中に三塩化アルミニウム１３
７０ｇを入れ、０℃に冷却したフラスコ中に、２−ベン
ジルシクロペンタノン７１０ｇを滴下し、次いで−１０
℃で、２−クロロ−プロピオニルクロライド６１０ｇを
徐々に滴下した。それらの混合物を−１０〜−５℃で約
２時間撹拌し、次いで、氷と３２％塩酸とを以て加水分
解した。有機相を分離し、水で洗い、１０％重炭酸ソー
ダの溶液で洗い、再度水で中性になるまで洗浄した。減
圧下に溶媒を除去した後、対応するオルソ異性体約５％
を含有する式（ＩＩＩ）（但し、Ｘ＝Ｃｌ）の化合物１
０８５ｇ（収率：理論量の９６％）を得た。その化合物
の構造特性は、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって次
のように決定された。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．４０−２．
７０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．７５（ｄ，３Ｈ），
３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，１
Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．４０−２．
７０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．７５（ｄ，３Ｈ），
３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，１
Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。
【００３３】質量スペクトル（主ピーク）：２６４（Ｍ
+ ），２０２，２０１（１００％），１１８，１１５。
+ ），２０２，２０１（１００％），１１８，１１５。
【００３４】（実施例３） ２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オンのネオペンチル
グライコールをもったジケタールの合成。
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オンのネオペンチル
グライコールをもったジケタールの合成。
【００３５】
【化１３】
【００３６】上記実施例２に述べたようにして製造した
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オン１６０ｇ
と、ネオペンチルグライコール４２０ｇと、トルエン１
１００ｍｌと、メタンスルホン酸９．５ｍｌとの混合物
を、生成水を共沸除去しつつ、窒素気流下で１０時間還
流させた。冷却後、固形炭酸ソーダ３５ｇをこの混合物
に徐々に加え、更に２時間撹拌した後、この混合物を、
３５ｇの炭酸ソーダ含有水溶液（５００ｍｌ）で処理し
た。水相を除去し、有機相を更に水で中性になるまで洗
った。濃縮後、２１４ｇに相当する高性能液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）タイター６６．４％の所望のジ
ケタールを含有する残渣３２２ｇを得た。収率は理論量
の８１％であった。試料をシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより精製してその構造特性をＮＭＲおよび質量スペ
クトルで決定した。
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オン１６０ｇ
と、ネオペンチルグライコール４２０ｇと、トルエン１
１００ｍｌと、メタンスルホン酸９．５ｍｌとの混合物
を、生成水を共沸除去しつつ、窒素気流下で１０時間還
流させた。冷却後、固形炭酸ソーダ３５ｇをこの混合物
に徐々に加え、更に２時間撹拌した後、この混合物を、
３５ｇの炭酸ソーダ含有水溶液（５００ｍｌ）で処理し
た。水相を除去し、有機相を更に水で中性になるまで洗
った。濃縮後、２１４ｇに相当する高性能液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）タイター６６．４％の所望のジ
ケタールを含有する残渣３２２ｇを得た。収率は理論量
の８１％であった。試料をシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより精製してその構造特性をＮＭＲおよび質量スペ
クトルで決定した。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．６０（ｓ，
３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３
Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），
１．５０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．３０
（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．
１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７０
（ｍ，８Ｈ），４．００−４．１６（ｑ，１Ｈ），７．
２５−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．６０（ｓ，
３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３
Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），
１．５０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．３０
（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．
１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７０
