JP2005536559A - カルボン酸のニトロオキシアルキル置換エステルの製造法、その方法において有用な中間体およびその製造法 - Google Patents

カルボン酸のニトロオキシアルキル置換エステルの製造法、その方法において有用な中間体およびその製造法 Download PDF

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Abstract

本発明は、明細書に記載のように、Rが医薬の基であり、R1-R12 が水素またはアルキル基であり、m、n、o、q、rおよびsがそれぞれ独立して0〜６の整数であり、pが0または1であり、XがO、S、SO、SO2、NR13もしくはPR13 またはアリール、ヘテロアリール基である、一般式(A)の化合物の製造法に関するものであり、該製造法は、式（B）：
R-COOZ (B)
（式中、Rは上で定義された通りであり、Zは水素またはLi+、Na+、K+、Ca++、Mg++、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウムから選択されるカチオンである）
の化合物を、明細書に記載のように、式Cの化合物（ここで、R1-R12、およびm、n、o、ｐ、q、rおよびsは上で定義した通りであり、Yは好適な脱離基である）と反応させることを含む。

Description

本発明は、カルボン酸のニトロオキシアルキル置換エステルの製造法、その方法において有用な中間体およびその製造法に関する。
多くのカルボン酸ニトロオキシアルキルエステルは、薬理学的に活性な物質である。例えば、C-3および／またはC-5エステルの位置にニトロオキシ部分を有する1,4-ジヒドロピリジン誘導体は、ジフェジピンおよびニカルジピンと同様に、活性なカルシウムチャンネルの遮断剤であることを示している(J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 525 (1993))。
文献では、ニトロオキシアルキルエステル合成法がいくつか報告されている。
このように、ニトロオキシ部分は、例えばアルキルエステル前駆体のアルキル鎖にすでに存在している脱離基の求核性置換によって導入され得る。特に、2-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸 4-ニトロオキシブチルエステルは、4-クロロブチル 2-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオネートを硝酸銀と反応させることによって合成されている(WO 95/09831)。
一方、2-(ベンゾイルフェニル)プロピオン酸4-ニトロオキシブチルエステル (ケトプロフェンニトロオキシブチルエステル)は、2-(3-ベンゾイルフェニル)プロピオン酸のナトリウム塩を1,4-ジブロモブタンと反応させて、相当するブロモブチルエステルを得、それを次いで硝酸銀で処理して所望のニトロオキシ誘導体を生じさせることにより製造されている。
両製造法には、ニトロオキシ基の導入中に、銀塩(AgCl、AgBr)および金属銀のような除去が困難な不純物がしばしば得られるという不利な点がある。これらの不純物は改善された純度が常に要求される治療分野において、その最終製品の使用を不利にしている。
上記のニトロオキシアルキルエステルを製造するためのさらなる公知方法は、カルボン酸またはその誘導体(ハライド)を、ニトロオキシアルキルアルコールまたはニトロオキシアルキルブロマイドと反応させることによる、ニトロオキシアルキル基の挿入である。
例えば、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸の4-ニトロオキシブチルエステルは、相当する酸クロライドを、4-ニトロオキシブタン-1-オールと塩化メチレン中で炭酸カリウムの存在下に処理することにより製造される(WO 01/10814)。
この方法も、いくつかの副生物が形成され、実際、ニトロオキシアルキルアルコールおよびアシルハライドを純粋な形態で得ることが、非常に困難であるという不都合がある。さらに、例えば4-ニトロオキシブタン-1-オールは、溶液中でのみ安定であり、純粋な物質として単離することはできない。
かくして、上記の不都合のない、不純物および副生物が実質的に無視し得る量しか存在しない、カルボン酸のニトロオキシアルキルエステルの新規な製造法を提供することが、本発明の目的であった。
本発明は、一般式（A）：
Figure 2005536559
[式中、
R1-R12 は、同一または異なって、独立して、水素、任意にアリールで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルであり；
m、n、o、q、r および sは、それぞれ独立して、０〜6の整数であり、ｐは0または1であり、
Xは、O、S、SO、SO2、NR13 またはPR13（ここでR13は、水素、C1-C6アルキルである）であるか、あるいはXは：
- １以上の直鎖または分枝鎖状のC1-C3アルキル基で任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和のC5-C7シクロアルキレン；
- １以上のハロゲン原子、1〜４の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、もしくは直鎖または分枝鎖状のC1-C3 パーフルオロアルキルで任意に置換されていてもよいアリーレン；
- 次の
Figure 2005536559
（式中、結合手の位置が決まっていない場合は、環中の可能ないかなる位置にあってもよい）
