JP2002535380A - アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法 - Google Patents
アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法Info
- Publication number
- JP2002535380A JP2002535380A JP2000595962A JP2000595962A JP2002535380A JP 2002535380 A JP2002535380 A JP 2002535380A JP 2000595962 A JP2000595962 A JP 2000595962A JP 2000595962 A JP2000595962 A JP 2000595962A JP 2002535380 A JP2002535380 A JP 2002535380A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- phenyl ester
- group
- ester
- formation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 nitroxymethylphenyl ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical class OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910001959 inorganic nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- DHFYLDMPSGAGTP-UHFFFAOYSA-N phenoxymethanol Chemical compound OCOC1=CC=CC=C1 DHFYLDMPSGAGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAEPXWFVTMAFEH-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)methyl nitrate Chemical compound OC1=CC=CC=C1CO[N+]([O-])=O ZAEPXWFVTMAFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BRKGKBKFUATGIX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CBr BRKGKBKFUATGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYNPCXQRPQWCKP-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl] 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC(CO)=C1 XYNPCXQRPQWCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVICRMDTZSTDC-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O LSVICRMDTZSTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100000419 Autographa californica nuclear polyhedrosis virus AC41 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
この発明は、アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法を記載する。
Description
【０００１】 この発明は、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得る
ための改善された合成に関する。
ための改善された合成に関する。
【０００２】 これらのエステルは、興味深い薬理学上の特性と治療上の特性を有している。
詳細には、それらは、胃粘膜レベルで改善された組織的かつ局部的な許容性を示
し(WO 95/030641)、抗血栓薬剤としてかなり有効である(WO 97/16405)。 従来技術では、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルが、
酸形態のアスピリン誘導体と(ニトロキシメチル)フェノールとの反応で製造され
ることが知られている(WO 97/16405)。
詳細には、それらは、胃粘膜レベルで改善された組織的かつ局部的な許容性を示
し(WO 95/030641)、抗血栓薬剤としてかなり有効である(WO 97/16405)。 従来技術では、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルが、
酸形態のアスピリン誘導体と(ニトロキシメチル)フェノールとの反応で製造され
ることが知られている(WO 97/16405)。
【０００３】 特に、(ニトロキシメチル)フェノールの製造は、以下： - 有機溶媒中でフェノールをHBrと反応させ、(ブロモメチル)フェノールを得る
； - 有機溶媒中で(ブロモメチル)フェノールをAgNO3と反応させ、(ニトロキシメ
チル)フェノールを生じる の工程を介して(ヒドロキシメチル)フェノールを原料として実施されている。
； - 有機溶媒中で(ブロモメチル)フェノールをAgNO3と反応させ、(ニトロキシメ
チル)フェノールを生じる の工程を介して(ヒドロキシメチル)フェノールを原料として実施されている。
【０００４】 (ニトロキシメチル)フェノール中間体の合成には、以下の欠点がある。(ブロ
モメチル)フェノールは、化学的に不安定で刺激性の化合物である。(ブロモメチ
ル)フェノールから得られるニトロキシ誘導体は依然として不安定な化合物で、
酸塩化物との反応前に精製しなければならない。(ニトロキシメチル)フェノール
は、さらに制御不可能な方法で分解し得る。この結果、工業規模で最終的なエス
テル化工程に必要な純度を有する化合物を得るためには、研究室での有機合成で
通常用いられる精製方法を使用することができない。 結論として、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルの合成
における(ニトロキシメチル)フェノールの使用は、工業的には実用的でない。
モメチル)フェノールは、化学的に不安定で刺激性の化合物である。(ブロモメチ
ル)フェノールから得られるニトロキシ誘導体は依然として不安定な化合物で、
酸塩化物との反応前に精製しなければならない。(ニトロキシメチル)フェノール
は、さらに制御不可能な方法で分解し得る。この結果、工業規模で最終的なエス
テル化工程に必要な純度を有する化合物を得るためには、研究室での有機合成で
通常用いられる精製方法を使用することができない。 結論として、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルの合成
