JPH05247015A

JPH05247015A - 新規ピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH05247015A
Application number: JP4083112A
Authority: JP
Inventors: Jun Adachi; 準安立; Mitsugi Ishida; 貢石田; Takahito Kimura; 隆仁木村; Masahiro Togashi; 正弘富樫; Katsumasa Nagai; 克昌永井; Takeshi Nakao; 武司中尾
Original assignee: Nihon Iyakuhin Kogyo Co Ltd
Current assignee: Nihon Iyakuhin Kogyo Co Ltd
Priority date: 1992-03-05
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1993-09-24

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】［Ｒ₁〜Ｒ₅は各々水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ
基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、エステル基等を表
し；Ｗは酸素原子もしくはＮＲ₆（ここで、Ｒ₆は水素原
子、低級アルキル基またはアルケニル基等）を表し；Ａ
はＣ₂〜Ｃ₅のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニ
レン鎖を表し；ＢはＣ₂〜Ｃ₈のアルキレンまたはアルケ
ニレン鎖を表す］で示されるピペラジン誘導体およびそ
の塩。【効果】この化合物は心筋保護、冠血管拡張、心筋梗
塞抑制、不整脈抑制等の作用を有し、虚血性心疾患など
の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、虚血性心疾患などの治
療ないし処置剤として医薬産業上有用な新規ピペラジン
誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は下記一般式
（Ｉ）

【０００２】

【化２】

【０００３】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は
同一もしくは相異なり、各々水素原子、ハロゲン原子、
適当な置換基を有していてもよいアルキルもしくはアル
ケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニ
ルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、アシル基またはエス
テル基を表すか、あるいはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ
₅のうち隣接する二つの基は一緒になって式中のベンゼ
ン環と共に縮合環を形成し；Ｗは酸素原子またはＮＲ₆
を表し、ここで、Ｒ₆は水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、アシル基またはスルホニル基を表し；
Ａは適当な置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₅のアルキ
レン鎖、Ｃ₂〜Ｃ₅のアルケニレンまたはアルキニレン鎖
を表し；ＢはＣ₂〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キレンまたはアルケニレン鎖を表す］で示されるピペラ
ジン誘導体およびそれらの薬学的に許容されうる酸付加
塩に関する。

【０００４】

【従来の技術】心筋梗塞などの重篤な虚血性心疾患は、
常に死亡原因の上位を占め、人口の高齢化や食生活の欧
米化とも相俟ってその患者数も増加傾向にあり、医療上
最も重要な治療対象の一つである。虚血性心疾患、特に
狭心症の治療ないし処置においては一般に虚血部位への
血流の増加による酸素供給の改善または心仕事量の低下
による酸素消費の改善を目的とした薬剤が投与され、前
者ではニトログリセリンを始めとする多くの血管拡張薬
が、そして後者の場合には血管拡張薬に加えβ−遮断薬
が用いられている。心筋梗塞では血流の完全な杜絶が起
きるため血流の再開通を目的とした外科的治療も行なわ
れ、さらにこのような虚血性心疾患に付随して起きる不
整脈や心不全に対してそれぞれ抗不整脈剤や強心剤ある
いは血管拡張剤などが対症療法的に用いられている。

【０００５】

【発明が解決すべき問題点】先に述べたごとく虚血性心
疾患には冠血流の改善および心筋の酸素需給の改善を目
的とした薬剤の投与、あるいは血流再開を目的とした外
科的治療が行なわれてきたが、近年このような病態にお
いて心筋細胞レベルでのエネルギー代謝の悪化、あるい
はカルシウムを始めとする電解質調節機序の異常が重要
な意義をもつことが相次いで報告されている。こうした
知見から細胞レベルでの心筋細胞保護作用を有する薬物
が虚血性心疾患とそれに付随した心臓疾患に有効な治療
効果を発揮すると考えられ、特に不可逆性心筋障害に直
結する心臓疾患の治療には不可欠であることから、その
出現が強く望まれている。

【０００６】

【問題を解決するための手段及び作用】本発明者らは、
心臓細胞保護、とくに細胞内カルシウム異常流入に対し
強力な抑制作用を持つ薬物を開発すべく鋭意研究を重ね
てきた。その結果、今回、従来公知の文献未記載の前記
一般式（Ｉ）で示されるピペラジン誘導体およびその塩
類は潅流心臓モデルにおいて虚血再潅流後に発生する心
筋拘縮を抑制し、かつ心機能の抑制作用が弱いことから
虚血心保護作用を示すことを見いだした。さらにこれら
の化合物は、冠血流量の増加作用を有し、冠動脈結紮再
潅流不整脈の発生を抑える作用も示すなど優れた性質を
持っていることがわかった。

【０００７】従って、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示
される新規ピペラジン誘導体およびその薬学的に許容し
うる酸付加塩、ならびにそれらを有効成分として含有す
る虚血性心疾患治療剤を提供するものである。