から選択される、5 もしくは6員の、飽和、不飽和または芳香族の複素環
からなる群から選択され、そして
Ｒは、
Figure 2005536559
（式中、
M は炭素または窒素原子であり;
RC は、H、OH、NH2、RECONH-、RECOO-、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む芳香族、飽和または不飽和の、５または６原子を有する複素環残基およびフェニルアミノ(PhNH-)（ここで芳香族環は、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、直鎖または分枝鎖状のC1-C4-アルキル、例えばメチル、直鎖もしくは可能であれば分枝鎖状のパーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルからなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
RE は、直鎖または分枝鎖状のC1-C5-アルキル、OCORF（ここで、RFはメチル、エチルあるいは直鎖または分枝鎖状のC3-C6-アルキルもしくはフェニルからなる群から選択される）で置換されたフェニルからなる群から選択され；
RD は、RCおよびRD の両方が共にHではないという条件で、H、OH、ハロゲン、-NH2、直鎖または分枝鎖状のC1-C6-アルコキシ、１〜４の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、例えば-CF3、モノまたはジ-(C1-C6)アルキルアミノから選択される）；
Figure 2005536559
（式中、
RF1 およびRF2 は塩素、フッ素もしくは臭素から選択されるハロゲンであり、RG は 水素、直鎖または分枝鎖状のC1-C6-アルキル、好ましくはメチルである）;
Figure 2005536559
Figure 2005536559
 （式中、式（XXVIII）における６位の結合手は、α またはβであり得る）
式（XXIX）〜（XXXII）：
Figure 2005536559
（式中、
式（XXXII）におけるR' はH またはR(CO)-（ここで、R は式（I）〜（XXXI）で表される基から選択される）である）
から選択される]
の化合物の製造法に関するものである。上記で列挙された全ての式（I〜XXXII）において、波線は常に-COO-基が結合している位置を表す。
この方法は、式（B）：
R-COOZ (B)
（式中、Rは上記で定義された通りであり、Zは水素またはLi+、Na+、K+、Ca++、Mg++、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウムから選択されるカチオンである）の化合物を、式（C）：
Figure 2005536559
 （式中、R1-R12 および m、n、o、p、q、r、sは上記で定義された通りであり、Yは
- Br、Cl、Iのようなハロゲン原子;
- -BF4 、-SbF6、FSO3-、RASO3-（ここで、RA は1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキル、またはC1-C6 アルキルアリールである）;
-RBCOO-（ここで、RB は1以上のハロゲン原子またはNO2 基で任意に置 換されていてもよい、直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルもしくはアリール、同一または異なって、窒素、酸素、硫黄またはリンから選択される1以上のヘテロ原子を含むC4-C10 ヘテロアリールである）；
-1以上のハロゲン原子またはNO2基で任意に置換されていてもよいアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ
から選択される）
の化合物と反応させることを含む。
特に、式（A）において、基Rが式（I）で定義した通りであり、Mが炭素原子であり、RC =2位の RECOO-（ここで、RE はCH3 である）であり、RD = Hである場合、その化合物はアセチルサルチル酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（I）で表され、ここで、Mは炭素原子であり、RC = 5位のNH2 であり、RD =2位のOHである場合、その化合物はメサルアミンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（I）で表され、Mが炭素原子であり、RC =2位の PhNH-（ここで、Ph- は3-トリフルオロメチルベンゼン残基である）であり、RD = Hである場合、その化合物はフルフェナム酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（I）で表され、Mが炭素原子であり、RC = 2位の PhNH-（ここで、Phは2,6-ジクロロ-3-メチル-ベンゼン部分である）であり、RD = Hである場合、その化合物はメクロフェナム酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（I）で表され、Mが炭素原子であり、RC = 2位のPhNH-（ここで、Ph は2,3-ジメチルベンゼン残基である）であり、RD = Hである場合、その化合物はメフェナム酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（I）で定義され、Mが炭素原子であり、RC = 