JP2815218B2

JP2815218B2 - ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤

Info

Publication number: JP2815218B2
Application number: JP2096497A
Authority: JP
Inventors: 充彦宮本; 功片上; 啓也川内; 忠仁昇; 譲二神谷; 正昭石井
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1990-04-13
Filing date: 1990-04-13
Publication date: 1998-10-27
Anticipated expiration: 2013-10-27
Also published as: JPH03294271A; EP0452107A1

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規なピリミジンジオン誘導体及びその酸付
加塩、これらの製造法およびこれらを含有する不整脈に
対する治療に有効な薬剤に関する。

［従来の技術］不整脈の発生機序は複雑で、刺激生成の異常と伝導系
の障害、あるいはこれらの組合せからなるとされてい
る。

興奮伝導の障害では、リエントリー説が代表的であ
る。

発生条件として心臓各部での不応期の不均一性があ
り、これに一方向性ブロック、不応期の短縮、伝導遅
延、旋回経路の存在などが絡みあって起こるとされてい
る。

このような不整脈に対する治療には、従来より種々の
抗不整脈薬が用いられてきた。

抗不整脈薬はその作用機序により４群に分類される。

すなわち、Vaughan Williams E.M.,“Advances in dr
ug research,vol 9",ed.by Harper N.J.,Simmonds A.
B.,Academic Press,London;1974;p69〜101）は抗不整脈
薬を心筋の活動電位、またはそれを発生させるイオン電
流に対する作用による次の４群に分類している。

クラスI;ナトリウムチャンネル抑制薬ナトリウム電流を抑制する作用による効果を有するも
のである。しかしながら、通常活動電位持続時間にほと
んど、または全く効果をもたず、ナトリウム電流の最大
立ち上がり速度（Vmax）を減少させる。このクラスに属
する抗不整脈薬は強力な抗不整脈作用を有する反面、心
機能抑制も強く、心不全、低血圧患者に投与する場合注
意が必要である。

クラスII;β遮断薬プロプラノロールに代表されるβ遮断作用による効果
を有するものであり、交換神経が関与する不整脈に有用
である。しかしながら、副作用としてβ遮断作用による
心機能抑制、気管支喘息発作誘発，低血糖発作の誘発が
あるので使用上注意が必要である。

クラスIII;活動電位持続時間を延長させる薬物心筋の活動電位持続時間を顕著に延長し、有効不応期
間を延長する効果を有するものである。このクラスIII
の薬物によりリエントリー不整脈が抑制され得ると考え
られている。このクラスIII型抗不整脈薬としては、ア
ミオダロン、ブレチリウム等が知られている。ところ
が、いずれも重篤な副作用を有し、使用の際に充分な注
意を要する。

クラスIV;カルシウム拮抗薬カルシウムチャンネルを制御し、洞房結節の自動亢進
による不整脈や房室結節をリエントリー回路に含む心室
性頻拍等を抑えるものである。

これらの抗不整脈薬のなかでは、生命をおびやかす危
険性が最も高い心室性不整脈に有効とされているクラス
III型のものが最も有用性の高いものとして特に重要視
されている。

［発明が解決しようとする課題］抗不整脈薬としては、すでに種々の薬物が開発、ある
いは利用されている。

しかしながら、複雑な発生機序をもち、抗不整脈薬の
長期投与が必要な不整脈療法にとって、理想的な抗不整
脈薬の探索が続けられているが、十分に満足できる結果
が得られていないのが現状である。

本発明はこのような抗不整脈薬における現状に鑑みな
されたものであり、その目的は、クラスIII型抗不整脈
薬として有用な新規な化合物及びその製造方法を提供す
ることにある。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、前記課題解決のために鋭意検討する中
で、下記一般式（１）の化合物およびその酸付加塩を見
いだし、これらの化合物の薬理学的性質を研究した結
果、これらの化合物に心筋細胞の活動電位持続時間を著
明に延長し、さらに成犬を用いた動物実験においてその
心室不応期を著明に延長する薬理学的特性を見いだすに
至り本発明を完成した。

本発明の化合物は、下記一般式（１）で表わされる化
合物及びその酸付加塩である。

上記式中、Ａは−（CH₂）_ｎ−，又は−Ｏ−（CH₂）_ｍ−を示す。

R¹及びR²は互いに独立に、低級アルキル基、水酸基に
より置換された低級アルキル基または水素原子を示す
か、R¹とR²が連結してアルキレン鎖となることにより複
素環構造を形成してもよい。

R³及びR⁴は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基
を示す。

R⁵はハロゲン原子、低級アルキルオキシ基、低級アル
キル基、水酸基により置換された低級アルキル基、低級
アルキルオキシ基により置換された低級アルキルオキシ
基、水酸基または低級アルキルオキシカルボニル基を示
すか、R⁵とR¹が連結してアルキレン鎖となることにより
複素環構造を形成してもよい。

Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示す。

ｎは０、１、２または３（ただし、R⁵が水酸基の場合
はｎ≠０である）であり、ｍは０、１、２または３（た
だし、Ａが−Ｏ−（CH₂）_ｍ−であり、かつR⁵が水酸基
であるものを除く）であり、ｋは０、１、２または３で
ある。

上記一般式（１）の化合物において、低級アルキル基
としては、炭素数が１〜５の直鎖または分枝のアルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプ
ロピル、イソブチル、第三級ブチル、第二級ブチル基等
を上げることができる。

また、水酸基により置換された低級アルキル基として
は、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル
基等を挙げることができる。

またハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素
原子等を挙げることができる。

低級アルキルオキシ基としては、前記で示された低級
アルキル基により置換された酸素原子を挙げることがで
きる。

また低級アルキルオキシカルボニル基としては、上記
で示された低級アルキルオキシ基により置換されたカル
ボニル基を挙げることができる。

R¹とR²が、あるいはR¹とR⁵が互いに連結するアルキル
鎖としては、エチレン鎖、プロピレン鎖等を挙げること
ができる。

上記一般式（１）で示される化合物の薬学的に許容さ
れる酸付加塩における「薬学的に許容される」とは、人
体に投与された時において著しい副作用、または毒性が
出現しないこと、及びその薬理活性を消失させないこと
を意味し、該酸付加塩は遊離塩基の中和により製造する
ことができる。

次に一般式（１）に含まれる化合物群のうち、代表的
なものを幾つか示すが、これらの化合物に限定されるも
のではない。

1,3−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［２−（３−ヒドロキシ−４−
フェニルブチルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［Ｎ−エチル−２−（２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチルアミノ）エチルアミノ］−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［２−（Ｎ−メチル−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチルアミノ）エチルアミノ］−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［２−（２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［４−（２−フルオロ−４−フ
ェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［４−（２−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシ−２−
フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［４−（１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン６−［４−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン
−３−イル）ホモピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン３−プロピル−６−｛２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−
イルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン 1,3−ジイソプロピル−６−［Ｎ−イソプロピル−２
−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−イルア
ミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ヒドロキシ−４−（ニトロフェニル）ブ
タン−２−イルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−［４−（１−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−クロロフェ
ノキシ）−２−（２−メトキシエトキシ）プロピル］ピ
ペラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−ニトロフェ
ノキシ）−２−（プロピルオキシ）プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチルアミノ｝−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］
エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−（４−ニトロフェニル）ペンチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−２−イ
ルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジン
ジオンこれらの薬学上許容される塩を構成できる酸として
は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンス
ルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ベンゼンスルホン
酸等の有機または無機酸を挙げることができる。

本発明の化合物は、上記一般式（１）に示されている
ように、フェニル部分とピリミジンジオン部分が、最低
２個の窒素原子を含むアルキル鎖を主体とした構造によ
り連結された基本的な骨格を有し、この基本骨格が薬理
的効果を発揮するものと推定される。

すなわち、上記一般式（１）で表わされる化合物を以
下のような不整脈病態モデルに適用したところ、いずれ
の化合物も有効性を示した。

心房細動モデル雑種成犬をペントバルビタールナトリウム（30mg/k
g、静脈内投与）で麻酔し、A.L.Goldbergerらの方法（I
nternatina Journal of Cardiology,13巻、47〜55
頁、1986年）に準じて心房細動モデルを作成した。この
心房細動モデルを用いて、本発明の化合物の該心房細動
モデルに対する作用を0.1〜10mg/kgの投与量での静脈内
投与により調べたところ、本発明の化合物はいずれも心
房細動に対する治療効果が認められた。

心室頻拍モデル雑種成犬をペントバルビタールナトリウム（30mg/k
g、静脈内投与）で麻酔し、左側開胸し、冠状動脈左前
下行枝を結紮後120分経過時に血流を再開通させ、頻拍
を誘発しやすい心筋梗塞巣を作成した。

以下、Lynchの方法（Journal Cardiovascular Pharma
cology、６巻、1132−1141頁、1984年）に準じて心室頻
拍を誘発させて、心室頻拍モデルを作成した。

このモデルに対して、本発明の化合物を0.1〜3mg/kg
の投与量で静脈内投与したところ、心室頻拍の治療効果
が認められた。

このように、本発明の化合物は不整脈病態モデルであ
る心房細動モデル及び心室頻拍モデルにおいて有効な治
療効果を示し、不整脈の治療または予防に有用である。

更に、本発明の化合物の心臓機能に対する効果を調べ
たところ、以下のような結果が得られた。

雑種犬（体重:8〜15kg）をペントバルビタールナトリ
ウム（30mg/kg、静脈内投与）で麻酔し、マイクロセン
サーカテーテルを総頚動脈より左心室に挿入し、左心室
内圧の一次微分値（dp/dt）および心電図を記録できる
ようにした試験系を用い、本発明の化合物を静脈内投与
（1mg/kg）して、（dp/dt）および心電図の変化を調べ
た。

その結果、本発明の化合物は有意にdp/dt maxを増大
させ。また心電図上において有意にQTcを延長させた。

従って本発明の化合物は抗不整脈作用、特にクラスII
I型抗不整脈薬として有用であることが確認された。ま
た、本発明の化合物によるdp/dt maxの有意な増大は、
本発明の化合物が陽性変力作用を有し、心不全治療薬と
して有用であることを示している。

先に述べたように、一般に不整脈患者において、心機
能が低下している場合が多く、このような患者に、例え
ば前述のクラスＩ、クラスIIに分類される抗不整脈薬を
適用する場合、これらが抗不整脈作用と同時に、負の変
力作用（心機能を更に低下させる作用）を多かれ、少な
かれ持っているので、その使用に十分な注意を要する
（Eivind S.Platous,Journal of Cardiovascular Pharm
acology,8巻３号,459頁、1986年）。

これに対し、上述のように本発明の化合物は、抗不整
脈作用と同時にdp/dt maxを有意に増大する陽性変力作
用を有するので、心機能の低下している不整脈患者にも
良い結果をもたらすことが期待できる。

次に本発明の一般式（１）の化合物の製造に関し、フ
ェニル部分とピリミジンジオン部分を結合する３つの方
法について説明する。本発明はこれらの製造法に限定さ
れるものではない。

方法ａ）下記一般式（２）［この式中、Y¹はハロゲン原子または下記一般式（３）
との反応の際に脱離基となり得る置換基を示し、A,X,R⁵
およびｋは前記一般式（１）におけるのと同様に定義さ
れる。］で表わされる化合物と、下記一般式（３）［この式中、R¹,R²,R³及びR⁴は前記一般式（１）におけ
るのと同様に定義される］で表わされる化合物とを、溶媒を用いずに混合するか、
適当な溶媒や分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応
させることにより、前記一般式（１）の化合物を得るこ
とができる。