【０００８】本発明において「低級」なる語は、この語
で修飾されている基または化合物の炭素数が６個以下、
特に４個以下であることを表すために使用する。

【０００９】「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素原子が包含される。また、「アルキル基」
および「アルケニル基」はそれぞれ直鎖状または分枝鎖
状であることができ、アルキル基としては、たとえば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ
アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘ
キシル基等が挙げられ、そしてアルケニル基としては、
たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル基等
が挙げられる。

【００１０】「シクロアルキル基」は一般に３〜８個、
好ましくは３〜６個の炭素原子を有することができ、た
とえば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル基等が挙げられる。また、「アル
コキシ基」及び「アルケニルオキシ基」は、アルキル部
分及びアルケニル部分がそれぞれ前記の意味を有するア
ルキル−Ｏ−基及びアルケニル−Ｏ−基であり、アルコ
キシ基としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、te
rt-ブトキシ、ペンチルオキシ基等が挙げられ、そして
アルケニルオキシ基には、たとえば、アリルオキシ、２
−メチル−２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキ
シ、３−ブテニルオキシ基等が包含される。

【００１１】「アシル基」は広義に有機酸残基を意味
し、具体的には式Ｒ₇ＣＯ−で示される基「ここで、Ｒ₇
は有機残基、たとえば、水素原子、低級アルキル基、ア
リール基、アラルキル基等を表す」を例示することがで
きる。より具体的には、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェニルア
セチル基等が挙げられる。

【００１２】また、「エステル基」は式（Ｉ）中のベン
ゼン環に直結したカルボキシル基のエステルを意味し、
具体的にはＲ₈ＯＣＯ−で示される基［ここで、Ｒ₈は低
級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラル
キル基等を表す］が包含される。より具体的には、たと
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル基等が挙げられる。

【００１３】さらに「スルホニル基」は式Ｒ₉ＳＯ₂−で
示される基「ここで、Ｒ₉は低級アルキル基または、ア
リール基を表す」が包含され、具体的にはメタンスルホ
ニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基
等を例示することができる。

【００１４】「アルキレン鎖」、「アルケニレン鎖」及
び「アルキニレン鎖」はそれぞれ直鎖状のものであって
もまたは分枝鎖状のものであってもよく、アルキレン鎖
としては、たとえば、エチレン、プロピレン、１−メチ
ルエチレン、ブチレン、２−メチルプロピレン、３−メ
チルプロピレン、１,１−ジメチルエチレン、ペンチレ
ン、ヘキシレン、ヘプチレン、４−メチルペンチレン、
５−メチルヘキシレン、５−メチルヘプチレン、４,６
−ジメチルヘキシレン等が挙げられ、アルケニレン鎖と
しては、たとえば１−または２−プロペニレン、２−ブ
テニレン、３−ヘキセニレン等が挙げられ、アルキニレ
ン鎖には２−ブチニレンが包含される。

【００１５】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ₁〜Ｒ₅によ
って表されうる「適当な置換基を有していてもよいアル
キルもしくはアルケニル基」におけるアルキルもしくは
アルケニル基が有しうる置換基としては、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、シアノ基、エ
ステル基、アシル基等が挙げられ、該アルキルもしくは
アルケニル基はこれらの置換基の１個または複数個によ
り置換されていることができる。しかして、かかる置換
基を有するアルキルもしくはアルケニル基の例には、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチル、２−メトキシエチル、２−シアノエチル、２−
シアノビニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルビニル、アセトニル、３−オキソブチル基等が
挙げられる。

【００１６】また、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅のう
ち隣接する２つの基は一緒になって、これらが結合して
いる式（Ｉ）中のベンゼン環と共に縮合環を形成しうる
が、そのような縮合環としては、ナフタレン環、テトラ
ヒドロナフタレン環、インダン環等を例示することがで
きる。

【００１７】さらに、Ａが表す「適当な置換基を有して
いてもよいＣ₂〜Ｃ₅のアルキレン鎖」における該置換基
の例としては、ヒドロキシル基、ハロゲン原子等が挙げ
られる。しかして、これら置換基を有するアルキレン鎖
としては、たとえば、２−ヒドロキシプロピレン、２−
クロロプロピレン、２−ブロモプロピレン等が挙げられ
る。

【００１８】なお、Ｒ₁〜Ｒ₅によって表されうるアルケ
ニル基ならびにＡおよび／またはＢによって表されうる
アルケニレン鎖の二重結合はトランス型またはシス型の
いずれであってもよい。

【００１９】かくして、本発明により提供される前記一
般式（Ｉ）で示される化合物の具体例として、後記実施
例に示すもの以外に、代表的なものとして、以下のもの
を例示することができる。