2位のPhNH-（ここで、Ph は2-メチル-3-クロロベンゼン残基である）であり、RD = Hである場合、その化合物はトルフェナム酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（I）で表され、Mが窒素原子であり、RC = 2位のPhNH-（ここで、Ph は2-トリフルオロメチルベンゼン残基である）であり、RD = Hである場合、その化合物はニフルム酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（I）で表され、Mが窒素原子であり、RC = 2位のPhNH-（ここで、Ph は2-メチル-3-トリフルオロメチルベンゼン残基である）であり、RD = Hである場合、その化合物はフルニクシンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（II）で表され、e = 0 であり、REがメチル基である場合、その化合物はアセチルサリチルサリチル酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（III）で定義される場合、その化合物はケトロラックとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（IV）で表される場合、その化合物はエトドラックとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（V）で表される場合、その化合物はピラゾラックとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（VI）で定義される場合、その化合物はトルメチンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（VII）で定義される場合、その化合物はブロムフェナックとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（VIII）で表される場合、その化合物はフェンブフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（IX）で表される場合、その化合物はモフェゾラックとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（X）で表され、RF1およびRF2がClであり、RGが水素である場合、その化合物はジクロフェナックとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（X）で定義され、RF2が塩素であり、RF1 がフッ素であり、RGがメチル基である場合、その化合物はCOX-189として公知であり；
式（A）において、基Rが式（XI）で表される場合、その化合物はペメドラックとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XII）で定義される場合、その化合物はスリンダックとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XIII）で定義される場合、その化合物はインドメタシンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XIV）で表される場合、その化合物はスプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XV）で表される場合、その化合物はケトプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XVI）で表される場合、その化合物はチアプロフェン酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（XVII）で定義される場合、その化合物はフェノプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XVIII）で定義される場合、その化合物はインドプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XIX）で表される場合、その化合物はカルプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXI）で定義される場合、その化合物はロキソプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXII）で表される場合、その化合物はイブプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXIII）で定義される場合、その化合物はプラノプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXIV）で定義される場合、その化合物はベルモプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXV）で表される場合、その化合物はCS-670として公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXVI）で定義される場合、その化合物はザルトプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXVII）で表される場合、その化合物はフルルビプロフェンとして公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXVIII）で表され、６位のヒドロキシ基への結合がβスタンディングである場合、その化合物はウルソデオキシコール酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXVIII）で表され、６位のヒドロキシ基への結合がαスタンディングである場合、その化合物はケノデオキシコール酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXIX）および（XXX）で表される場合、その化合物はニフェジピン類に属し；