における(ニトロキシメチル)フェノールの使用は、工業的には実用的でない。
【０００５】 驚くべきことに、かつ予期しなかったことに、上記フェノール誘導体、つまり
中間化合物の精製工程の使用を回避することができ、最終生成物を良好な比率で
得ることができる合成反応によって、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フ
ェニルエステル、詳細にはN-アセチルサリチル酸の(ニトロキシメチル)フェニル
エステルを合成できることが、本出願人によって見出された。したがって、新規
な方法は、従来技術の方法よりかなり有利である。
中間化合物の精製工程の使用を回避することができ、最終生成物を良好な比率で
得ることができる合成反応によって、アスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フ
ェニルエステル、詳細にはN-アセチルサリチル酸の(ニトロキシメチル)フェニル
エステルを合成できることが、本出願人によって見出された。したがって、新規
な方法は、従来技術の方法よりかなり有利である。
【０００６】 したがって、この発明の対象は、一般的に反応条件下、不活性溶媒の存在下で
行なわれる以下の工程： (1) (カルボニル)フェニルエステル(I)：
行なわれる以下の工程： (1) (カルボニル)フェニルエステル(I)：
【化２】 の形成を伴う、塩基の存在下における酸ハライド R-C(O)-XI [XIはCl及びBrから
選択されるハロゲンであり、Rは下記の基である]とヒドロキシベンズアルデヒド
(ヒドロキシル基はオルソ、メタ又はパラ位にあってもよい)のイソマーとの反応
； (2) (ヒドロキシメチル)フェニルエステル(II)：
選択されるハロゲンであり、Rは下記の基である]とヒドロキシベンズアルデヒド
(ヒドロキシル基はオルソ、メタ又はパラ位にあってもよい)のイソマーとの反応
； (2) (ヒドロキシメチル)フェニルエステル(II)：
【化３】 の形成を伴う、化合物(I)のアルデヒド基の選択的な還元； (3) a) 式(III)[X=ハロゲン]
【化４】 の(ハロゲノメチル)フェニルエステルの形成を伴う、SOX2 [XはCl及びBrから選
択されるハロゲンである]、又は b) (トシルオキシメチル)-もしくは(メシルオキシメチル)-フェニルエステル[
X = 式(III)においてO-トシルもしくはO-メシル]の形成を伴う、トシルクロライ
ドもしくはメシルクロライド と式(II)の(ヒドロキシメチル)フェニルエステルとの反応； (4) 相当する(ニトロキシメチル)フェニルエステル
択されるハロゲンである]、又は b) (トシルオキシメチル)-もしくは(メシルオキシメチル)-フェニルエステル[
X = 式(III)においてO-トシルもしくはO-メシル]の形成を伴う、トシルクロライ
ドもしくはメシルクロライド と式(II)の(ヒドロキシメチル)フェニルエステルとの反応； (4) 相当する(ニトロキシメチル)フェニルエステル
【化５】 の形成を伴う、式(III)の化合物と無機硝酸塩(その金属カチオンは群IB又はIIB
に属す)との反応 からなる、 式R-COOH [式中、Rは以下の式を有する基の１つから選択される：
に属す)との反応 からなる、 式R-COOH [式中、Rは以下の式を有する基の１つから選択される：
【化６】
【０００７】 ここで、R1はOCOR3基であり；R3はメチル、エチル又は線状もしくは分枝状のア
ルキルC3-C5、又はO及びNから個々に選択されるヘテロ原子を含む5もしくは6個
の原子を有する飽和へテロ環式環の基であり； R2は水素、ハロゲン、可能である場合に線状又は分枝状のC1-C4アルキル、可能
である場合に線状又は分枝状のC1-C4アルコキシ；可能である場合に線状又は分
枝状のC1-C4パーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、モノ-
又はジ-(C1-4)アルキルアミノであり； ともにあるR1及びR2がジオキシメチレン基であり、但し、式Ib)において、R1は
、R3がメチルである際に2位でOCOR3基ではなく； nIは整数であり、0又は1の値であってもよく； 好ましくはIa)で、R1は、-CO-基に対するオルソ位で好ましくはアセトキシ、R2
は水素であり； 好ましくはIb)で、R3 = CH3、nI = 0； 好ましくはR-COOHはアセチルサリチル酸である] のアスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得るための新規な
方法である。
ルキルC3-C5、又はO及びNから個々に選択されるヘテロ原子を含む5もしくは6個
の原子を有する飽和へテロ環式環の基であり； R2は水素、ハロゲン、可能である場合に線状又は分枝状のC1-C4アルキル、可能
である場合に線状又は分枝状のC1-C4アルコキシ；可能である場合に線状又は分
枝状のC1-C4パーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、モノ-
又はジ-(C1-4)アルキルアミノであり； ともにあるR1及びR2がジオキシメチレン基であり、但し、式Ib)において、R1は
、R3がメチルである際に2位でOCOR3基ではなく； nIは整数であり、0又は1の値であってもよく； 好ましくはIa)で、R1は、-CO-基に対するオルソ位で好ましくはアセトキシ、R2
は水素であり； 好ましくはIb)で、R3 = CH3、nI = 0； 好ましくはR-COOHはアセチルサリチル酸である] のアスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得るための新規な
方法である。
【０００８】 工程(I)の(カルボニル)フェニルエステルの形成は、代替的に他の反応によっ
て行ってもよい。例えば、アルキル基C1-C4でN,N二置換されたアミノピリジン誘
導体の存在下における例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱
水剤(工程(1I))、又は後述するような反応媒体で可溶性又は不溶性の塩基の存在
下におけるC1-C4アルキルクロロホルメート(工程(1II))、又はN,N'-カルボニル
ジイミダゾール(工程(1III)))と一般式R-COOHのアスピリン誘導体との反応によ
る。
て行ってもよい。例えば、アルキル基C1-C4でN,N二置換されたアミノピリジン誘
導体の存在下における例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱
水剤(工程(1I))、又は後述するような反応媒体で可溶性又は不溶性の塩基の存在
下におけるC1-C4アルキルクロロホルメート(工程(1II))、又はN,N'-カルボニル
ジイミダゾール(工程(1III)))と一般式R-COOHのアスピリン誘導体との反応によ
る。
【０００９】 この発明の対象の方法により、必要な純度で生成物を得ることができる。した
がって、各工程の後に得られる生成化合物を精製する必要はない。全体的な収率
は、良好である(50〜70％)。 工程(1)で、公知の反応物(例えばチオニルクロライド、チオニルブロミド、オ