【００２０】４−［４−（Ｎ−４−クロロフェニルアミ
ノ）ブチル］−１−（６−ニトロオキシヘキシル）ピペ
ラジン；４−［３−（Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）
プロピル］−および４−［４−（Ｎ−４−クロロフェニ
ルアミノ）ブチル］−１−（７−ニトロオキシヘプチ
ル）ピペラジン；４−（３−フェニルアミノプロピル）
−および４−（４−フェニルアミノブチル）−１−（６
−ニトロオキシヘキシル）ピペラジン；４−（３−フェ
ニルアミノプロピル）−および４−（４−フェニルアミ
ノブチル）−１−（７−ニトロオキシヘプチル）ピペラ
ジン；４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニ
ルアミノ）プロピル］−１−（６−ニトロオキシヘキシ
ル）ピペラジン；４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ク
ロロフェニルアミノ）ブチル］−１−（７−ニトロオキ
シヘプチル）ピペラジン；４−［３−（Ｎ−アリル−Ｎ
−４−クロロフェニルアミノ）プロピル］−１−（７−
ニトロオキシヘプチル）ピペラジン；４−［３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］−１−（６
−ニトロオキシヘキシル）ピペラジン；４−［３−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）プロピ
ル］−および４−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−４−クロ
ロフェニルアミノ）ブチル］−１−（６−ニトロオキシ
ヘキシル）ピペラジン；４−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−４−クロロフェニルアミノ）プロピル］−および４−
［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミ
ノ）ブチル］−１−（７−ニトロオキシヘプチル）ピペ
ラジンなど。

【００２１】本発明の化合物はまた、薬学的に許容しう
る酸付加塩の形で存在することができ、そのような酸付
加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸
などの無機酸および酢酸、修酸、マロン酸、マレイン
酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸などの有機酸と
の塩が挙げられる。

【００２２】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）中のＷの
種類に応じて、以下に述べる方法で製造することができ
る。

【００２３】（１）Ｗが酸素原子を表す場合の一般式
（Ｉ）の化合物は、たとえば、次のようにして製造する
ことができる：ａ）一般式

【００２４】

【化３】

【００２５】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は
前記定義のとおりである］で示される化合物を一般式

【００２６】

【化４】Ｘ−Ａ−Ｘ（ＩＩＩ）［式中、Ａは前記定義のとおりであり、２つのＸは同一
もしくは相異なり、各々ハロゲン原子を表す］で示され
る化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下に反応させ、ｂ）得られる一般式

【００２７】

【化５】

【００２８】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａお
よびＸは前記定義のとおりである］で示される化合物を
一般式

【００２９】

【化６】

【００３０】［式中、Ｒ₁₀は水素原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を表す］で示されるピペラジン
誘導体と塩基の存在下に反応させた後、加水分解し、ｃ）得られる一般式

【００３１】

【化７】

【００３２】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および
Ａは前記定義のとおりである］で示される化合物を一般
式

【００３３】

【化８】Ｙ−Ｂ−ＯＮＯ₂ （ＶＩＩ）［式中、Ｂは前記定義のとおりであり、Ｙはハロゲン原
子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基またはニトロオキシ基を表す］で示される化合
物と塩基の存在下に縮合させることによりＷが酸素原子
を表す場合の前記一般式（Ｉ）の化合物、すなわち一般
式

【００３４】

【化９】

【００３５】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａお
よびＢは前記定義のとおりである］で示されるピペラジ
ン誘導体を製造することができる。

【００３６】上記工程ａ）において、式（ＩＩ）の化合
物に対する式（ＩＩＩ）の化合物の使用量は、厳密に制
限されるものではないが、通常、式（ＩＩ）の化合物１
モルに対し式（ＩＩＩ）の化合物は１〜１０モル、特に
２〜４モルの割合で使用するのが好適である。

【００３７】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合
物との反応に際して脱酸縮合剤として使用される塩基と
しては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラートなどを挙げることができ、これらの塩基は
式（ＩＩ）の化合物１モルに対して通常１〜１０当量、
特に２〜４当量の割合で使用することができる。また、
反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのごとき
低級アルコール類；アセトン、２−ブタノンのごときケ
トン類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどのごとき炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のごときエーテル類などを例示することができる。さら
に、反応温度は一般に約０〜約１５０℃、好ましくは室
温〜１１０℃とすることができる。

【００３８】かくして得られる式（ＩＶ）の化合物は、
次いで工程ｂ）において、式（Ｖ）のピペラジン誘導体
と縮合せしめられる。この縮合反応において、式（Ｖ）
のピペラジン誘導体は、式（ＩＶ）の化合物１モルに対
して、一般に１〜５モル、好ましくは１〜３モルの割合
で使用することができる。また、縮合反応の温度は通
常、約０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃とする
ことができる。

【００３９】この縮合反応において利用できる塩基とし
ては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの無機塩基やトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基を例示することが
でき、これらの塩基は一般に式（ＩＶ）の化合物１モル
に対して１〜５当量、好ましくは１〜３当量の割合で使
用することができる。また、上記縮合反応は溶媒中で実
施することが望ましく、使用しうる反応溶媒としてはメ
タノール、エタノールなどのごとき低級アルコール類；
アセトン、２−ブタノンのごときケトン類；ベンゼン、
トルエン、キシレンなどのごとき炭化水素類；ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランなどのごときエーテル類
のほかＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを例示するこ
とができる。さらにこの縮合反応には、ヨウ化ナトリウ
ムやヨウ化カリウムのごとき反応促進剤を添加すること
もできる。