前記一般式（２）における脱離基となり得る置換基と
しては、パラトルエンスルホニルオキシ基等のアリルス
ルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等のアル
キルスルホニルオキシ基などを挙げることができる。

この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下
の温度で行われ、例えば、より好ましくは20〜150℃の
範囲から選ばれる。

また反応液中に塩基を共存させることにより反応をよ
り好ましく進行させることができる。

この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、
この反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく
利用でき、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ベンゼン、
ジメチルスルホキシド等を利用できる。

また、この反応を促進させる効果のある塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を挙げること
ができる。

方法ｂ）下記一般式（４）［この式中、A,R¹,R²,R⁵,X及びｋは前記一般式（１）に
おけるのと同様に定義される］で表わされる化合物と、下記一般式（５）［この式中、R³及びR⁴は前記一般式（１）におけるのと
同様に定義され、Ｚはハロゲン原子を示す］で表わされる化合物とを溶媒を用いずに混合するか、適
当な溶媒や分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応さ
せることにより、前記一般式（１）の化合物を得ること
ができる。

また反応液中に塩基を共存させることにより、この反
応をより好ましく進行させることができる。

この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、
この反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく
利用でき、例えば方法ａ）の説明で例示したものが使用
できる。

また、この反応を促進させるのに有用な塩基として
は、例えば方法ａ）の説明で例示したものが使用でき
る。

前記一般式（１）の化合物の内、下記一般式（６）［式中、Ａは−（CH₂）_ｎ−，又は−Ｏ−（CH₂）_ｍ−を示し、 R¹′及びR²′は互いに独立に水素原子、低級アルキル
基、水酸基により置換された低級アルキル基を示し、 R³及びR⁴は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基
を示し、 R⁵はハロゲン原子、低級アルキルオキシ基、低級アル
キル基、水酸基により置換された低級アルキル基、低級
アルキルオキシ基により置換された低級アルキルオキシ
基、水酸基または低級アルキルオキシカルボニル基を示
すか、 R⁵とR¹′が連結してアルキレン鎖となることにより複
素環構造を形成してもよく、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示し、ｎは０、１、２または３（ただし、R⁵が水酸基の場合
はｎ≠０である）であり、ｍは０、１、２または３（た
だし、Ａが−Ｏ−（CH₂）_ｍ−であり、かつR⁵が水酸基
であるものを除く）であり、ｋは０、１、２または３で
ある］で示される化合物は下記工程ｃ）を含む方法により製造
できる。

方法ｃ）下記一般式（７）［この式中、A,X,R¹′,R⁵及びｋは前記一般式（６）に
おけるのと同様に定義される。］で表わされる化合物と、下記一般式（８）［この式中、Y²はハロゲン原子または上記一般式（７）
との反応の際に脱離基となり得る置換基を示し、R²′,R
³及びR⁴は前記一般式（６）におけるのと同様に定義さ
れる］で表わされる化合物とを、溶媒を用いずに混合するか、
適当な溶媒や分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応
させることにより、前記一般式（６）の化合物を得るこ
とができる。

この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下
の温度で行われ、例えば、より好ましくは50〜170℃の
範囲から選ばれる。

また、反応液中に塩基を共存させることによりこの反
応をより好ましく進行させることができる。

一方、前記一般式（１）の化合物の薬理的に許容され
る酸付加塩は、前記一般式（１）の化合物を、水または
有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、例えば塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の無機酸もし
くは有機酸と反応させて製造することができる。

本発明の前記一般式（１）の化合物及びその酸付加塩
を不整脈治療剤、心不全治療剤等の心臓機能障害改善剤
として用いる場合、その投与量、剤形は、有効成分とし
て用いる本発明の化合物の物性、投与対象の症状により
異なるが、例えば成人１日あたり１〜1000mgを経口的
に、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤として、
また非経口的に、例えば座剤、注射剤、輸液用等張液と
して投与できる。

本発明の医薬品組成物の一般的製法は、例えば注射剤
の場合、本発明の化合物を綿実油、トウモロコシ油、ラ
ッカセイ油、オリーブ油等から選ばれる油の任意量に溶
解させて非水性注射剤とする方法；さらに本発明の化合
物に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に乳濁液とし
て水性注射剤とする方法；また錠剤する場合、本発明の
化合物に吸着剤として結晶性セルロースおよび軟質無水
ケイ酸を加え、さらに賦形剤としてトウモロコシデンプ
ン等を加え、最終的にステアリン酸マグネシウムを加え
て、製剤とする方法；等が挙げられるが、上記製造法に
限定されるものではなく、その他の通常の製法において
も製剤とすることは可能である。

［発明の効果］本発明により、クラスIII型抗不整脈薬として有用な
新規な化合物及びその製造方法が提供された。

［実施例］次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例１ 1,3−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物１）の製造（１）４−フェニル−１−ブテンの調製ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム40.4gを無水
テトラヒドロフラン300mlに懸濁し、これにｔ−ブトキ
シカリウム11.2gを室温下で添加した。この懸濁液に３
−フェニルプロピオンアルデヒド10.72gの無水テトラヒ
ドロフラン50ml溶液を０℃で加え、更に室温で２時間撹
拌した。これに水20mlを加えた後、減圧下で濃縮乾固
し、残渣にエーテル500mlを加えた。得られたエーテル
溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した後、残渣にヘキサンを加え、不溶物を濾去した。
濾液を濃縮乾固して得られた黄色油状物をシリカゲルカ
ラムクロマト精製（ヘキサン）し、４−フェニル−１−
ブテンの無色油状物9.2gを得た。