キサリルクロライド、オキサリルブロミド、PCl3、PBr3)を用いることによる酸
形態の相当する化合物から調製されるアスピリン誘導アシルクロライド又はブロ
ミドを、有機又は無機の塩基の存在下、不活性溶媒中(例えばジクロロメタン、
トリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、プロピルエー
テル、イソプロピルエーテル、ジオキサンのようなエーテル；酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチルのようなエステル)で上記のようなヒドロキシベンズアル
デヒドイソマーと反応させる。塩基は、例えばトリブチルアミン、トリエチルア
ミン、ジエチルメチルアミン、トリメチルアミンのような式N(RN)3の第三級脂肪
族アミン[RNはC1-C4アルキル基]の場合に、反応溶媒中で可溶性であってもよい
。あるいは、塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのアルカリ無機塩、
もしくはNaOH及びKOHのようなアルカリ金属塩基の場合に、溶媒に不溶性であって
もよい。
がって、各工程の後に得られる生成化合物を精製する必要はない。全体的な収率
は、良好である(50〜70％)。 工程(1)で、公知の反応物(例えばチオニルクロライド、チオニルブロミド、オ
キサリルクロライド、オキサリルブロミド、PCl3、PBr3)を用いることによる酸
形態の相当する化合物から調製されるアスピリン誘導アシルクロライド又はブロ
ミドを、有機又は無機の塩基の存在下、不活性溶媒中(例えばジクロロメタン、
トリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、プロピルエー
テル、イソプロピルエーテル、ジオキサンのようなエーテル；酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチルのようなエステル)で上記のようなヒドロキシベンズアル
デヒドイソマーと反応させる。塩基は、例えばトリブチルアミン、トリエチルア
ミン、ジエチルメチルアミン、トリメチルアミンのような式N(RN)3の第三級脂肪
族アミン[RNはC1-C4アルキル基]の場合に、反応溶媒中で可溶性であってもよい
。あるいは、塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのアルカリ無機塩、
もしくはNaOH及びKOHのようなアルカリ金属塩基の場合に、溶媒に不溶性であって
もよい。
【００１０】 工程1)を上記の工程(1I)で置換する際、脱水剤と組合わせて使用されるアルキ
ル基C1-C4でN,N二置換されたアミノピリジン誘導体は、例えばジメチルアミノピ
リジン及びジブチルアミノピリジンから選択することが好ましい。代わりの工程
(1II)を用いる場合、化合物C1-C4アルキルクロロホルメートは、エチルクロロホ
ルメート及びイソブチルクロロホルメートから選択することが好ましい。 アルデヒド基のアルコールへの選択的な還元反応(2)は、不活性溶媒中の式(I)
化合物溶液で、例えばパラジウムのような炭素に担持された従来の触媒を用いる
水素ガスでの水素添加によって行うことができる。反応温度は0〜40℃の範囲で
あり、気圧は1〜3atmの範囲であってもよい。
ル基C1-C4でN,N二置換されたアミノピリジン誘導体は、例えばジメチルアミノピ
リジン及びジブチルアミノピリジンから選択することが好ましい。代わりの工程
(1II)を用いる場合、化合物C1-C4アルキルクロロホルメートは、エチルクロロホ
ルメート及びイソブチルクロロホルメートから選択することが好ましい。 アルデヒド基のアルコールへの選択的な還元反応(2)は、不活性溶媒中の式(I)
化合物溶液で、例えばパラジウムのような炭素に担持された従来の触媒を用いる
水素ガスでの水素添加によって行うことができる。反応温度は0〜40℃の範囲で
あり、気圧は1〜3atmの範囲であってもよい。
【００１１】 水素ガスでの水素添加に代えて、当該分野で周知の条件下で、他の還元剤、例
えばNaBH4のような無機混合水素化物を用いて化合物(II)を還元してもよい。 工程(3)は、0〜40℃の温度範囲で不活性有機溶媒中に行う。 アルコールとトシルクロライド又はメシルクロライドとの代替反応は、従来技
術で公知の方法に従って行われる。 工程(4)は、カチオンが群IB及びIIBに属する金属から選択される無機硝酸塩を
、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランのような硝酸塩が可溶性である有
機溶媒中の式(III)の化合物の溶液(Xは上記のハロゲン又はO-トシルもしくはO-
メシルである)に加えて行われる。塩のカチオンは、亜鉛、銀又は水銀であって
もよい。好ましくは、塩は硝酸銀である。反応温度は20〜90℃の範囲であっても
よい。
えばNaBH4のような無機混合水素化物を用いて化合物(II)を還元してもよい。 工程(3)は、0〜40℃の温度範囲で不活性有機溶媒中に行う。 アルコールとトシルクロライド又はメシルクロライドとの代替反応は、従来技
術で公知の方法に従って行われる。 工程(4)は、カチオンが群IB及びIIBに属する金属から選択される無機硝酸塩を
、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランのような硝酸塩が可溶性である有
機溶媒中の式(III)の化合物の溶液(Xは上記のハロゲン又はO-トシルもしくはO-
メシルである)に加えて行われる。塩のカチオンは、亜鉛、銀又は水銀であって
もよい。好ましくは、塩は硝酸銀である。反応温度は20〜90℃の範囲であっても
よい。
【００１２】 合成は、特異的であると思われる： この発明の対象の方法で、反応性のカルボキシル官能性を有する治療上活性な他
の分子を原料化合物として用いる場合、相当するニトロキシメチルフェニルエス
テルが、実施例に示すように、低い収率で得られることが見出されている。 以下の実施例は、この発明の例示のために示しているにすぎず、この発明を限
定するものではない。
の分子を原料化合物として用いる場合、相当するニトロキシメチルフェニルエス
テルが、実施例に示すように、低い収率で得られることが見出されている。 以下の実施例は、この発明の例示のために示しているにすぎず、この発明を限
定するものではない。
【００１３】実施例１ ： 2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロキシメチル)フェニルエステ
ルの製造実施例１a ：2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ホルミル)フェニルエステルの製造 3-ヒドロキシベンズアルデヒド(830g)及びトリエチルアミン(8.24g)の塩化メ
チレン(12.6L)中の混合物を-5〜0℃の温度に冷却しながら、不活性窒素雰囲気中
で攪拌する。サリチルオキシクロライド(1650g)を1時間で少量ずつ加える。混合
物をさらに15分攪拌し、次いで水(10L)を加え、相を分離する。水相を回収し、
塩化メチレン(3L)で別に抽出する。有機相を合体し、5％Na2CO3溶液で(5L×2回)