【００４０】上記縮合反応により下記式

【００４１】

【化１０】

【００４２】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａお
よびＲ₁₀は前記定義のとおりである］で示される化合物
が得られるが、本化合物は加水分解することにより対応
する前記式（ＶＩ）の化合物に変えることができる。こ
の加水分解は、離脱させるべきアシル基またはエステル
基（−ＣＯＲ₁₀）に応じてそれ自体既知の方法で行なう
ことができ、たとえば、水、低級アルコールまたはそれ
らの混合溶媒中において室温ないし溶媒の還流温度まで
の加熱下に、酸または塩基で処理することにより行なう
ことができる。

【００４３】なお、Ａが２−ヒドロキシプロピレン鎖を
表す場合の式（ＶＩ）の化合物、すなわち、下記一般式

【００４４】

【化１１】

【００４５】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は
前記定義のとおりである］で示される化合物はまた、前
記式（ＩＩ）の化合物をエピハロヒドリンと塩基の存在
下で反応させ、生ずる化合物を前記式（Ｖ）のピペラジ
ン誘導体と、適当な溶媒中（例えば、メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素類；エーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなど）で加熱して縮合させ、次いで上記式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物について述べたと同様にして加水分解する
ことにより製造することもできる。

【００４６】上記工程ｃ）において、かくして得られる
式（ＶＩ）の化合物が前記式（ＶＩＩ）の化合物と縮合
せしめられる。この縮合反応は、工程ｂ）で述べた式
（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応について
述べたと同様にして行なうことができる。

【００４７】上記縮合反応で使用される式（ＶＩＩ）の
化合物は、たとえばＣ₂〜Ｃ₈の直鎖もしくは分枝ω−ハ
ロアルコール、ω−スルホニルオキシアルコール、ω−
スルホニルオキシハライド、１,ω−ジハライドまたは
１,ω−ジオール化合物などを用いて公知文献（たとえ
ば、Chem. Rev., １９５５年，５５巻，４８５ページ；
実験化学講座，１９５７年，１９巻，２００ページ，丸
善；Tetrahedron,１９７４年，３０巻，２４６７ペー
ジ）に記載のニトロエステル化方法に準じて容易に製造
することができる。

【００４８】さらに、本発明の前記式（Ｉ−１）の化合
物は、下記一般式

【００４９】

【化１２】

【００５０】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａお
よびＢは前記定義のとおりである］で示される化合物
を、それ自体既知の方法（たとえば、上記の公知文献参
照）でニトロエステル化することによっても製造するこ
とができる。

【００５１】ここで使用される上記式（Ｘ）の化合物
は、たとえば、前記式（ＶＩ）の化合物を下記式

【００５２】

【化１３】Ｚ−Ｂ−ＯＨ（ＸＩ）［式中、Ｂは前記定義のとおりであり、Ｚはハロゲン原
子またはアルキルもしくはアリールスルホニルオキシ基
（たとえば、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）を
表す］で示される化合物と反応させるか、あるいは前記
式（Ｖ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物とから誘導され
る下記式

【００５３】

【化１４】

【００５４】［式中、Ｂは前記定義のとおりである］で
示される化合物を、前記式（ＩＶ）の化合物と反応させ
ることによって製造することができる。

【００５５】ここで、式（Ｖ）の化合物と式（ＸＩ）の
化合物との反応、式（ＶＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化
合物との反応、ならびに式（ＸＩＩ）の化合物と式（Ｉ
Ｖ）の化合物との反応はそれぞれ、前記工程ｂ）および
ｃ）に述べたと同様の反応条件下で実施することができ
る。

【００５６】（２）ＷがＮＲ₆を表す場合の一般式
（Ｉ）の化合物は、たとえば、次のようにして製造する
ことができる：すなわち、下記一般式

【００５７】

【化１５】

【００５８】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅および
Ｒ₆は前記定義のとおりである］で示されるアニリン誘
導体を下記一般式

【００５９】

【化１６】

【００６０】［式中、Ａ、ＸおよびＲ₁₀は前記定義のと
おりである］で示される化合物と塩基の存在下に縮合さ
せ、そして必要に応じて、得られる化合物をアルキル化
もしくはアルケニル化した後、加水分解し、得られる下
記一般式

【００６１】

【化１７】

【００６２】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆お
よびＡは前記定義のとおりである］で示される化合物を
下記式

【００６３】

【化１８】Ｙ−Ｂ−ＯＮＯ₂ （ＶＩＩ）［式中、ＢおよびＹは前記定義のとおりである］で示さ
れる化合物と反応させることにより、ＷがＮＲ₆を表す
場合の前記一般式（Ｉ）の化合物、すなわち、一般式