得られた４−フェニル−１−ブテンの分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:2.20（m,2H）,2.70（m,2H）,5.04
（m,2H）,5.90（m,1H）,7.29（m,5H） IR neat νmax（cm^-1）;3020,2920,1640,1605,1500,145
0,995,910,700 （２）1,2−エポキシ−４−フェニルブタンの調製上記（１）項で得た４−フェニル−１−ブテン2.62g
をクロロホルム30mlに溶解し、これに０℃でｍ−クロロ
過安息香酸4.6gを加え、同温度で30分撹拌後、室温で更
に３時間撹拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣にエ
ーテル200mlを加え、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄
後、更に水洗した。この水洗したエーテル溶液を減圧乾
固し、1,2−エポキシ−４−フェニルブタンの無色油状
物2.46gを得た。この化合物はこれ以上精製することな
く次反応に供した。

（３）1,3−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物１）の製造上記（２）項で得た1,2−エポキシ−４−フェニルブ
タン1.48gと1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.8gをエタノール40
mlに溶解し、３時間還流した。次に、反応液から溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ク
ロロホルム／メタノール＝100/1〜20/1容量比）し、更
にクロロホルム／ヘキサンの混合溶媒を用い結晶化させ
ることにより、1,3−ジメチル−６−［４−（２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの無色結晶2.14gを
得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果融点;133〜134℃ NMR（CDCl₃）δppm:1.76（m,2H）,2.30〜3.10（m,12
H）,3.35（s,3H）,3.40（s,3H）,3.74（m,1H）,3.20（b
r.,1H）,5.26（s,1H）,7.29（m,5H） IR KBr νmax（cm^-1）； 3470,2920,2830,2800,1700,1640,1610,1490,143
0,1370,1300,1205,800,760 このピリミジンジオン誘導体の0.98gを常法に従い、
塩酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６
−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピペ
ラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・塩酸塩（化合物１）の結晶0.76gを得た。

得られたこの化合物１の分析結果融点180〜183℃ IR KBr νmax（cm^-1）； 3300,2920,2450,1705,1640,1610,1490,1440,800,
750 元素分析値 C₂₀H₂₈N₄O₃・HClとして計算値（％）:C 58.74 H 7.15 N 13.70 Cl 8.67 分析値（％）:C 58.38 H 7.44 N 13.61 Cl 8.54 実施例２ 1,3−ジメチル−６−［２−（２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチルアミノ）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物２）の製造前記実施例１−（２）により得た1,2−エポキシ−４
−フェニルブタン0.98g,1,3−ジメチル−６−（２−ア
ミノエチルアミノ）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・塩酸塩3.3g及びトリエチルアミン3mlをエタノール50m
lに懸濁し、３時間還流した。得られた反応液から減圧
下で溶媒を留去し、残渣にクロロホルム100mlを加え
た。この溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト精製（クロロホルム／メタノール＝50/1〜5/1容量
比）することにより1,3−ジメチル−６−［２−（２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）エチルアミ
ノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの白色結晶0.49
gを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果融点;98〜101℃ NMR（CDCl₃）δppm:1.76（m,2H）,2.32（br.,2H）,2.30
〜3.28（m,8H）,3.29（s,3H）,3.36（s,3H）,3.66（m,1
H）,4.78（s,1H）,5.60（br.,1H）,7.24（m,5H） IR KBr νmax（cm^-1）； 3400,3300,2920,1690,1610,1550,1455,1435 このピリミジンジオン誘導体の0.45gを常法に従い、
塩酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６
−［２−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミ
ン）エチルアミノ］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・塩酸塩（化合物２）の結晶0.46gを得た。

得られたこの化合物２の分析結果融点211〜213℃ IR KBr νmax（cm^-1）； 3310,1700,1640,1615,1563,1480,1440,1250 元素分析値 C₂₀H₂₉N₅O₅・（COOH）_２・H₂Oとして計算値（％）:C 56.46 H 7.11 N 14.63 Cl 9.26 分析値（％）:C 55.97 H 6.99 N 14.53 Cl 9.05 実施例３ 1,3−ジメチル−６−［４−（２−フルオロ−４−フェ
ニルブチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物３）の製造前記実施例１で得た1,3−ジメチル−６−［４−（２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピペラジン−１−
イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.8gを無水塩
化メチレン20mlに溶解し、これに−20℃でジエチルアミ
ノサルファートリフルオリド0.52gを加えた。同温度で
１時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、撹拌後、塩化メチレン層を分取した。得ら
れた有機層に塩化メチレン50mlを更に加え、水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホ
ルム／メタノール＝50/1容量比）し、1,3−ジメチル−
６−［４−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピペ
ラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
の白色結晶0.38gを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果融点;114〜115.5℃ IR KBr νmax（cm^-1）； 3080,2935,2800,1690,1630,1600,1480,1430,137
0,1200,1140 このピリミジンジオン誘導体の0.35gを常法に従い、
塩酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６
−［４−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピペラ
ジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・
塩酸塩（化合物３）の結晶0.37gを得た。

得られたこの化合物３の分析結果融点227〜229℃ IR KBr νmax（cm^-1）； 2940,2340,1690,1645,1620,1490,1435,1390,1205 元素分析値 C₂₀H₂₇N₄O₂F・HClとして計算値（％）:C 58.46 H 6.87 N 13.63 Cl 8.63 分析値（％）:C 57.83 H 7.02 N 13.41 Cl 9.14 実施例４ 1,3−ジメチル−６−［４−（２−エトキシカルボニル
−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物４）の
製造 α−フェニル−β−ブロモプロピオン酸エチルエステ
ル8.1gと1,3−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンをジオキサン90mlに溶
解し、90℃で30分撹拌した。この溶液に更にトリエチル
アミン12mlを加え、90℃で１時間撹拌後、エタノール60
mlを加え３時間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留
去後、残渣をクロロホルムに溶解した。得られた溶液を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製
（クロロホルム）して、1,3−ジメチル−６−［４−
（２−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピペ
ラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
を4.5gを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 IR KBr νmax（cm^-1）； 3440,2960,2840,1730,1690,1660,1600,1470,138
0,1300,1260,1200 NMR（CDCl₃）δppm:1.2（t,3H）,2.4〜3.2（m,10H）,3.
4（s,3H）,3.45（s,3H）,3.9（m,1H）,5.2（s,1H）,7.3
（s,5H）このピリミジンジオン誘導体の1gを常法に従い、塩酸
／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−
［４−（２−エトキシカルボニル−２−フェニルエチ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物４）0.9gを得た。