式（A）において、基Rが式（XXXI）で定義される場合、その化合物はアポビンカミン酸として公知であり；
式（A）において、基Rが式（XXXII）で表され、R'が水素である場合、その化合物はフェルラ酸として公知である。
フェルラ酸中の２つの求核基(カルボキシ基およびフェノール基)の存在が、ニトロオキシアルキルエーテルの実質的な形成をもたらし得るという事実にもかかわらず、式（B）の化合物においてRが式（XXXII）（ここでR'はH(フェルラ酸)である）の基である場合に、反応が式（A）のエステルを形成する方へ高度に選択的であるということが、驚くべきことに見出された。
好ましくは、本発明は、上記で定義された式（A）の化合物
（ここで、置換基R1-R12 は同一または異なって、独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖状のC1-C3 アルキルであり、
m、n、o、p、q、r およびsは上記で定義された通りであり、
X はO、S または
Figure 2005536559
 である）の製造法に関する。
最も好ましくは、本発明は、上記で定義された式（A）の化合物（ここで、R1-R4およびR7-R10は水素であり、m、n、q、r、は1であり、oおよびsは0であり、pは0または1であり、XはO またはSである）の製造法に関する。
上記で定義された式（C）の好ましい化合物は、Yが-BF4、-SbF6、FSO3-、CF3SO3-、C2F5SO3-、C3F7SO3-、C4F9SO3-、p-CH3C6H4SO3-からなる群から選択される化合物である。
反応は、有機溶媒中、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリルのような非プロトン性双極溶媒中で行われる。
あるいは、前記の反応は、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、tert-ブチル-メチルエーテルから選択される有機溶媒および水溶液を含む二相系（ここで、該有機溶液は（C）を含み、該水溶液は（B）のアルカリ金属塩を含む）で、オニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウムおよびテトラアルキルホスホニウム塩のような相間移動触媒の存在下に行われる。
式（B）および（C）の化合物を、（Ｂ）/（Ｃ）モル比2〜0.5、好ましくは1.5〜0.7で、0℃〜100℃の範囲の温度、好ましくは15℃〜80℃で反応させる。
カルボン酸の塩は別に調製してもよく、あるいは例えば（B）と（C）の反応を化学量論的量の３級アミンの存在下、または該アミンの過剰量を用いてその場で生成させてもよい。
本発明のもう一つの目的は、以下に示す式（D）：
Figure 2005536559
 （式中、MはOHであり、Y、X、m、n、o、p、q、r、s およびR1-R12 は上記の意味を有する）
の化合物を、スルホ硝酸混合物等のようなニトロ化剤でニトロ化することにより式（C）の化合物を製造することである。
本発明のさらなる目的は、次の式（E）：
Figure 2005536559
 （式中、Y、X、m、n、o、p、q、r、s および R1-R12は上記の意味を有する）
の化合物を、例えば硝酸アルカリ金属、硝酸４級アンモニウム、４級ホスホニウム塩およびAgNO3、Zn(NO3) 2 ６H2Oから選択されるニトロ化剤と反応させることを特徴とする、式（C）の化合物の製造である。
本発明のもう一つの目的は、式（F）：
Figure 2005536559
 （式中、WはOHまたはハロゲンである）
の化合物を、WがOHである場合はアルカノイルスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択される化合物と反応させ、Wがハロゲンである場合はAgSbF6、AgBF4、AgClO4、CF3SO3Ag、AgSO3CH3、CH3C6H4SO3Agと反応させることを特徴とする、式（C）の化合物の製造である。
化合物（D）のニトロ化は、有機溶媒中、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリル、塩化メチレン等から選択される溶媒中で、遷移金属塩から選択されるニトロ化剤を用いて、またはMがOHである場合には、スルホ硝酸混合物のような、硝酸に基づくニトロ化システムを用いて行われる。
D／ニトロ化剤のモル比は、2〜0.5、特に1.5〜0.5である。ニトロ化は0℃から100℃、好ましくは15℃〜80℃の範囲の温度で行われる。
反応生成物（C）は単離してもよいし、あるいはその溶液を基質（B）との反応にそのまま用いて（A）を得ることもできる。
化合物（E）のニトロ化は、有機溶媒中、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリル、塩化メチレン等から選択される溶媒中で、硝酸アルカリ金属、硝酸オニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウム、テトラアルキル-ホスホニウムまたはトリアルキルアンモニウムナイトレート等のような、求核性ニトロ化剤を用いて行われる。