【００６４】

【化１９】

【００６５】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、
ＡおよびＢは前記定義のとおりである］で示されるピペ
ラジン誘導体を製造することができる。

【００６６】上記式（ＸＩＩＩ）のアニリン誘導体と式
（ＸＩＶ）の化合物との縮合反応は、前記方法（１）の
工程ｂ）におけると同様にして行なうことができる。

【００６７】かくして、下記一般式

【００６８】

【化２０】

【００６９】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、
ＡおよびＲ₁₀は前記定義のとおりである］で示される化
合物が得られるが、この化合物中、Ｒ₆が水素原子であ
る場合の式（ＸＶＩ）の化合物は、必要に応じて、アル
キル化もしくはアルケニル化することによって、Ｒ₆が
低級アルキル基もしくは低級アルケニル基を表す場合の
対応する式（ＸＶＩ）の化合物に導くことができる。

【００７０】このアルキルもしくはアルケニル化は、た
とえば、Ｒ₆が水素原子である場合の式（ＸＶＩ）の化
合物と適当なアルキル化剤もしくはアルケニル化剤（た
とえば、低級アルキルハライド、低級アルケニルハライ
ド、アルキルまたはアリールスルホン酸の低級アルキル
または低級アルケニルエステルなど）とを反応させて行
なうことができる。この反応は、前記方法（１）の工程
ｂ）におけると同様にして行なうことができる。

【００７１】以上のごとくして得られる式（ＸＶＩ）の
化合物は、前記方法（１）の工程ｃ）で述べたと同様に
して加水分解することにより、前記式（ＸＶ）の化合物
を生成せしめることができる。さらに、この式（ＸＶ）
の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応もまた、前記
方法（１）の工程ｃ）で述べたと同様にして行なうこと
ができ、それによって目的とする式（Ｉ−２）の化合物
が得られる。

【００７２】かようにして得られる式（Ｉ−１）または
（１−２）の化合物の単離、精製は、それ自体既知の方
法、たとえば、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグラフイ
ー等により行なうことができる。

【００７３】また、かくして得られる式（Ｉ）の化合物
は、必要に応じて、それ自体既知の方法により、前述し
たごとき無機酸または有機酸で処理することによって酸
付加塩に変えることができる。

【００７４】以上に述べたごとくして製造される本発明
の化合物は、以下に示すモルモット潅流心臓標本を用い
たin vitro 試験例およびラットの冠動脈結紮再潅流不
整脈モデルを用いたin vitro 試験例から明らかなよ
うに、虚血再潅流直後に発生する心筋拘縮を抑制し冠血
流を顕著に増強するという心臓保護および冠血流増加作
用を有しており、しかも、心拍数、心収縮力を適度に抑
制する作用があり（この作用は酸素供給不足状態での心
仕事量の減少という面で好ましい効果といえる）、虚血
性心疾患の治療ないしは処置剤として有用である。

【００７５】試験例Ａ：摘出潅流心臓標本を用いた虚血
−再潅流障害に対する抑制作用雄性 Hartley 系モルモット（体重４００〜５００ｇ）
の心臓を摘出しランゲンドルフ式に潅流した。標本が安
定した後、被検薬（３μｇ／ｍｉｎ）を１５分間投与
し、その後潅流を停止することにより４０分間の虚血状
態を作成した。さらに、虚血後３０分間の再潅流を行な
い、その際に出現する左心室拡張終期圧の上昇に対する
被検薬の影響を検討した。実験結果は、被検薬を１５分
間投与した場合の心機能の変化と再潅流時における左心
室拡張終期圧の上昇（最大値）について下記表１に一括
して示す。

【００７６】なお、化合物番号は後記実施例に記載の化
合物の番号である（以下同じ）。

【００７７】

【表１】

【００７８】試験例Ｂ：虚血−再潅流不整脈に対する抑
制作用雄性ＳＤ系ラット（体重２５０〜３００ｇ）をペントバ
ルビタール麻酔ののち人工呼吸下に開胸し、左心室冠動
脈主幹に糸を懸けその糸を４分間結紮することにより虚
血状態を作成した。その後、糸の結紮を解除することに
より再潅流を行ない、その際に出現する不整脈の抑制作
用を検討した。なお被検薬（１０ｍｇ／ｋｇ）は、動物
を一晩絶食し、虚血作成１時間前に経口投与した。実験
結果を下記表２に示す。

【００７９】

【表２】表２被検薬不整脈の出現率（出現数／実験数） (化合物番号) 心室性期外収縮心室性頻拍心室細動対照６／６６／６６／６３２５／５５／５５／５３６２／６＊２／６＊１／６＊＊３８３／６０／６＊＊０／６＊＊３９４／６２／６＊１／６＊＊４３６／６６／６６／６ジルチアゼム６／６６／６６／６ニコランジル５／５４／５４／５危険率＊Ｐ＜０.０５、＊＊Ｐ＜０.０１(Fisherの直接確率計算法)試験例Ｃ：急性毒性発育良好な６週令のｄｄｙ系マウスを一群５匹とし、
０.５％トラガントゴム溶液に懸濁した被検化合物を３
００ｍｇ／ｋｇずつ経口投与した後、１週間の観察を行
なった。死亡の発現を下記表３に示す。