得られたこの化合物４の分析結果融点アモルファス状物元素分析値 C₂₁H₂₈N₄O₄・HClとして計算値（％）:C 57.73 H 6.69 N 12.82 Cl 8.11 分析値（％）:C 57.43 H 6.22 N 13.11 Cl 8.51 実施例５ 1,3−ジメチル−６−［４−（３−ヒドロキシ−２−フ
ェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物５）の製
造前記実施例４で得た1,3−ジメチル−６−［４−（２
−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジ
ン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.3g
をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、得られた溶液を−
20℃に冷却しつつこれに水素化リチウムアルミニウム1.
1gを数回にわけ添加した。−10℃で１時間撹拌後、同温
度で水0.7mlを添加した。反応液を２〜３時間撹拌後、
無水硫酸ナトリウム3gを添加し、一夜放置し、不溶物を
濾去した。濾液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに
溶解して、得られた溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール100/1
〜30/1、容量比）することによって1,3−ジメチル−６
−［４−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン0.5g（油状物）を得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:2.4〜3.1（m,11H）,3.30（s,3H）,
3.35（s,3H）,3.7〜4.0（m,2H）,5.0（br.,1H）,5.2
（s,1H）,7.2（s,5H）このピリミジンジオン誘導体の0.45gを常法に従い、
シュウ酸／メタノール溶液で処理して1,3−ジメチル−
６−［４−（２−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）
ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン・シュウ酸塩（化合物５）の結晶0.3gを得た。

得られたこの化合物５の分析結果融点:128〜130℃ IR KBr νmax（cm^-1）； 3200,2940,2890,2820,1680,1630,1600,1490,143
0,1360,1200,1130,1030 元素分析値 C₁₉H₂₆N₄O₃・（COOH）_２・H₂Oとして計算値（％）:C 54.07 H 6.48 N 11.76 分析値（％）:C 54.02 H 6.56 N 12.01 実施例６ 1,3−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニル
−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物６）の
製造（１）１−ベンジル−４−（１−エトキシカルボニル−
２−フェニルエチル）ピペラジンの調製Ｎ−ベンジルピペラジン14.2gをメタノール50mlに溶
解し、これにフェニルピルビン酸13.2gのメタノール20m
l溶液を滴下した。これを室温で10分撹拌後、15％HCl/
メタノール（重量比）10mlを徐々に滴下し、更に1.5時
間撹拌した。得られた反応液にシアノ水素化硼素ナトリ
ウム9.2gのメタノール30ml溶液を氷冷下約６時間かけ徐
々に滴下し一夜放置した。つぎに反応液から溶媒を留去
し、残渣をクロロホルムに溶解させた。得られた溶液を
希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、更に水洗してから
溶媒を留去し、残渣をエタノール600mlに溶解し、これ
に濃硫酸12mlを加え４時間加熱還流した。次に、反応液
から溶媒を減圧留去した後、氷水200ml及びクロロホル
ム200mlを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて水層をアルカリ性とした。撹拌後、有機層を分取
し、更に水洗後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマト精製（クロロホルム）することに
より１−ベンジル−４−（１−エトキシカルボニル−２
−フェニルエチル）ピペラジンの油状物7.6gを得た。

得られたこのピペラジン誘導体の分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:1.1（t,3H）,2.4〜2.9（m,8H）,2.9
〜3.1（m,2H）,3.3〜3.5（m,1H）,3.5（s,2H）,4.0（q,
2H）,7.2（s,5H）,7.3（s,5H） IR neat νmax（cm^-1）； 3020,2940,2810,1730,1600,1580,1500,1450,135
0,1300,1200,1160,1010 （２）１−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエ
チル）ピペラジンの調製上記（１）項で得た１−ベンジル−４−（１−エトキ
シカルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジンの6.2g
をメタノール100ml及び酢酸100mlの混合溶媒に溶解して
得た溶液に、13％HCl/メタノール50ml及び10％Pd/C 0.4
gを加え、常圧にて水素添加を行った。反応後、反応液
から溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、得ら
れた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後
更に水洗した。水洗した有機層から溶媒を減圧留去し、
１−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）
ピペラジンの油状物4.5gを得た。

得られたこのピペラジン誘導体の分析結果 IR neat νmax（cm^-1）； 3300,2940,2820,1730,1600,1500,1450,1200,116
0,1030 NMR（CDCl₃）δppm:1.2（t,3H）,1.9（br,1H）,2.5〜3.
2（m,10H）,3.3〜3.6（m,1H）,4.2（q,2H）,7.3（s,5
H）（３）1,3−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカル
ボニル−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物
６）の製造上記（２）項で得た１−（１−エトキシカルボニル−
２−フェニルエチル）ピペラジン4.2g、６−クロロ−1,
3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン3.5g及
びトリエチルアミン4.2mlをジオキサン100mlに溶解し、
80〜90℃で８時間加熱撹拌した。反応後、反応液から溶
媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。得られた
クロロホルム溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。この濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝100/1,容
量比）し、1,3−ジメチル−６−［４−（１−エトキシ
カルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イ
ル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの油状物3.3gを
得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 IR nujol νmax（cm^-1）； 2920,2850,1720,1690,1650,1600,1450,1380,120
0,1170,1000 NMR（CDCl₃）δppm:1.2（t,3H）,2.7〜3.2（m,10H）,3.
35（s,3H）,3.4（s,3H）,3.3〜3.6（m,1H）,4.1（q,2
H）,5.2（s,1H）,7.3（s,5H）このピリミジンジオン誘導体の0.5gを常法に従い、塩
酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−
［４−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物６）の結晶0.3gを得た。