、次に水で(5L×2回)洗浄する。脱色用炭素(300g)の存在下で、有機相を硫酸マ
グネシウム(2kg)で乾燥させる。それを真空濾過し、溶媒を40℃より低い温度の
浴で減圧で蒸留し、最後に、2-(アセトキシ)安息香酸の3-(ホルミル)フェニルエ
ステル1929g(定量収率)m.p. 80〜84℃が得られる。LiChrospher(登録商標)100 R
P 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル55/45を用いてHPLCで測定した
化合物純度は、98.5％に等しかった。
ルの製造実施例１a ：2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ホルミル)フェニルエステルの製造 3-ヒドロキシベンズアルデヒド(830g)及びトリエチルアミン(8.24g)の塩化メ
チレン(12.6L)中の混合物を-5〜0℃の温度に冷却しながら、不活性窒素雰囲気中
で攪拌する。サリチルオキシクロライド(1650g)を1時間で少量ずつ加える。混合
物をさらに15分攪拌し、次いで水(10L)を加え、相を分離する。水相を回収し、
塩化メチレン(3L)で別に抽出する。有機相を合体し、5％Na2CO3溶液で(5L×2回)
、次に水で(5L×2回)洗浄する。脱色用炭素(300g)の存在下で、有機相を硫酸マ
グネシウム(2kg)で乾燥させる。それを真空濾過し、溶媒を40℃より低い温度の
浴で減圧で蒸留し、最後に、2-(アセトキシ)安息香酸の3-(ホルミル)フェニルエ
ステル1929g(定量収率)m.p. 80〜84℃が得られる。LiChrospher(登録商標)100 R
P 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル55/45を用いてHPLCで測定した
化合物純度は、98.5％に等しかった。
【００１４】実施例１b ： 2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ヒドロキシメチル)フェニルエステ
ルの製造 湿度50％で5％パラジウム炭(290g)の存在下で、2-(アセチルオキシ)安息香酸3
-(ホルミル)フェニルエステル(1929g)を酢酸エチル(11L)に溶解する。 混合物を、攪拌しながら約2.5atmの水素圧かつ室温で水素添加する。最初の時
間中の反応はわずかに発熱を伴い、反応器中の温度は35℃まで上昇する。8時間
後に新鮮な触媒(100g)を加え、反応を終了させる。12時間後に反応体を排出させ
、触媒を真空下でろ過で除き、窒素雰囲気中で、酢酸エチルを用いてパネルを洗
浄する(2 1)。有機相を合体し、5％二炭酸ナトリウム溶液(3L×2)及び水(3L×2)
で洗浄する。脱色用炭素(100g)の存在下で、有機相を硫酸マグネシウム(2kg)で
乾燥させる。それを真空濾過し、40℃より低い温度の浴で減圧で蒸留し、95.2％
の収率で、2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ヒドロキシメチル)フェニルエステル
1850g m.p. 77〜79℃が得られる。LiChrospher(登録商標)100 RP 8カラム、溶
出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル55/45を用いてHPLCで測定した化合物純度は
、99.0％に等しい。
ルの製造 湿度50％で5％パラジウム炭(290g)の存在下で、2-(アセチルオキシ)安息香酸3
-(ホルミル)フェニルエステル(1929g)を酢酸エチル(11L)に溶解する。 混合物を、攪拌しながら約2.5atmの水素圧かつ室温で水素添加する。最初の時
間中の反応はわずかに発熱を伴い、反応器中の温度は35℃まで上昇する。8時間
後に新鮮な触媒(100g)を加え、反応を終了させる。12時間後に反応体を排出させ
、触媒を真空下でろ過で除き、窒素雰囲気中で、酢酸エチルを用いてパネルを洗
浄する(2 1)。有機相を合体し、5％二炭酸ナトリウム溶液(3L×2)及び水(3L×2)
で洗浄する。脱色用炭素(100g)の存在下で、有機相を硫酸マグネシウム(2kg)で
乾燥させる。それを真空濾過し、40℃より低い温度の浴で減圧で蒸留し、95.2％
の収率で、2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ヒドロキシメチル)フェニルエステル
1850g m.p. 77〜79℃が得られる。LiChrospher(登録商標)100 RP 8カラム、溶
出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル55/45を用いてHPLCで測定した化合物純度は
、99.0％に等しい。
【００１５】実施例１c ： 2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(クロロメチル)フェニルエステルの
製造 攪拌下の2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ヒドロキシメチル)フェニルエステル
(1850g)及びチオニルクロライド(5.5L)で構成される混合物に、ジメチルホルム
アミド(5ml)を室温で加え、1時間攪拌する。最後に、40℃より低い温度の浴で減
圧でチオニルクロライドを蒸留する。化合物中のチオニルクロライドの残渣は固
形物をトルエンで処理して(2L×2)減少させ、次いで40℃より低い温度の浴で減
圧で蒸留して除く。こうして得た粗固体をイソプロピルエーテル(30L)を用いて
結晶化し、沸点まで上げた結晶溶媒中で残った残渣をろ過で除いて精製する。 冷却し、減圧でろ過した後、固体を単離し、室温で真空乾燥して、2-(アセチ
ルオキシ)安息香酸3-(クロロメチル)フェニルエステル1367g(収率69.4％)m.p.71
〜73℃を得る。LiChrospher(登録商標)100 RP 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/
アセトニトリル40/60を用いてHPLCで測定した化合物純度は、99.0％である。
製造 攪拌下の2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ヒドロキシメチル)フェニルエステル
(1850g)及びチオニルクロライド(5.5L)で構成される混合物に、ジメチルホルム
アミド(5ml)を室温で加え、1時間攪拌する。最後に、40℃より低い温度の浴で減
圧でチオニルクロライドを蒸留する。化合物中のチオニルクロライドの残渣は固
形物をトルエンで処理して(2L×2)減少させ、次いで40℃より低い温度の浴で減
圧で蒸留して除く。こうして得た粗固体をイソプロピルエーテル(30L)を用いて
結晶化し、沸点まで上げた結晶溶媒中で残った残渣をろ過で除いて精製する。 冷却し、減圧でろ過した後、固体を単離し、室温で真空乾燥して、2-(アセチ
ルオキシ)安息香酸3-(クロロメチル)フェニルエステル1367g(収率69.4％)m.p.71
〜73℃を得る。LiChrospher(登録商標)100 RP 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/