【００８０】

【表３】本発明の化合物を、たとえば虚血性心疾患の治療、処置
などのための薬剤として使用する場合、該化合物は経口
的または非経口的（たとえば静注、筋注、点滴等）に投
与することができ、あるいは直腸投与または局所投与す
ることもできる。その際の本発明の化合物の投与量は厳
密に制限されるものではなく、患者の年令、体重、症状
の軽重、体調、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり
変えることができるが、一般に有効投与量は１日１〜１
００ｍｇ／ｋｇ体重であり、必要に応じて１日数回に分
けて投与することができる。

【００８１】本発明の化合物は、投与に際し通常行なわ
れているように、その１種または２種以上を薬学的に許
容しうる担体もしくは希釈剤、その他の製剤助剤と混合
し、さらに場合によっては、他の薬学的に活性な化合物
を配合し、投与方法に適した剤形に製剤化して使用する
ことができる。そのような剤形としては、たとえば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用液体製剤（シロッ
プ）、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤（軟膏、貼付
剤等）などを例示することができる。

【００８２】経口用の固形製剤を調製するには、たとえ
ば、本発明の化合物またはその塩をそのままあるいは適
当な賦形剤、たとえば乳糖、ブドウ糖、トウモロコシ澱
粉、バレイショ澱粉等のごとき慣用の基剤とともに、結
晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、アル
ギン酸ナトリウム、ゼラチン等のごとき結合剤；バレイ
ショ澱粉、トウモロコシ澱粉、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムのような崩壊剤；およびタルク、ステア
リン酸マグネシウムのような滑沢剤を組み合わせて、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることができる。

【００８３】また、懸濁剤、シロップ剤等の液体製剤を
調製する場合には、担体としてたとえば水、生理食塩
水、単シロップ、デキストロース水溶液、グリセリン、
エタノール等を使用することができる。注射剤を調製す
るには、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等
の水性溶剤、または植物油、合成脂肪酸グリセリド、高
級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の非水性溶
剤の溶液もしくは懸濁液とすることができる。

【００８４】さらに坐剤を調製する場合には、たとえば
ポリアルキレングリコールや脂肪酸トリグリセリドのよ
うな通常の可塑剤や担体を利用することができる。

【００８５】また、これらの剤形の製剤には、必要に応
じて、着色剤、矯味剤、保存剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、
溶解補助剤、等張化剤等を添加することもできる。

【００８６】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。

【００８７】

【実施例】実施例１２−アリル−４−tert−ブチルフェノール３.３１ｇ、
１,３−ジブロモプロパン７.０７ｇ、無水炭酸カリウム
２.４２ｇおよびエタノール８０ｍｌの混合物を１２時
間加熱還流した。冷後濾過し、濾液を減圧下濃縮後残渣
にエチルエーテル５０ｍｌを加え１０％水酸化ナトリウ
ム１５ｍｌおよび水２０ｍｌで洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留
して３−（２−アリル−４−tert−ブチルフェノキシ）
プロピルブロマイド３.３４ｇ（６２％）を得た。ｂｐ
１３０−１４０℃（２ｍｍＨｇ）。

【００８８】実施例２実施例１で得られた化合物１.５６ｇのＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌ溶液にＮ−ホルミルピペ
ラジン６２７ｍｇおよびトリエチルアミン０.６ｍｌの
ＤＭＦ２ｍｌ溶液を加え、混合物を室温で２４時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶か
し水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下クロロホ
ルムを留去して油状物１.７ｇを得た。

【００８９】この粗製油状物、濃塩酸１ｍｌおよびメタ
ノール２０ｍｌの混合物を室温で１２時間撹拌した。減
圧下メタノールを留去したのち水２ｍｌを加え、氷冷下
過剰の炭酸カリウムを加えてアルカリ性としクロロホル
ムで抽出、無水炭酸カリウムで乾燥した。減圧下クロロ
ホルムを留去し、残渣をクロロホルム−メタノールを溶
媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
１−［３−（２−アリル−４−tert−ブチルフェノキ
シ）プロピル］ピペラジン１.２４ｇ（７８％）を得
た。

【００９０】実施例３２−アリル−４−クロロフェノール１６.８ｇおよび１,
３−ジブロモプロパン４０.４ｇを用いて実施例１と同
様に反応させ３−（２−アリル−４−クロロフェノキ
シ）プロピルブロマイド２１.０ｇ（７２％）を得た。
ｂｐ１３５−１４５℃（３ｍｍＨｇ）。