ニトロ化は０℃〜100℃、特に15℃〜80℃の温度で行われる。（E）とニトロ化剤とのモル比は20〜2、好ましくは8〜１である。反応生成物（C）は単離してもよいし、あるいはその溶液を基質（B）との反応にそのまま用いて（A）を得ることもできる。
化合物（Ｃ）を（Ｆ）から得るための反応は、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリル、塩化メチレン等から選択される有機溶媒中で、Yの遷移金属塩から選択される反応性化合物を用いて行われるか、あるいはＷがＯＨの場合には、この反応は、メタンスルホニルクロライド等の酸クロライド、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような好適な無水物を用いて行われる。
この反応は、-20℃〜100℃、特に-20℃〜60℃の範囲の温度で行われる。化合物（Ｆ）と反応試剤とのモル比は2〜0.5、好ましくは1.5〜0.5である。反応生成物（Ｃ）は単離してもよいし、あるいはその溶液を基質（Ｂ）との反応にそのまま用いて（Ａ）を得ることもできる。
以下の実施例は、本発明をさらに具体的に説明するものであり、本発明を限定するものではない。
実施例
Chem. Pharm. Bull.,1993,41,1040による、４-ニトロオキシブチルブロマイドの製造
硝酸(90%、0.8 mol)を0℃ に維持された硫酸(0.8 mol)中に撹拌しながら滴下し、混液を次いで0℃ で80分間撹拌した。このようにして得られ、0℃に保たれた溶液中に、撹拌しながら4-ブロモブタノール(0.4 mol)を滴下し、混合物を同温度でさらに210分間撹拌した。溶液を次いで氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで二回抽出した。エーテル抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。溶媒を真空下に蒸発させて、黄色の油状物を得た（収率：84.8％）。
実施例1
４-ニトロオキシブチル p-トルエンスルホネートの製造
0℃に保たれたピリジン(50 ml)中の4-ブロモブタノール (5.0 g、33 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、トシルクロライド(6.8 g、36 mmol)を加えた。得られた溶液をさらに20分間撹拌下に維持し、次いで-18℃で一晩放置した。反応混合物を氷水 (約400 ml) 中に注ぎ、エチルエーテル(500 ml)で抽出した。有機相を6N塩酸(500 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させ、油状の残渣(7 g)を得た。撹拌しながら室温に保たれた、アセトニトリル(50 ml)中の油状の残渣(7 g)の溶液に、硝酸銀（7.8 g、46 mmol）を加えた。ほぼ15分間後、黄色の不溶物の生成を認めた。不均一な混合物を一晩撹拌しながら維持した。不溶分をろ去し、溶液を水(200 ml)中に注ぎ、エチルエーテル(2×250ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させて、油状の残渣(5 g)を得た。残渣をヘキサン／エチルエーテル混液を溶出剤とするシリカゲル(100 g)クロマトグラフィにかけ、融点38〜40℃、HPLCによる測定で98％より高い純度の、標題の物質(3 g)を得た。
FTIR (固形KBr, cm-1): 2966, 1626, 1355, 1281, 1177,1097, 959, 876, 815, 663, 553
300 MHz 1H NMR (CDCl3) デルタ1.77 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 4.06 (m, 2H); 4.38 (m, 2H); 7.36 (2H); 7.7 (2H)
実施例2Ａ
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸4-ニトロオキシブチルエステル の合成
フェルラ酸 (1.94 g、10 mmol)、4-ニトロオキシブチルブロマイド (1.98 g、10 mmol)およびトリエチルアミン (1.21 g、12 mmol)をジメチルホルムアミド (10 ml)中に注いで得られた混合物を、25℃で3日間撹拌した。真空下にDMFを蒸発させた後、油状物(2.3 g)を得た。NMRおよびHPLC分析によれば、この油状物は、主に未反応のフェルラ酸およびその4-ニトロオキシブチルエステルからなっていた。フラッシュクロマトグラフィにより、エステルを収率65％で酸から分離した。
実施例2B
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸4-ニトロオキシブチルエステルの合成