（ｍ，８Ｈ），４．００−４．１６（ｑ，１Ｈ），７．
２５−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【００３８】質量スペクトル（主ピーク）：４３６（Ｍ
+ ），３７３（１００％），２８７，２０１，１４１。
+ ），３７３（１００％），２８７，２０１，１４１。
【００３９】（実施例４） ２−ブロモ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンのネオペン
チルグライコールをもったジケタールの合成。
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンのネオペン
チルグライコールをもったジケタールの合成。
【００４０】
【化１４】
【００４１】式（ＩＶ）［但し、Ｘ＝Ｂｒ］の化合物
を、２−ブロモ−１−｛４−［（２−オキソシクロペン
チル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オン８７．５
ｇと、ネオペンチルグライコール１１８ｇと、ヘプタン
６００ｍｌと、メタンスルホン酸８ｍｌとの混合物か
ら、上記実施例３に述べたと同じ方法で製造した。その
構造特性をＮＭＲで決定した。
を、２−ブロモ−１−｛４−［（２−オキソシクロペン
チル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オン８７．５
ｇと、ネオペンチルグライコール１１８ｇと、ヘプタン
６００ｍｌと、メタンスルホン酸８ｍｌとの混合物か
ら、上記実施例３に述べたと同じ方法で製造した。その
構造特性をＮＭＲで決定した。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．６０（ｓ，
３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５ー１．６０
（ｄ，３Ｈ），１．５０−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．
１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０
（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，８Ｈ），４．
１０（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．６０（ｓ，
３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５ー１．６０
（ｄ，３Ｈ），１．５０−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．
１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０
（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，８Ｈ），４．
１０（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【００４３】（実施例５） ３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４−
［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プ
ロピオネートのネオペンチルグライコールをもったケタ
ールの合成。
［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プ
ロピオネートのネオペンチルグライコールをもったケタ
ールの合成。
【００４４】
【化１５】
【００４５】上記実施例３に述べたようにして製造した
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オン（タイター７
３．７％）のネオペンチルグライコールジケタール１０
０ｇと、キシレン１７０ｍｌと、酸化亜鉛１．４ｇと、
塩化亜鉛０．０７ｇとの混合物を、窒素気流下で５時間
還流させた。冷却後、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）
５ｇをこの混合物に加えた。次いで、この混合物を、約
２０ｍｌのキシレンでフィルター上で洗浄しつつ、濾過
した。減圧下（２０ｍｍＨｇ）に濃縮後、６０．５ｇに
相当するタイター５６％（ＨＰＬＣ）の所望のケタール
エステルを含有する残渣１０８ｇを得た。収率は理論量
の８２％であった。試料をシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより精製してその構造特性をＮＭＲおよび質量スペ
クトルで決定した。
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オン（タイター７
３．７％）のネオペンチルグライコールジケタール１０
０ｇと、キシレン１７０ｍｌと、酸化亜鉛１．４ｇと、
塩化亜鉛０．０７ｇとの混合物を、窒素気流下で５時間
還流させた。冷却後、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）
５ｇをこの混合物に加えた。次いで、この混合物を、約
２０ｍｌのキシレンでフィルター上で洗浄しつつ、濾過
した。減圧下（２０ｍｍＨｇ）に濃縮後、６０．５ｇに
相当するタイター５６％（ＨＰＬＣ）の所望のケタール
エステルを含有する残渣１０８ｇを得た。収率は理論量
の８２％であった。試料をシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより精製してその構造特性をＮＭＲおよび質量スペ
クトルで決定した。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．８０（ｓ，
３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３
Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），