アセトニトリル40/60を用いてHPLCで測定した化合物純度は、99.0％である。
【００１６】実施例１d ： 2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロキシメチル)フェニルエステ
ルの製造 アセトニトリル(8L)中の2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(クロロメチル)フェニ
ルエステル(1367g)の溶液を攪拌しながら、遮光して室温でAgNO3(915g)で処理す
る。それを2時間還流まで加熱し、次いで室温で冷却し、AgNO3(115g)を加える。
それを再度還流で加熱し、4時間後に10℃に冷却する。沈殿物(硝酸銀)を真空濾
過し、アセトニトリルで洗浄する(1L×2)。有機相を合体し、40℃より低い温度
の浴で溶媒を真空蒸留する。残渣をクロロホルム(4L)に溶解し、脱色用炭素(100
g)を加え、それを攪拌し、有機相をシリカパネル(2.5kg)でろ過する。シリカを
クロロホルム(10L)で洗浄する。
ルの製造 アセトニトリル(8L)中の2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(クロロメチル)フェニ
ルエステル(1367g)の溶液を攪拌しながら、遮光して室温でAgNO3(915g)で処理す
る。それを2時間還流まで加熱し、次いで室温で冷却し、AgNO3(115g)を加える。
それを再度還流で加熱し、4時間後に10℃に冷却する。沈殿物(硝酸銀)を真空濾
過し、アセトニトリルで洗浄する(1L×2)。有機相を合体し、40℃より低い温度
の浴で溶媒を真空蒸留する。残渣をクロロホルム(4L)に溶解し、脱色用炭素(100
g)を加え、それを攪拌し、有機相をシリカパネル(2.5kg)でろ過する。シリカを
クロロホルム(10L)で洗浄する。
【００１７】 有機相を合体し、溶液中に沈殿物の形成(約3L容量)が認められるまで、減圧か
つ40℃より低い温度の浴で少量に濃縮する。有機相から完全にそれが除去される
まで、イソプロピルエーテル(6L)を連続的に供給し、減圧でクロロホルム蒸留を
続けて、溶液の容量を一定に維持する。20℃の温度で2時間有機相を攪拌する。
それを真空濾過し、イソプロピルエーテル(1.5L)でろ紙上の固体物を洗浄する。
室温で真空乾燥後、2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロキシメチル)フェニル
エステル1200g(収率80.7％)m.p.63.5〜64℃を単離する。LiChrospher(登録商標)
100 RP 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル50/50を用いてHPLCで測
定した化合物純度は、99.75％である。最終的な生成物の構造は、以下のように
確認された：1 H-NMR(CDCl3): 8.22(1H,dd), 7.66(1H,td), 7.47(1H,t), 7.40(1H,td), 7.32(1
H,d), 7.24-7.21(2H,m), 7.18(1H,dd), 5.44(2H,s), 2.30(3H,s) 全体的な処理収率は53.3％である。
つ40℃より低い温度の浴で少量に濃縮する。有機相から完全にそれが除去される
まで、イソプロピルエーテル(6L)を連続的に供給し、減圧でクロロホルム蒸留を
続けて、溶液の容量を一定に維持する。20℃の温度で2時間有機相を攪拌する。
それを真空濾過し、イソプロピルエーテル(1.5L)でろ紙上の固体物を洗浄する。
室温で真空乾燥後、2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロキシメチル)フェニル
エステル1200g(収率80.7％)m.p.63.5〜64℃を単離する。LiChrospher(登録商標)
100 RP 8カラム、溶出リン酸緩衝液pH8/アセトニトリル50/50を用いてHPLCで測
定した化合物純度は、99.75％である。最終的な生成物の構造は、以下のように
確認された：1 H-NMR(CDCl3): 8.22(1H,dd), 7.66(1H,td), 7.47(1H,t), 7.40(1H,td), 7.32(1
H,d), 7.24-7.21(2H,m), 7.18(1H,dd), 5.44(2H,s), 2.30(3H,s) 全体的な処理収率は53.3％である。
【００１８】実施例２ ：2-(アセチルオキシ)安息香酸2-(ニトロキシメチル)フェニルエステル
の製造 2-ヒドロキシベンズアルデヒドをアルコールとして用いて、実施例１に記載の
方法にしたがって生成物を製造する。溶出剤としてヘキサン/酢酸エチル7/3を用
いて薄層シリカゲルでクロマトグラフィーして得られる最終化合物の分析によれ
ば、単一種が得られる。最終的な生成物の構造は、以下のように確認された：1 H-NMR(CDCl3): 8.22 (1H,dd), 7.68 (1H,dt), 7.35 (6H,m), 5.40 (2H,s), 2.3
0 (3H,s) 全体的な処理収率は67.8％である。
の製造 2-ヒドロキシベンズアルデヒドをアルコールとして用いて、実施例１に記載の
方法にしたがって生成物を製造する。溶出剤としてヘキサン/酢酸エチル7/3を用
いて薄層シリカゲルでクロマトグラフィーして得られる最終化合物の分析によれ
ば、単一種が得られる。最終的な生成物の構造は、以下のように確認された：1 H-NMR(CDCl3): 8.22 (1H,dd), 7.68 (1H,dt), 7.35 (6H,m), 5.40 (2H,s), 2.3
0 (3H,s) 全体的な処理収率は67.8％である。
【００１９】実施例３ ：2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ニトロキシメチル)フェニルエステル
の製造 実施例１に記載の方法にしたがって生成物を製造する。用いた芳香族ヒドロキ
シアルデヒドは、4-ヒドロキシベンズアルデヒドである。溶出剤としてヘキサン
/酢酸エチル7/3を用いる薄層シリカゲルにより、単一種が得られる。最終的な生
成物の構造は、以下のように確認された：1 H-NMR(CDCl3): 8.21(1H,dd), 7.66(1H,dt), 7.42(6H,m), 5.40(2H,s), 2.25(3H
,s) 全体的な処理収率は57.5％である。
の製造 実施例１に記載の方法にしたがって生成物を製造する。用いた芳香族ヒドロキ
シアルデヒドは、4-ヒドロキシベンズアルデヒドである。溶出剤としてヘキサン
/酢酸エチル7/3を用いる薄層シリカゲルにより、単一種が得られる。最終的な生
成物の構造は、以下のように確認された：1 H-NMR(CDCl3): 8.21(1H,dd), 7.66(1H,dt), 7.42(6H,m), 5.40(2H,s), 2.25(3H
,s) 全体的な処理収率は57.5％である。
【００２０】実施例４ ：1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-酢
酸3-(ニトロキシメチル)フェニルエステルの製造 実施例１に記載の方法にしたがって生成物を製造する。工程(1)で用いた芳香
族ヒドロキシアルデヒドは、3-ヒドロキシベンズアルデヒドである。全体的な処