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 (670 mg、3.46 mmol)および4-(ニトロオキシ)ブチル4-p-トルエンスルホネート (1.00 g、3.46 mmol)をDMF（40ml）に溶解し、この溶液をアルゴン下および電磁撹拌下に保たれた三口フラスコに注いだ。続いて、トリエチルアミン (0.52 ml、3.81 mmol)を加え、混合物を室温で反応させた。反応工程は次にTLC(溶出剤としてEtOAc)およびRP-C18 4.6×100 mm カラム を用いたLC/MS ESIに進んだ。72時間後、反応転化は約40％であった。さらにトシレート0.1当量を溶液(100 mg、0.346 mmol)に加え、混合物をさらに24時間反応させた。その後、溶液を水中に注ぎ、Et2O (3 × 75 ml)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3飽和溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出剤として 酢酸エチル / 石油エーテル 9 : 1 を使用)にかけ、所期のエステル物質を収率70％で得た。生成物のIRおよびLC-MS ESI-スペクトルのピークは、標準試料のそれらと一致した。
分析
TLC: (酢酸エチル) Rf=0.60
HPLC 純度: 72 %
MS (ESI neg): 310 (M - H)
IR(フィルム) cm-1: 3450 (br OH), 2964, 1707 (C=O), 1631(ONO2), 1599, 1514, 1448, 1280 (ONO2)
実施例3A
5-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ安息香酸 4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
フェルラ酸を5-t-ブトキシカルボニルアミノサリチル酸に置き換えて、実施例２Aの工程を繰り返した。標題の化合物を収率50％で得た。
実施例3B
5-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ安息香酸 4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
DMF (200 ml)、5-t-ブトキシカルボニルアミノサルチル酸(4.37 g、17.3 mmol) および4-ニトロオキシブチル p-トルエンスルホネート(5 g、17.3 mmol)を含む混合物に、室温で撹拌下にトリエチルアミン (2.6 ml; 19 mmol) を加えた。反応混合物を3日間室温で撹拌下に維持した。次いで、それを水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題の化合物を収率65％で得た。
実施例 4
カリウム (E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノエートの合成
水酸化カリウム(580 mg、10.3 mmol) をメタノール(10 ml)に溶解し、三口フラスコに入れた。撹拌を開始した。続いて メタノール(20 mL)中の (E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 (2.00 g、10.3 mmol)を濾斗を通してこの溶液に加えた。添加終了後、溶液を室温で3時間反応させた。次いでメタノールを蒸発させ、黄色の固形残渣をEt2O で洗浄し、減圧下に乾燥した。 生成物を帯黄色の固形物として得た。 (定量的収率、2.40 g).
分析
IR(KBr) cm-1: 3388, 1643, 1561 (C=O), 1524, 1404, 1263, 1204, 1152, 1121
実施例 5Ａ
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
カリウム (E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノエート(1.00 g、4.3 mmol)をDMF（40 ml）に溶解し、アルゴン下および電磁撹拌下に維持された三口フラスコ中に注いだ。混合物を氷浴により0-5 ℃に冷却し、DMF (10 ml)中の4-(ニトロオキシ)ブチル 4-p-トルエンスルホネート(1.25 g、4.3 mmol)を濾斗を通して加えた。添加後、得られた混合物をアルゴン下に撹拌した。その間に温度は室温 (25 ℃)に上昇した。反応工程は、次にTLCおよびLC/MS ESIに進んだ。 6時間後、転化が完了した。次いで、溶液を水中に注ぎ、Et2O (3 × 75 ml)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3 飽和溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発分を減圧下に除去して、残渣を得た。残渣を石油エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、所期のエステルを収率95％で得た。
分析
HPLC 純度: 95 % MS (ESI neg): 310 (M - H)
IR(フィルム) cm-1: 3450 (br OH), 2964, 1707 (C=O), 1631(ONO2), 1599, 1514, 1448, 1280 (ONO2)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.72-1.93 (4H, m, CH2-CH2), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.22-4.26 (2H, m, CH2-COO), 4.50-4.54 (2H, m, CH2-ONO2), 5.95 (1H, br s, OH), 6.28 (1H, d, J = 15.9Hz, CH=), 7.03-7.10 (2H, m, 芳香族 H), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz, 芳香族 H), 7.61 (1H, d, J = 15.9Hz, CH=)