１．２０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．３０
（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．
０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．８０
（ｍ，８Ｈ），３．８０−４．０５（ｑ，１Ｈ），７．
２０（ｓ，４Ｈ）。
ｌ3 ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．８０（ｓ，
３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３
Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），
１．２０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．３０
（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．
０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．８０
（ｍ，８Ｈ），３．８０−４．０５（ｑ，１Ｈ），７．
２０（ｓ，４Ｈ）。
【００４７】質量スペクトル（主ピーク）：４３６（Ｍ
+ ），４０７，３９３，２０１，１４１（１００％）。
+ ），４０７，３９３，２０１，１４１（１００％）。
【００４８】（実施例６） ３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４−
［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プ
ロピオネートのネオペンチルグライコールをもったケタ
ールの合成。
［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プ
ロピオネートのネオペンチルグライコールをもったケタ
ールの合成。
【００４９】
【化１６】
【００５０】上記実施例３に述べたようにして製造した
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オンのネオペンチル
グライコールを持ったジケタール（タイター４５％）１
１６ｇと、トルエン１４０ｍｌと、酸化亜鉛１．４ｇと
の混合物を、溶媒を留去しつつ、窒素気流下で内部温度
が約１４５℃になるまで加熱し、この温度に更に３時間
保持した。冷却後、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）５
ｇを加え、次いで混合物をフィルター上で約１００ｍｌ
のトルエンで洗浄しつつ濾過した。濾液を更にトルエン
１００ｍｌで溶出しながら、約９０ｇのシリカパネルを
通した。減圧下（２０ｍｍＨｇ）濃縮後、５０ｇに相当
するタイター５０％（ＨＰＬＣ）の所望のエステルケタ
ールを含有する残渣１００ｇを得た。収率は理論量の９
６％であった。
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オンのネオペンチル
グライコールを持ったジケタール（タイター４５％）１
１６ｇと、トルエン１４０ｍｌと、酸化亜鉛１．４ｇと
の混合物を、溶媒を留去しつつ、窒素気流下で内部温度
が約１４５℃になるまで加熱し、この温度に更に３時間
保持した。冷却後、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）５
ｇを加え、次いで混合物をフィルター上で約１００ｍｌ
のトルエンで洗浄しつつ濾過した。濾液を更にトルエン
１００ｍｌで溶出しながら、約９０ｇのシリカパネルを
通した。減圧下（２０ｍｍＨｇ）濃縮後、５０ｇに相当
するタイター５０％（ＨＰＬＣ）の所望のエステルケタ
ールを含有する残渣１００ｇを得た。収率は理論量の９
６％であった。
【００５１】（実施例７） ロキソプロフェン（Ｉ）およびそのナトリウム塩の合
成。 前記実施例５または６に記載したと同様な方法で製造し
た３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４
−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝
プロピオネートのネオペンチルグライコールケタール
（タイター６０．５％）１３０ｇと、イソプロピルアル
コール５２０ｍｌと、水２６０ｍｌに溶解した８５％Ｋ
ＯＨの３９ｇとの混合物を、窒素気流下で２時間還流さ
せた。冷却後、水５２０ｍｌとトルエン２６０ｍｌとを
この混合物に加えた。水相を分離して有機相を５２０ｍ
ｌの水で洗った。３２％塩酸を合わせた有機相にｐＨ値
が約６．５となるまで添加し、次いでこの混合物を２×
２００ｍｌのトルエンで抽出した。合わせた有機相に次
いで５００ｍｌの水と１００ｍｌの３２％塩酸とを加
え、混合物を２時間還流し続けてケタール基の加水分解
を完結した。水相を除去し、有機相を再び２００ｍｌの
水で洗って、その水も除去した。最後に、有機相に１０
％重炭酸ソーダ水溶液を、ｐＨ値が約７．５になるまで
徐々に添加した。有機相を分離して、ｐＨ値が約７．５
になるまで更に水で抽出した。活性炭２．２ｇで脱色
後、合体した水相を、３２％塩酸でｐＨ値が約３．５に
なるまで徐々に酸性化して、ロキソプロフェンを２ｘ２
００ｍｌのトルエンで抽出した。最後に、トルエン抽出
物を、減圧下に濃縮して、３７．２ｇに相応する粗ロキ
ソプロフェン（タイター９６％、ＨＰＬＣ）の３８．８
ｇの残渣までにした。収率は理論量の８４％であった。
高真空下に蒸留して精製したサンプルは参照化合物と等
価であり、融点は１０９−１１１℃であった。
成。 前記実施例５または６に記載したと同様な方法で製造し
た３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４
−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝
プロピオネートのネオペンチルグライコールケタール
（タイター６０．５％）１３０ｇと、イソプロピルアル
コール５２０ｍｌと、水２６０ｍｌに溶解した８５％Ｋ
ＯＨの３９ｇとの混合物を、窒素気流下で２時間還流さ
せた。冷却後、水５２０ｍｌとトルエン２６０ｍｌとを
この混合物に加えた。水相を分離して有機相を５２０ｍ
ｌの水で洗った。３２％塩酸を合わせた有機相にｐＨ値
が約６．５となるまで添加し、次いでこの混合物を２×
２００ｍｌのトルエンで抽出した。合わせた有機相に次
いで５００ｍｌの水と１００ｍｌの３２％塩酸とを加
え、混合物を２時間還流し続けてケタール基の加水分解
を完結した。水相を除去し、有機相を再び２００ｍｌの
水で洗って、その水も除去した。最後に、有機相に１０
％重炭酸ソーダ水溶液を、ｐＨ値が約７．５になるまで
徐々に添加した。有機相を分離して、ｐＨ値が約７．５
になるまで更に水で抽出した。活性炭２．２ｇで脱色
後、合体した水相を、３２％塩酸でｐＨ値が約３．５に
なるまで徐々に酸性化して、ロキソプロフェンを２ｘ２
００ｍｌのトルエンで抽出した。最後に、トルエン抽出
物を、減圧下に濃縮して、３７．２ｇに相応する粗ロキ
ソプロフェン（タイター９６％、ＨＰＬＣ）の３８．８
ｇの残渣までにした。収率は理論量の８４％であった。
高真空下に蒸留して精製したサンプルは参照化合物と等
価であり、融点は１０９−１１１℃であった。
【００５２】粗ロキソプロフェン（タイター９６％）を
対応するナトリウム塩（タイター＞９９％，ＨＰＬＣ）
に変換した（収率＞理論量の９０％）。
対応するナトリウム塩（タイター＞９９％，ＨＰＬＣ）
に変換した（収率＞理論量の９０％）。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ，δ
（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．３５（ｄ，３Ｈ），
１．５０−２．６５（ｍ，７Ｈ），２．８５−３．０５
（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．
５０−３．６５（ｑ，１Ｈ），７．１０−７．３０（２
ｄ，４Ｈ）。
（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．３５（ｄ，３Ｈ），
１．５０−２．６５（ｍ，７Ｈ），２．８５−３．０５
（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．
５０−３．６５（ｑ，１Ｈ），７．１０−７．３０（２
ｄ，４Ｈ）。
【００５４】質量スペクトル（主ピーク）：２４５（Ｍ
+ Ｎａ+ ），２０１（１００％），２２８，１６３，１
４５。
+ Ｎａ+ ），２０１（１００％），２２８，１６３，１
４５。
【００５５】（実施例８） ロキソプロフェン（Ｉ）の合成。 前記実施例６に記載したと同様な方法で製造した３−ブ
ロモ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４−［（２
−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プロピオ
ネートのネオペンチルグライコールケタール（タイター
５０％）６０ｇと、３２％塩酸３００ｍｌと氷酢酸２１
０ｍｌとの混合物を、窒素気流下で１０時間還流させ
た。冷却後、水５００ｍｌとトルエン５００ｍｌとをこ
の混合物に加えた。有機相を分離して２５０ｍｌの水で
洗った。最後に有機相にｐＨ値が約７．５となるまで１
０％重炭酸ソーダの水溶液を徐々に加えた。相分離後、
有機相をｐＨ値が約７．５になるまで更に水で抽出し
た。活性炭２．２ｇで脱色後、合体した水相を、３２％
ＨＣｌでｐＨ値が約３．５になるまで徐々に酸性化し
て、ロキソプロフェンを２×２００ｍｌのトルエンで抽
出した。最後に、トルエン抽出物を、減圧下に濃縮し
て、１１．２ｇに相当する粗ロキソプロフェン（タイタ
ー：８０％、ＨＰＬＣ）の１４ｇの残渣となし（収率は
理論量の７３％）、高真空下に蒸留して精製した。
ロモ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４−［（２
−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プロピオ
ネートのネオペンチルグライコールケタール（タイター
５０％）６０ｇと、３２％塩酸３００ｍｌと氷酢酸２１
０ｍｌとの混合物を、窒素気流下で１０時間還流させ
た。冷却後、水５００ｍｌとトルエン５００ｍｌとをこ
の混合物に加えた。有機相を分離して２５０ｍｌの水で
洗った。最後に有機相にｐＨ値が約７．５となるまで１
０％重炭酸ソーダの水溶液を徐々に加えた。相分離後、
有機相をｐＨ値が約７．５になるまで更に水で抽出し
た。活性炭２．２ｇで脱色後、合体した水相を、３２％
ＨＣｌでｐＨ値が約３．５になるまで徐々に酸性化し
て、ロキソプロフェンを２×２００ｍｌのトルエンで抽
出した。最後に、トルエン抽出物を、減圧下に濃縮し
て、１１．２ｇに相当する粗ロキソプロフェン（タイタ
ー：８０％、ＨＰＬＣ）の１４ｇの残渣となし（収率は
理論量の７３％）、高真空下に蒸留して精製した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｚ (72)発明者 ロレンツォ デフェラ イタリア国 フロジノーネ 03010 パ トリカ ヴィア ヴァディシ ５ (72)発明者 フロリンド ダミコ イタリア国 フロジノーネ 03010 パ トリカ ヴィア ヴァディシ ５ (56)参考文献 特開 昭57−106617（ＪＰ，Ａ) 特公 昭58−4699（ＪＰ，Ｂ２) 特公 平５−45574（ＪＰ，Ｂ２) 特公 平４−54657（ＪＰ，Ｂ２) 西独国特許出願公開2507425（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 59/86 C07C 43/313 C07C 49/813 C07C 51/373 C07C 59/72 C07C 69/734 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 ａ）次式（Ｖ）の化合物： 【化１】 （但し、Ｒ′は、ハロゲンまたは水酸基で任意に置換さ