【００９１】実施例４実施例３で得られた化合物８９.７ｇ、無水ピペラジン
１０６.９ｇ、無水炭酸カリウム２５.７ｇおよび２−ブ
タノン８６０ｍｌの混合物を１５時間加熱還流下撹拌し
た。冷後氷水１０００ｍｌを加えエチルエーテル５００
ｍｌで４回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣
をクロロホルム−メタノールを溶媒としてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製し１−［３−（２−アリ
ル−４−クロロフェノキシ）プロピル］ピペラジン７
０.５ｇ（７７％）を得た。

【００９２】実施例５２−アリル−４−クロロフェノール２.５２ｇ、エピブ
ロモヒドリン８.２２ｇおよび１Ｎ−水酸化ナトリウム
５７ｍｌの混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷後酢酸
エチル１１０ｍｌを加え１Ｎ−水酸化ナトリウム４０ｍ
ｌ、飽和食塩水４０ｍｌで順次洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し残渣をトルエン７
０ｍｌに溶かし、Ｎ−ホルミルピペラジン３.８２ｇを
加えて１６時間加熱還流した。減圧下濃縮した後、残渣
をクロロホルム−メタノールを溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製し４−［３−（２−アリ
ル−４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−１−ホルミルピペラジン３.８８ｇ（７６％）を
得た。

【００９３】実施例６実施例５で得られた化合物３.８８ｇ、濃塩酸２ｍｌお
よびメタノール４０ｍｌの混合物を室温で１８時間撹拌
した。中和量の無水炭酸カリウムと水５０ｍｌを加えジ
クロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をク
ロロホルム−メタノールを溶媒としてアルミナカラムク
ロマトグラフイーで精製し１−［３−（２−アリル−４
−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペ
ラジン２.１７ｇ（６１％）を得た。

【００９４】実施例７無水酢酸１８.８ｇに０℃以下で発煙硝酸７.１１ｇを滴
下し同温度で３０分撹拌した後、７−ヒドロキシヘプチ
ルアセテート８.０３ｇを０℃以下に保ちながら加え
１時間撹拌した。反応液を氷水５０ｍｌに注ぎ無水炭酸
ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出
液を１０％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残
渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルを溶媒としてシリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製し７−ニトロオキシヘ
プチルアセテート１０.０ｇ（９９％）を得た。

【００９５】実施例８実施例７で得られた化合物１０.０ｇ、無水炭酸カリウ
ム６.３７ｇおよびメタノール４６ｍｌの混合物を室温
で４.５時間撹拌した後、濾過した濾液を減圧下濃縮し
た。残渣にエチルエーテル２００ｍｌを加え水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去して油状物
７.４７ｇを得た。

【００９６】この油状物、トリエチルアミン５.１２ｇ
および４−ジメチルアミノピリジン１.０３ｇのジクロ
ロメタン１４０ｍｌ溶液を氷冷しｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド９.６６ｇを加え、混合物を室温で４時間
撹拌した。氷水５０ｍｌを加え１０％塩酸で洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をｎ
−ヘキサン−酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製し７−ニトロオキシヘプチル
ｐ−トルエンスルホネート１３.３ｇ（９５％）を得
た。

【００９７】実施例９実施例４で得られた化合物７６.７ｇ、実施例８で得ら
れた化合物８６.５ｇ、無水炭酸カリウム３６.０ｇおよ
びＤＭＦ７６０ｍｌの混合物を室温で４５時間撹拌し
た。氷水１０００ｍｌを加え酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をクロロホルム−メタノールを溶媒と
してシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して１
−［３−（２−アリル−４−クロロフェノキシ）プロピ
ル］−４−（７−ニトロオキシヘプチル）ピペラジン
（化合物３８）７５.２ｇ（６３％）を得た。

【００９８】ＩＲ(neat)ｃｍ^-1：１６３０ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：１.２３−２.９０（１４Ｈ，
ｍ）、３.３６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４.０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４.５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４.９０−５.２６（２Ｈ，ｍ）、５.８３−６.２
６（１Ｈ，ｍ）、６.７０−７.２６（３Ｈ，ｍ）。

【００９９】２塩酸塩：ｍｐ１６５−１６８℃（ＥtＯＨ）以上に述べた実施例と同様にして下記表４に示す化合物
１〜１０３を得た。

【０１００】

【表４】

【０１０１】

【表５】

【０１０２】

【表６】

【０１０３】

【表７】

【０１０４】

【表８】

【０１０５】実施例１０ｐ−クロロアニリン６.４２ｇとエチル４−（３−クロ
ロプロピル）−１−ピペラジンカルボキシレート９.４
１ｇをＤＭＦ８０ｍｌに溶解し、これに無水炭酸カリウ
ム１２.５ｇとヨウ化ナトリウム９.０ｇを加え５０℃で
１５時間加熱撹拌した。冷後ジクロロメタン２００ｍｌ
で希釈し濾過後濃縮した。残留物をジクロロメタン−メ
タノールを溶媒とするシリカゲル５００ｍｌのカラムク
ロマトグラフイーで精製し、エチル４−［３−（４−ク
ロロフェニルアミノ）プロピル］−１−ピペラジンカル
ボキシレート７.９９ｇ（６１％）を得た。