得られたこの化合物６の分析結果元素分析値 C₂₁H₂₈N₄O₄・HClとして計算値（％）:C 57.73 H 6.69 N 12.82 Cl 8.11 分析値（％）:C 57.64 H 7.09 N 12.85 Cl 7.80 実施例７ 1,3−ジメチル−６−［４−（１−ベンジル−２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物７）の製造前記実施例６で得た1,3−ジメチル−６−［４−（１
−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジ
ン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン2gを
実施例５の方法に従い処理し、1,3−ジメチル−６−
［４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオンの
白色結晶1gを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 IR KBr νmax（cm^-1）； 3400,2840,1690,1640,1590,1470,1430,1360,120
0,1030,800 NMR（CDCl₃）δppm:2.2〜3.1（m,11H）,3.3（s,3H）,3.
35（s,3H）,3.2〜3.6（m,2H）,5.2（s,1H）,7.0〜7.3
（m,5H）このピリミジンジオン誘導体の0.5gを常法に従い、シ
ュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−
６−［４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオ
ン・シュウ酸塩（化合物７）の結晶0.3gを得た。

得られたこの化合物７の分析結果融点:175〜177℃ NMR（DMSO−d₆）δppm:2.6〜3.4（m,11H）,3.1（s,3
H）,3.3（s,3H）,3.4〜3.6（m,2H）,5.2（s,1H）,7.3
（s,5H）元素分析値 C₁₉H₂₆N₄O₃・（COOH）_２・H₂Oとして計算値（％）:C 54.07 H 6.48 N 12.01 分析値（％）:C 53.83 H 6.55 N 12.03 実施例８ 1,3−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
８）の製造（１）１−ベンジル−４−（１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）ピペラジンの調製Ｎ−ベンジルピペラジン17.6g、ベンジルピルビン酸1
7.8gを実施例６−（１）と同様の方法に従い処理し、１
−ベンジル−４−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）ピペラジン13.0gを得た。

得られたこのピペラジン誘導体の分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:1.2（t,3H）,2.0（m,2H）,2.2〜2.9
（m,10H）,3.1（t,1H）,3.5（s,2H）,4.1（q,2H）,7.1
（s,5H）,7.2（s,5H）（２）１−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）ピペラジンの調製上記（１）項で得た１−ベンジル−４−（１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）ピペラジンの4.
5gを実施例６−（２）と同様の方法に従い処理し、１−
（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）ピ
ペラジンの油状物2.8gを得た。

得られたこのピペラジン誘導体の分析結果 IR neat νmax（cm^-1）； 3300,2920,2810,1720,1660,1450,1150,1020 NMR（CDCl₃）δppm:1.2（t,3H）,2.4〜3.8（m,11H）,4.
1（q,2H）,7.2（s,5H）（３）1,3−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イ
ル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩
（化合物８）の製造上記（２）項で得た１−（１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）ピペラジン2.6g、６−クロロ−
1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン2.6g
及びトリエチルアミン2.5gを、ジオキサン20mlに溶解
し、80〜90℃で２時間加熱撹拌した。反応後、反応液か
ら溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、得られ
たクロロホルム溶液は水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、更に溶媒を減圧留去した。得られた濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマト精製（クロロホルム）し、1,3−ジ
メチル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオンの油状物2.9gを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 IR neat νmax（cm^-1）； 2930,2830,1720,1690,1640,1600,1480,1430,137
0,1190,1160,1020,990 NMR（CDCl₃）δppm:1.3（t,3H）,1.9〜2.2（m,2H）,2.4
〜3.3（m,11H）,3.3（s,3H）,3.35（s,3H）,4.2（q,2
H）,5.2（s,1H）,7.2（s,5H）このピリミジンジオン誘導体の0.55gを常法に従い、
シュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル
−６−［４−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・シュウ酸塩（化合物８）の結晶0.3gを
得た。

得られたこの化合物８の分析結果元素分析値 C₂₂H₃₀N₄O₄・（COOH）_２・2H₂Oとして計算値（％）:C 53.32 H 6.71 N 10.36 分析値（％）:C 53.44 H 6.38 N 10.15 NMR（DMSO−d₆）δppm:1.3（t,3H）,1.9〜2.1（m,2H）,
2.5〜3.3（m,11H）,3.15（s,3H）,3.3（s,3H）,4.1（m,
2H）,5.2（s,1H）,7.25（s,5H）実施例９ 1,3−ジメチル−６−［４−（１−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物
９）の製造前記実施例８で得た1,3−ジメチル−６−［４−（１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）ピペラ
ジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1g
を実施例５の方法に従い処理し、1,3−ジメチル−６−
［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオンの油状物0.45gを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 IR nujol νmax（cm^-1）； 2900,2830,1680,1640,1460,1370,1030 NMR（CDCl₃）δppm:1.8〜2.1（m,2H）,2.4〜3.2（m,11
H）,3.1（s,3H）,3.2（s,3H）,3.8（m,2H）,5.1（s,1
H）,7.2（s,5H）このピリミジンジオン誘導体の0.25gを常法に従い、
シュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル
−６−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−
２−イル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・シュウ酸塩（化合物９）の結晶0.1gを
得た。