理収率は39.1％である。薄層シリカゲルのクロマトグラフィーによる最終生成物
の分析により、単一種が得られる。 m.p. 115〜117℃ 1H-NMR(CDCl3): 7.70(2H,d), 7.49(2H,d), 7.42(1H,t), 7.14
-7.06(4H,m), 6.90 (1H,d), 6.70 (1H,dd), 5.42 (2H,s), 3.93(2H,s), 3.86 (3
H,s), 2.48(3H,s)
酸3-(ニトロキシメチル)フェニルエステルの製造 実施例１に記載の方法にしたがって生成物を製造する。工程(1)で用いた芳香
族ヒドロキシアルデヒドは、3-ヒドロキシベンズアルデヒドである。全体的な処
理収率は39.1％である。薄層シリカゲルのクロマトグラフィーによる最終生成物
の分析により、単一種が得られる。 m.p. 115〜117℃ 1H-NMR(CDCl3): 7.70(2H,d), 7.49(2H,d), 7.42(1H,t), 7.14
-7.06(4H,m), 6.90 (1H,d), 6.70 (1H,dd), 5.42 (2H,s), 3.93(2H,s), 3.86 (3
H,s), 2.48(3H,s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C204 AB01 BB01 CB03 DB18 EB03 FB21 GB25 4H006 AA02 AB23 AC30 AC41 AC48 AC59 BA25 BA55 BA92 BE51 BE90 4H039 CA60 CB20
Claims (5)
- 【請求項１】 以下の工程： (1) (カルボニル)フェニルエステルの形成を伴う、塩基の存在下におけるハラ
イド R-C(O)-XI(A) [XIはCl、Brであり、Rは下記の基である]とヒドロキシベン
ズアルデヒドのイソマーとの反応； (2) (ヒドロキシメチル)フェニルエステルの形成を伴う、カルボニル(フェニル
)エステルのアルデヒド基の還元； (3) a) SOX2 [XはCl及びBrから選択されるハロゲンである]、又は b) トシルクロライドもしくはメシルクロライド と式(II)の(ヒドロキシメチル)フェニルエステルとの反応； (4) (ニトロキシメチル)フェニルエステルの形成を伴う、前記工程で単離され
たエステルと無機硝酸塩(金属カチオンは群IB又はIIBに属す)との反応 からなる、 式R-COOH [式中、Rは以下の式を有する基の１つから選択される： 【化１】 ここで、R1はOCOR3基であり；R3はメチル、エチル又は線状もしくは分枝状のア
ルキルC3-C5、又はO及びNから個々に選択されるヘテロ原子を含む5もしくは6個
の原子を有する飽和へテロ環式環の基であり； R2は水素、ハロゲン、可能である場合に線状又は分枝状のC1-C4アルキル、可能
である場合に線状又は分枝状のC1-C4アルコキシ；可能である場合に線状又は分
枝状のC1-C4パーフルオロアルキル；ニトロ、モノ-又はジ-(C1-4)アルキルアミ
ノ； ともにあるR1及びR2がジオキシメチレン基であり、但し、式Ib)において、R1は
、R3がメチルである際に2位でOCOR3基ではなく； nIは整数であり、かつ0又は1の値であってもよい] のアスピリン誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得るための方法。 - 【請求項２】 工程(1)で予想される(カルボニル)フェニルエステルの形成
が、アルキル基C1-C4でN,N二置換されたアミノピリジン誘導体の存在下における
脱水剤、又塩基の存在下におけるC1-C4アルキルクロロホルメート、又はN,N'-カ
ルボニルジイミダゾールと式R-COOHのアスピリン誘導体との反応によって代替的
に行われる請求項１による方法。 - 【請求項３】 工程(4)で用いられる硝酸塩が硝酸銀である請求項１による
方法。 - 【請求項４】 式R-COOHのアスピリン誘導体がアセチルサリチル酸である請
求項１〜３による方法。 - 【請求項５】 式R-COOH (Rは請求項１に定義するとおりである)のアスピリ
ン誘導体の(ヒドロキシメチル)フェニルエーテル。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT99A000134 | 1999-01-26 | ||
| IT1999MI000134A IT1307928B1 (it) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina. |
| PCT/EP2000/000353 WO2000044705A1 (en) | 1999-01-26 | 2000-01-18 | Synthesis method of nitroxymethylphenyl esters of aspirin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002535380A true JP2002535380A (ja) | 2002-10-22 |
| JP2002535380A5 JP2002535380A5 (ja) | 2007-02-15 |
Family
ID=11381613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000595962A Withdrawn JP2002535380A (ja) | 1999-01-26 | 2000-01-18 | アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6512137B1 (ja) |
| EP (1) | EP1147074B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002535380A (ja) |
| KR (1) | KR100732147B1 (ja) |
| CN (2) | CN1191228C (ja) |
| AT (1) | ATE291567T1 (ja) |
| AU (1) | AU766497B2 (ja) |
| BR (1) | BR0007643A (ja) |
| CA (1) | CA2361454A1 (ja) |
| DE (1) | DE60018902T2 (ja) |
| ES (1) | ES2239588T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0105011A3 (ja) |
| IL (1) | IL144234A0 (ja) |
| IT (1) | IT1307928B1 (ja) |
| PT (1) | PT1147074E (ja) |
| RU (1) | RU2232747C2 (ja) |