れた、炭素数１乃至１２個の線状または分岐状アルキル
基であり、各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１
乃至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或い
は、それらは共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン
基を形成し、同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基
と共に５〜７員環を形成する）を加水分解して次式
（Ｉ）の化合物を与え、 【化２】 そして ｂ）望むならば、薬学的に許容し得る有機または無機塩
基と式（Ｉ）の化合物の塩を形成することを含んでな
る、式（Ｉ）の（±）２−［４−（２−オキソシクロペ
ンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその薬学
的に許容し得る有機または無機塩基との塩の製造方法。 - 【請求項２】 式（Ｖ）の化合物を最初に塩基で処理し
て、次式（ＶＩ）の化合物を与え、 【化３】 次いで酸で処理して式（Ｉ）の化合物を与える請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 式（Ｖ）の化合物を酸溶液で処理して式
（Ｉ）の化合物を直接に与える請求項１の方法。 - 【請求項４】 次式（ＩＩＩ）の化合物。 【化４】 （但し、ＸはＣｌまたはＢｒ）。
- 【請求項５】 次式（ＩＶ）の化合物。 【化５】 （但し、ＸはＣｌまたはＢｒであり、各Ｒ基は同一また
は異なっており、炭素数１乃至１０個の線状又は分岐状
アルキル基であり、或いは、それらは共同して炭素数２
乃至１２個のアルキレン基を形成し、同時にそれらに結
合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基と共に５〜７員環を形成す
る）。 - 【請求項６】 次式（Ｖ）の化合物。 【化６】 （但し、Ｒ′は、ハロゲンまたは水酸基で任意に置換さ
れた、炭素数１乃至１２個の線状または分岐状アルキル
基であり、各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１
乃至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或い
は、それらは共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン
基を形成し、同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基
と共に５〜７員環を形成する）。 - 【請求項７】 次式（ＶＩ）の化合物。 【化７】 （但し、Ｍは薬学的に許容し得る有機または無機塩基で
あり、また各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１
乃至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或い
は、それらは共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン
基を形成し、同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基
と共に５〜７員環を形成する）。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000322A IT1282660B1 (it) | 1996-02-21 | 1996-02-21 | Processo per produrre l'acido (t) 2- 4-2-oxociclopentilmetil) fenilpropionico ed i suoi sali |
| IT96A000322 | 1996-02-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09323954A JPH09323954A (ja) | 1997-12-16 |
| JP3009860B2 true JP3009860B2 (ja) | 2000-02-14 |
Family
ID=11373339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9037506A Expired - Lifetime JP3009860B2 (ja) | 1996-02-21 | 1997-02-21 | （±）２−［ ４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその塩の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3009860B2 (ja) |
| KR (1) | KR970061847A (ja) |
| ES (1) | ES2128972B1 (ja) |
| IT (1) | IT1282660B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105218351A (zh) * | 2015-11-05 | 2016-01-06 | 上海立科化学科技有限公司 | 一种洛索洛芬钠的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161538A (en) * | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS57106617A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Sankyo Co Ltd | Analgesic and anti-inflammatory agent |