得られたこの化合物９の分析結果融点:143〜146℃ NMR（DMSO−d₆）δppm:1.7〜2.0（m,2H）,2.4〜3.4（m,
11H）,3.1（s,3H）,3.3（s,3H）,3.7（m,2H）,5.2（s,1
H）,7.3（s,5H）元素分析値 C₂₀H₂₈N₄O₃・（COOH）_２・0.5H₂Oとして計算値（％）:C 56.04 H 6.63 N 11.88 分析値（％）:C 56.68 H 6.86 N 11.86 実施例10 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−クロロフェノ
キシ）−２−（２−メトキシエトキシ）プロピル］ピペ
ラジン−１−イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・塩酸塩（化合物10）の製造 1,3−ジメチル−６−｛４−［３−（４−クロロフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.0gをジメチ
ルホルムアミド30mlに溶解し、これに水素化ナトリウム
（60％油性）0.25gを加え、室温で30分撹拌後、メトキ
シエチルブロミド0.85mlを更に加えた。３日間撹拌後、
反応液にクロロホルム100mlを加え、これを水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホ
ルム／メタノール＝30/1、容量比）し、1,3−ジメチル
−６−｛４−［３−（４−クロロフェノキシ）−２−
（２−メトキシエトキシ）プロピル］ピペラジン−１−
イル｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン2.0gを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:2.5〜3.1（m,10H）,3.3（s,3H）,3.
36（s,3H）,3.2〜4.2（m,7H）,5.26（s,1H）,6.86（d,2
H）,7.3（d,2H）このピリミジンジオン誘導体の2gを常法に従い、塩酸
／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル−６−
｛４−［３−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メ
トキシエトキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物10）
の結晶0.8gを得た。

得られたこの化合物10の分析結果融点:182〜184℃ 元素分析値 C₂₁H₃₁N₄O₃Cl・HClとして計算値（％）:C 51.32 H 6.56 N 11.40 Cl 14.43 分析値（％）:C 51.88 H 6.35 N 11.48 Cl 14.28 実施例11 1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジン−１−イル］エチルアミノ｝−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物1
1）の製造（１）1,3−ジメチル−６−（２−メタンスルホニルオ
キシエチルアミノ）−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
（化合物ａ）の調製６−クロロ−1,3−ジメチル−2,4（1H,3H）−ピリミ
ジンジオン52.4gをピリジン280mlに溶解しトリエチルア
ミン45.5gとアミノエタノール21.3gを加え、90℃で４時
間加熱撹拌した。反応液を氷冷し内温０〜４℃に保ち、
メタンスルホニルクロリド55.8gを滴下し、同温で３時
間撹拌し、これにメタノール1.2を加え更に２時間撹
拌した。この反応液中に析出した結晶を濾取し、更にメ
タノール3.5で再結晶することにより1,3−ジメチル−
６−（２−メタンスルホニルオキシエチルアミノ）−2,
4（1H,3H）−ピリミジンジオン（化合物ａ）の結晶70.0
gを得た。

化合物ａの分析結果融点:169〜170℃ NMR（CDCl₃）δppm:3.09（s,3H）,3.19（s,3H）,3.28
（s,3H）,3.35〜3.50（m,2H）,4.30（t,2H）,4.81（s,1
H）,6.93（t,1H）（２）1,3−ジメチル−６−｛２−［４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物11）の製造上記（１）項で得た、1,3−ジメチル−６−（２−メ
タンスルホニルオキシエチルアミノ）−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン（化合物ａ）1gと４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン0.42gを混合して100℃で30分加
熱し、放冷後クロロホルム100mlを加え、得られたクロ
ロホルム溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、水洗し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝
40/1、容量比）し、1,3−ジメチル−６−｛２−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン0.4gを
得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:2.0〜2.2（m,5H）,3.2（m,2H）,2.9
〜3.1（m,6H）,3.36（s,3H）,3.40（s,3H）,5.12（s,1
H）,7.49（d,2H）,7.88（d,2H）このピリミジンジオン誘導体の0.35gを常法に従い、
シュウ酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル
−６−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ
ジン−１−イル］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン・シュウ酸塩（化合物11）の結晶0.2gを得
た。

得られたこの化合物11の分析結果融点:117〜118℃ 元素分析値 C₂₀H₂₆N₄O₃F・２（COOH）_２・H₂Oとして計算値（％）:C 49.06 H 5.49 N 9.54 分析値（％）:C 49.11 H 5.81 N 9.56 IR KBr νmax（cm^-1）； 2900,1710,1680,1640,1620,1170,850 実施例12 1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］エ
チルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・フマ
ル酸塩（化合物12）の製造（１）１−（４−ニトロフェニル）エチルブロミドの
調製ｐ−ニトロアセトフェノン6.0gをエタノール100mlに
溶解し、これに氷冷下で水素化硼素ナトリウム0.75gを
加えた。その後反応液を室温で２時間撹拌し、0.1N塩酸
1mlを加え反応を停止させた。この反応混合物を減圧濃
縮し、残渣に0.5N塩酸100mlを加え、エーテル50mlで２
回抽出した。得られたエーテル層を合せて水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を塩化メ
チレン100mlに溶解した。この溶液に、氷冷下、三臭化
りん7.2gを滴下し、室温で10時間撹拌した。次に、反応
液に炭酸カリウム水溶液を加え中和した後、塩化メチレ
ン層を分取し水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト精製（クロロホルム／ヘキサン＝2/1、容量
比）し、１−（４−ニトロフェニル）エチルブロミド
の油状物3.5gを得た。

得られたこのブロミド誘導体の分析結果。

NMR（CDCl₃）δppm:2.06（d,3H）,5.23（q,1H）,7.60
（d,2H）,8.20（d,2H）（２）１−（４−ニトロフェニル）エチルマロン酸ジメ
チルの調製水素化ナトリウム（60％油性）1.18gをジメチルスル
ホキシド20mlに懸濁し、これに氷冷下でマロン酸ジメチ
ル3.9gを滴下した。滴下後、反応液を室温に昇温し、上
記（１）項で合成した１−（４−ニトロフェニル）エチ
ルブロミド3.4gを加え、遮光下室温で20時間撹拌し
た。得られた反応混合物を1N塩酸中に徐々に注ぎ、これ
をエーテル50mlで２回抽出した。抽出液を合せて水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
して乾固させ、１−（４−ニトロフェニル）エチルマロ
ン酸ジメチルの油状物3.9gを得た。