| WO (1) | WO2000044705A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200105705B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007511581A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-10 | ニコックス エス エイ | パラセタモールのニトロオキシ誘導体類の新しい製造方法 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2348741C (en) | 1998-10-30 | 2010-04-20 | Nitromed Inc. | Nitrosasted and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, comositions and methods of use |
| IT1312115B1 (it) | 1999-06-24 | 2002-04-04 | Nicox Sa | Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche |
| ITMI991517A1 (it) | 1999-07-09 | 2001-01-09 | Nicox Sa | Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico |
| CA2393724A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
| IT1319202B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| DE60122939T2 (de) | 2000-12-21 | 2007-01-11 | Nitromed, Inc., Bedford | Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren |
| ITMI20011307A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per l'epilessia |
| ITMI20011308A1 (it) | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| CA2491127A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| CA2493156A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| EP1709155B1 (en) * | 2003-12-31 | 2013-10-02 | Chesterford Enterprises Limited | Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof |
| CA2577490A1 (en) | 2004-08-26 | 2006-03-16 | Nicholas Piramal India Limited | Prodrugs containing alkyldisulfide linker groups |
| TW200616604A (en) | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
| JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
| CA2705463C (en) | 2007-08-10 | 2014-10-07 | Basil Rigas | Anti-inflammatory compounds and uses thereof |
| ES2362894B1 (es) * | 2009-11-16 | 2012-05-21 | Ferrer Internacional S.A. | Procedimiento de preparación del �?cido 4-nitro-oxi-metil-benzoico. |
| KR20150085509A (ko) * | 2012-09-21 | 2015-07-23 | 바질 리가스 | 염증-관련 장애, 통증 및 열, 피부 장애, 암 및 이의 전암성 질환의 치료용 조성물 |
| WO2014052889A1 (en) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1243367B (it) * | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| SV1997000108A (es) * | 1997-12-18 | 1999-11-24 | Manufacturas Humberto Bukele E | Sintesis de acido acetilsalicilico en presencia de oxido de calcio |
-
1999
- 1999-01-26 IT IT1999MI000134A patent/IT1307928B1/it active
-
2000
- 2000-01-18 CA CA002361454A patent/CA2361454A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-18 PT PT00904925T patent/PT1147074E/pt unknown
- 2000-01-18 AU AU26645/00A patent/AU766497B2/en not_active Ceased
- 2000-01-18 BR BR0007643-0A patent/BR0007643A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 ES ES00904925T patent/ES2239588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 US US09/868,932 patent/US6512137B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 IL IL14423400A patent/IL144234A0/xx unknown
- 2000-01-18 CN CNB008051801A patent/CN1191228C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 HU HU0105011A patent/HUP0105011A3/hu unknown