実施例 5Ｂ
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
フェルラ酸 (97 g、0.50mol)をメタノール(750 ml)中に溶解し、メタノール(250 ml)中の水酸化カリウム (33 g、0.050 mol)の溶液と混合し、27℃で透明な溶液を得た。トルエン(1250 ml)を加えて、フェルラ酸のカリウム塩を析出させた。懸濁液を20℃に冷却し、ろ過し、トルエン(250 ml)およびペンタン (2×250 ml)で洗浄した。湿ったケーキをDMF(750 ml)に溶解し、ヨウ化カリウム(25 g)および粗4-ブロモ-1-ブチルナイトレート(165 g、0.83 mol)を加えた。反応混合物を20-22℃ で16時間撹拌した。反応物に水(750 ml)を加え、得られた混合物をt-ブチル-メチルエーテル(800 ml + 500 ml)で抽出した。合わせた抽出液を水(750 ml)で、さらに25% 塩化ナトリウム水溶液 (250 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム（250 g）で乾燥し、ろ過し、真空下に50℃(水浴外温)で蒸発させて、淡褐色の油状物(220 g)を得た。シクロヘキサン(500 ml)を加え、混合物を50℃に加熱して、無色の上相および濃色の下相からなる２相系を得た。混合物を室温に冷却し15時間撹拌して、濃色の固形ケーキおよび綿毛状物質の白色懸濁液を得た。固形分を粉砕し、懸濁液をろ過した。ケーキをシクロヘキサン(2×50 ml)で洗浄し、45℃で乾燥して、所期のエステル(128.8 g)を純度92% で得た。トルエンからの結晶化により、分析的に純粋な物質を得た。

Claims (23)

  1. 一般式（A）：
    Figure 2005536559
     [式中、
    R1-R12 は、同一または異なって、独立して、水素、任意にアリールで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルであり；
    m、n、o、q、r および sは、それぞれ独立して、０〜6の整数であり、ｐは0または1であり、
    Xは、O、S、SO、SO2、NR13 またはPR13（ここでR13は、水素、C1-C6アルキルである）であるか、あるいはXは：
    - １以上の直鎖または分枝鎖状のC1-C3アルキル基で任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和のC5-C7シクロアルキレン；
    - １以上のハロゲン原子、1〜４の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、もしくは直鎖または分枝鎖状のC1-C3 パーフルオロアルキルで任意に置換されていてもよいアリーレン；
    -次の
    Figure 2005536559
     から選択される、5 もしくは6員の、飽和、不飽和または芳香族の複素環
    からなる群から選択され、そして
    R は、明細書に列挙されている式(I)〜(XXXI)から選択される薬理学的に活性な化合物の基、または式(XXXII)（ここで、R'はHもしくは基R(CO)-であり、このRは上記で定義された通りである）のフェルラ酸の基である]
    の化合物の製造法であって、該方法は:
    式（B）：
    R-COOZ (B)
    （式中、Rは上記で定義された通りであり、Zは水素またはLi+、Na+、Ca++、Mg++、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウムから選択されるカチオンである）の化合物を、式（C）：
    Figure 2005536559
     （式中、R1-R12 および m、n、o、p、q、r、sは上記で定義された通りであり、Yは
    - Br、Cl、I;
    - -BF4 、-SbF6、FSO3-、RASO3-（ここで、RA は1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキル、またはC1-C6 アルキルアリールである）;
    - RBCOO-（ここで、RB は1以上のハロゲン原子またはNO2 基で任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルもしくはアリール、同一または異なって、窒素、酸素、硫黄、またはリンから選択される1以上のヘテロ原子を含むC4-C10 ヘテロアリールである）；
    - 1以上のハロゲン原子またはNO2基で任意に置換されていてもよいアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ
    から選択される）
    の化合物と反応させることを含む製造法。
  2. 置換基R1-R12 が同一または異なって、独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖状のC1-C3 アルキルであり、
    m、n、o、p、q、r およびsが上記で定義された通りであり、
    X がO、S または
    Figure 2005536559
     である、請求項１に記載の式Aの化合物の製造法。