| JPS62161740A (ja) * | 1986-01-09 | 1987-07-17 | Sankyo Yuki Gosei Kk | フエニルプロピオン酸誘導体の製法 |
-
1996
- 1996-02-21 IT IT96MI000322A patent/IT1282660B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-21 KR KR1019970005237A patent/KR970061847A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 JP JP9037506A patent/JP3009860B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 ES ES009700377A patent/ES2128972B1/es not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105218351A (zh) * | 2015-11-05 | 2016-01-06 | 上海立科化学科技有限公司 | 一种洛索洛芬钠的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI960322A1 (it) | 1997-08-21 |
| JPH09323954A (ja) | 1997-12-16 |
| ES2128972A1 (es) | 1999-05-16 |
| IT1282660B1 (it) | 1998-03-31 |
| KR970061847A (ko) | 1997-09-12 |
| ITMI960322A0 (ja) | 1996-02-21 |
| ES2128972B1 (es) | 2000-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2202215B1 (en) | Novel process for the synthesis of (E)-Stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol | |
| JP2002535380A (ja) | アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法 | |
| EP0089711B1 (en) | Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid | |
| JP3009860B2 (ja) | （±）２−［ ４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその塩の製造方法 | |
| JP2745163B2 (ja) | 芳香族アルデヒドヘのホルミル化方法 | |
| JPH032134B2 (ja) | ||
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| JP2009518380A (ja) | ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法 | |
| WO1995022533A1 (fr) | Procede de production d'acide 3-isoxazolecarboxylique | |
| US3803245A (en) | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid,and intermediate therefor | |
| JP3883354B2 (ja) | トリフルオロメチルカルビノール誘導体の製造方法 | |
| JP4437093B2 (ja) | ３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法 | |
| JPS632945B2 (ja) | ||
| EP0652213B1 (en) | Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate | |
| JPS584698B2 (ja) | ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 | |
| JPH04226936A (ja) | ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン酸の製造方法、その製造中間体、および製造中間体の製造方法 | |
| EP0396014A2 (de) | Substituierte Biphenylcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und neue Zwischenprodukte | |
| JP3486922B2 (ja) | 酸アミドの製造法 | |
| JP3805510B2 (ja) | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 | |
| JP4173678B2 (ja) | 光学活性３−アジドカルボン酸エステルの製造方法 | |
| JP2001055360A (ja) | ニトロフェニルフェノール化合物の製造法 | |
| JP4294130B2 (ja) | α，β−不飽和ケトン化合物の製造方法 | |
| JP2002512210A (ja) | ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 | |
| JPH08104666A (ja) | ４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の製法 | |
| HU187863B (en) | Process for preparing 2-/4-/2-thiazolyl-oxy/-phenyl/-propionic acid |