- 2000-01-18 WO PCT/EP2000/000353 patent/WO2000044705A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 EP EP00904925A patent/EP1147074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 AT AT00904925T patent/ATE291567T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 DE DE60018902T patent/DE60018902T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-18 JP JP2000595962A patent/JP2002535380A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-18 RU RU2001120697/04A patent/RU2232747C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 KR KR1020017009285A patent/KR100732147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 CN CNA2004100636418A patent/CN1572787A/zh active Pending
-
2001
- 2001-07-11 ZA ZA200105705A patent/ZA200105705B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007511581A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-10 | ニコックス エス エイ | パラセタモールのニトロオキシ誘導体類の新しい製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60018902D1 (de) | 2005-04-28 |
| IT1307928B1 (it) | 2001-11-29 |
| CN1191228C (zh) | 2005-03-02 |
| IL144234A0 (en) | 2002-05-23 |
| KR20010101653A (ko) | 2001-11-14 |
| US6512137B1 (en) | 2003-01-28 |
| CN1572787A (zh) | 2005-02-02 |
| ATE291567T1 (de) | 2005-04-15 |
| ZA200105705B (en) | 2002-10-11 |
| CA2361454A1 (en) | 2000-08-03 |
| ITMI990134A1 (it) | 2000-07-26 |
| HUP0105011A2 (hu) | 2002-04-29 |
| CN1344244A (zh) | 2002-04-10 |
| AU2664500A (en) | 2000-08-18 |
| WO2000044705A1 (en) | 2000-08-03 |
| KR100732147B1 (ko) | 2007-06-25 |
| DE60018902T2 (de) | 2006-03-30 |
| EP1147074B1 (en) | 2005-03-23 |
| PT1147074E (pt) | 2005-07-29 |
| HUP0105011A3 (en) | 2002-12-28 |
| BR0007643A (pt) | 2001-10-16 |
| EP1147074A1 (en) | 2001-10-24 |
| ES2239588T3 (es) | 2005-10-01 |
| RU2232747C2 (ru) | 2004-07-20 |
| AU766497B2 (en) | 2003-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002535380A (ja) | アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法 | |
| JP2005536559A (ja) | カルボン酸のニトロオキシアルキル置換エステルの製造法、その方法において有用な中間体およびその製造法 | |
| EP0271275B1 (en) | Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof | |
| JP4290847B2 (ja) | ポリプレニル系化合物の精製方法 | |
| JPH0696545B2 (ja) | ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法 | |
| JP2511335B2 (ja) | ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン酸の製造方法、その製造中間体、および製造中間体の製造方法 | |
| JP2002505317A (ja) | キラルβ−アミノ酸の合成 | |
| JPH0520425B2 (ja) | ||
| EP0652213B1 (en) | Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate | |
| JP7128629B2 (ja) | ルビプロストンの製造方法 | |
| JPH0778033B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸及びその製造法 | |
| JPS584698B2 (ja) | ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 | |
| JP3009860B2 (ja) | （±）２−［ ４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその塩の製造方法 | |
| US4162364A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| JP3013022B2 (ja) | ３−フタリジリデン酢酸アルキルエステルの製造方法 | |
| JP2002512210A (ja) | ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 | |
| JPS6026395B2 (ja) | Ｎ−トリアルキルシリルメチル尿素の合成法 | |
| JP2853929B2 (ja) | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 | |
| JP3234838B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
| JP3144921B2 (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6126555B2 (ja) | ||
| JPH0150219B2 (ja) | ||
| JPH1180076A (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法 | |
| JPH0316337B2 (ja) | ||
| JPH0316339B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061219 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061219 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20080930 |