  3. R1-R4 およびR7-R10 が水素であり、 m、n、q、r が 1であり、o およびs が0であり、p が0 または1であり、X がO またはSである、請求項１または２に記載の式Aの化合物の製造法。
  4. Rが明細書に記載のように、式(XXXII)（ここで、R'はHもしくは基R(CO)-であり、このRは明細書に列挙された式(I)〜(XXXI)から選択される薬理学的に活性な化合物の基である）のフェルラ酸の基である、請求項1〜3のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
  5. 式（B）の化合物におけるYがBrである、請求項４に記載の式Aの化合物の製造法。
  6. YがBr、Cl、I、-BF4、-SbF6、ClO4-、FSO3-、CF3SO3-、C2F5SO3-、C3F7SO3-、C4F9SO3-、p-CH3C6H4SO3-からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
  7. 反応が、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホランおよびアセトニトリルから選択される有機溶媒中で行われる、請求項１〜6のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
  8. 反応が、相転移触媒の存在下に、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、tert-ブチルメチルエーテルから選択される非プロトン性双極溶媒および水溶液を含む二相系で行われ、該有機溶液が（C）を含み、該水溶液が（B）のアルカリ金属塩を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
  9. 反応が0℃〜100℃の範囲の温度で行われる、請求項1〜8のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
  10. 式BおよびCの化合物を(B)／(C) のモル比2〜0.5で反応させる、請求項1〜9のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
  11. 次の式D：
    Figure 2005536559
     （式中、MはOHであり、その他の置換基および指数は上記で定義された通りである）
    の化合物を、ニトロ化剤と反応させることを含む、式（C）：
    Figure 2005536559
     （式中、R1-R12、m、n、o、p、q、r、s、X、Yは請求項1〜4で定義された通りである）
    の化合物の製造法。
  12. ニトロ化剤がスルホ硝酸混合物である、請求項11に記載の式（C）の化合物の製造法。
  13. 化合物（D）およびニトロ化剤がモル比2〜0.5である、請求項11〜12に記載の式（C）の化合物の製造法。
  14. 反応が0℃〜100℃の範囲の温度で行われる、請求項11〜13に記載の式（C）の化合物の製造法。
  15. 次の式 (E)：
    Figure 2005536559
     (式中、R1-R12、m、n、o、p、q、r、s、X、Yは上記で定義した通りである)
    の化合物を、ニトロ化剤と反応させることを含む、式（C）：
    Figure 2005536559
     (式中、R1-R12、m、n、o、p、q、r、s、X、Yは請求項1〜4で定義された通りである)
    の化合物の製造法。
  16. ニトロ化剤が、硝酸アルカリ金属、硝酸4級アンモニウム、硝酸4級ホスホニウム、AgNO3、Zn(NO3)2 6H2Oから選択される、請求項15に記載の式（C）の化合物の製造法。
  17. 化合物（E）およびニトロ化剤がモル比20〜2である、請求項15〜16に記載の式（C）の化合物の製造法。
  18. 反応が0℃〜100℃の範囲の温度で行われる、請求項15〜17に記載の式（C）の化合物の製造法。
  19. 次の式（F）：
    Figure 2005536559
     (式中、R1-R12、m、n、o、p、q、r、s、Xは上記で定義された通りであり、W は OH またはハロゲンである)
    の化合物を、WがOHの場合はアルカノイルスルホニルクロライドおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択される化合物と反応させ、Wがハロゲンの場合はAgSbF6、AgBF4、AgClO4、CF3SO3Ag、AgSO3CH3、CH3C6H4SO3Agと反応させることを含む、式（C）：
    Figure 2005536559
     （式中、R1-R12、m、n、o、p、q、r、s、X、Yは請求項1〜4で定義された通りである）
    の化合物の製造法。
  20. 化合物（Ｆ）およびニトロ化剤がモル比2〜0.5である、請求項19に記載の式（C）の化合物の製造法。
  21. 反応が0℃〜100℃の範囲の温度で行われる、請求項19〜20に記載の式（Ｃ）の化合物の製造法。
  22. 式 （Ｃ）：
    Figure 2005536559
     （式中、Ｙがハロゲンではないという条件で、R1-R12、m、n、o、p、q、r、s、X、Yは請求項1〜4で定義された通りである）
    の化合物。
  23. 請求項1〜4に記載の式（Ａ）のカルボン酸のニトロオキシアルキルエステルを製造するための中間体としての、請求項20に記載の一般式（Ｃ）のニトロオキシアルキル誘導体の使用。
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