【０１０６】実施例１１実施例１０で得られた化合物８.９４ｇにアリルブロマ
イド３.４２ｇとＤＭＦ３０ｍｌを加え５０℃で２４時
間加熱した。次いで水１５０ｍｌおよび２.５Ｎ−水酸
化ナトリウム４０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。残留物をシリカゲル（１５０ｍｌ）カラ
ムクロマトグラフイー（溶媒ジクロロメタン−メタノー
ル）で精製し橙色油状物６.３８ｇを得た。

【０１０７】この油状物５.０ｇをメタノール２８ｍｌ
に溶かし冷却下水酸化カリウム１４.３ｇを加えた後、
混合物を６０〜７０℃で４時間加熱した。水２００ｍｌ
で希釈し酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し残留物をアルミナ（３００ｍｌ）カラムクロマトグ
ラフイー（溶媒ジクロロメタン−メタノール）で精製
し、１−［３−（Ｎ−アリル−Ｎ−４−クロロフェニル
アミノ）プロピル］ピペラジン２.５５ｇ（６３.５％）
を得た。

【０１０８】実施例１２実施例１１で得た化合物８００ｍｇと６−ニトロオキシ
ヘキシルｐ−トルエンスルホネート８８６ｍｇを用い
て実施例９と同様に反応、処理し４−［３−（Ｎ−アリ
ル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）プロピル］−１−
（６−ニトロオキシヘキシル）ピペラジン（化合物１０
５）６２１ｍｇ（５２％）を得た。

【０１０９】ＩＲ(neat)ｃｍ^-1：１６３０ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：１.２−２.１（１０Ｈ，ｍ）、
２.１−２.７（１２Ｈ，ｍ）、３.２−３.７（２Ｈ，
ｍ）、３.８−４.１（２Ｈ，ｍ）、４.５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、４.９−５.４（２Ｈ，ｍ）、５.５−６.
３（１Ｈ，ｍ）、６.５−７.５（４Ｈ，ｍ）。

【０１１０】３塩酸塩：ｍｐ１４４−１４９℃（ether−ＥtＯＨ）上記実施例と同様にして下記表５に示す化合物１０４〜
１０７を得た。

【０１１１】

【表９】

【０１１２】次に、本発明の治療剤ないしは処置剤の製
剤例を示すが、本発明は、これによって限定されるもの
ではない。

【０１１３】活性成分は、式（Ｉ）のピペラジン誘導体
およびその塩である。

【０１１４】製剤例１上記成分を混合し、プレスして１錠剤とする。

【０１１５】製剤例２上記成分を混合し、２号カプセルに詰める。

【０１１６】製剤例３次の組成をもつ顆粒剤をつくった。

【０１１７】製剤例４次の組成をもつシロップ剤をつくった。

【０１１８】製剤例５次の組成をもつｐＨ７に調製した注射剤をつくった。

【０１１９】製剤例６上記成分を加温均一とし、金属製モールドに流し込み冷
却固化させた後、モールドから坐剤を取り出す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者永井克昌富山県滑川市下梅沢205番地の１ (72)発明者中尾武司富山県滑川市下梅沢205番地の１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は同一もしくは
相異なり、各々水素原子、ハロゲン原子、適当な置換基
を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基、シ
クロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、
シアノ基、ニトロ基、アシル基またはエステル基を表す
か、あるいはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅のうち隣接
する二つの基は一緒になって式中のベンゼン環と共に縮
合環を形成し；Ｗは酸素原子またはＮＲ₆を表し、ここ
で、Ｒ₆は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、アシル基またはスルホニル基を表し；Ａは適当な置
換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₅のアルキレン鎖、Ｃ₂
〜Ｃ₅のアルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し；Ｂ
はＣ₂〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンまた
はアルケニレン鎖を表す］で示されるピペラジン誘導体
およびそれらの薬学的に許容されうる酸付加塩。
【請求項２】Ｗが酸素原子であり；Ａがプロピレン鎖
またはブチレン鎖であり；ＢがＣ₂〜Ｃ₈の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキレン鎖である請求項１記載のピペラ
ジン誘導体およびそれらの酸付加塩。
【請求項３】Ｗが酸素原子であり；Ａが２−ブチニレ
ン鎖であり；ＢがＣ₂〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキレン鎖である請求項１記載のピペラジン誘導体お
よびそれらの酸付加塩。
【請求項４】ＷがＮＲ₆であり、ここでＲ₆は水素原
子、低級アルキル基または低級アルケニル基であり；Ａ
がプロピレン鎖またはブチレン鎖であり；ＢがＣ₂〜Ｃ₈
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン鎖である請求項
１記載のピペラジン誘導体およびそれらの酸付加塩。
【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載のピペラ
ジン誘導体またはその薬学的に許容されうる酸付加塩を
有効成分として含有することを特徴とする虚血性心疾患
治療剤。