得られたこのマロン酸誘導体の分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:1.38（m,3H）,3.53（s,3H）,3.81
（s,3H）,3.63〜3.76（m,2H）,7.43（d,2H）,8.21（d,2
H）（３）３−（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルの調
製前記（２）項で得た１−（４−ニトロフェニル）エチ
ルマロン酸ジメチル3.0gのジメチルスルホキシド20ml溶
液に、塩化リチウム3.45gと水0.7gを加え、窒素雰囲気
下、170℃で１時間加熱した。放冷後、反応液を水100ml
中に注ぎ、エーテル50mlで２回抽出した。有機層を分取
し合せて水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精
製（ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝1/5〜1/100、容量
比）して３−（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルの
油状物1.5gを得た。

得られたこのエルテル誘導体の分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:1.35（d,3H）,2.61（d,2H）,3.06〜
3.56（m,1H）,3.60（s,3H）,7.33（d,2H）,8.10（d,2
H）（４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニト
ロフェニル）ブチルアミンの調製前記（３）項で得た３−（４−ニトロフェニル）ブタ
ン酸メチル1.5gとエタノールアミン5mlの混合物を窒素
雰囲気下、100℃で４時間加熱した。反応混合物を水50m
l中に注ぎ、得られた水溶液に炭酸カリウムを飽和する
まで加え、これをクロロホルム30mlで２回抽出した。ク
ロロホルム層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を氷冷下、
水素化硼素ナトリウム0.63gのテトラヒドロフラン10ml
溶液中に滴下し、これに酢酸1gのテトラヒドロフラン10
ml溶液を約40分かけ更に滴下した。次に、反応液を40℃
に加熱しつつ１時間撹拌後、更に昇温し１時間加熱還流
した。次に、反応液を、氷冷し、これに水0.3gを約10分
かけ滴下した後、更に水10mlと4N塩酸1.5gを加え、減圧
下でテトラヒドロフランを留去した。得られた水溶液に
希水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、これ
をクロロホルム20mlで抽出した。クロロホルム抽出液を
水洗後、濃縮し、得られた残渣からトルエンを用い再結
晶することによりＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（４−ニトロフェニル）ブチルアミンの結晶0.9gを得
た。

（５）1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル−３−（４−ニトロフェニル）ブチルアミ
ノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
・フマル酸塩（化合物12）の製造実施例11−（１）で得られた1,3−ジメチル−６−
（２−メタンスルホニルオキシエチルアミノ）−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン（化合物ａ）0.9gと炭酸カリ
ウム0.67gをアセトニトリル15ml中に懸濁し、窒素雰囲
気下、４時間加熱還流し、放冷後不溶物を濾去した。濾
液を濃縮し、得られた残渣に前記（４）項で得たＮ−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）ブチルアミン0.8g、ジメチルホルムアミド1.6ml及
びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物0.03gを加え、80
℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液をクロロホルム50
mlに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水洗
し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝100/1〜2
0/1、容量比）し、1,3−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）ブチルアミノ］エチルアミノ｝−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオンの淡黄色油状物1.2gを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 NMR（CDCl₃）δppm:1.27（d,3H）,1.84（m,2H）,2.27〜
3.2（m,10H）,3.27（s,3H）,3.39（s,3H）,3.62（m,2
H）,4.74（s,1H）,5.97（s,1H）,7.34（d,2H）,8.16
（d,2H）このピリミジンジオン誘導体の1.15gを常法に従い、
フマル酸／メタノール溶液で処理して、1,3−ジメチル
−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］エチルアミノ｝
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン・フマル酸塩（化合
物12）の結晶0.9gを得た。

得られたこの化合物12の分析結果融点:112〜115℃ 元素分析値 C₂₀H₂₉N₅O₅・C₄O₄H₄・0.5H₂Oとして計算値（％）:C 52.94 H 6.29 N 12.86 分析値（％）:C 52.86 H 5.84 N 12.89 実施例13 実施例１の方法により得ることのできる1,3−ジメチ
ル−６−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピリミジ
ンジオン・塩酸塩（化合物１）を有効成分とする錠剤の
製造：該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物１）1g、
乳糖123gおよびトウモロコシデンプン20gをよく混合
し、これをヒドロキシプロピルセルロース5gを水100ml
に溶解した液で混合造粒し、50℃で４時間乾燥した。こ
れにステアリン酸マグネシウム1gを加えてよく混合し、
打錠機を用い１錠あたり150mgの重量で打錠し錠剤を得
た。

実施例14 実施例６の方法により得ることのできる1,3−ジメチ
ル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・塩酸塩（化合物６）を有効成分とする
カプセル剤の製造：該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物６）5g、
乳糖120gおよびトウモロコシデンプン25gをよく混合
し、得られた混合物をカプセル充填機にて硬カプセルに
150mg宛充填し、カプセル剤を得た。

実施例15 実施例６の方法により得ることができる1,3−ジメチ
ル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）ピペラジン−１−イル］−2,4（1H,3H）−ピ
リミジンジオン・塩酸塩（化合物６）を有効成分とする
注射剤の製造：該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物６）20m
g、および塩化ナトリウム0.85gをとりこれを適量の注射
用蒸留水で溶解し全量を100mlとし注射剤とした。

［薬理学的試験例］心筋活動電位持続時間（APD₇₅）に対する作用雑種成
犬をペントバルビタール30mg/kg静脈内投与して麻酔
後、心臓を摘出しタイロード液中で右室自由壁を切り出
した。

切り出した右室自由壁は37℃の恒温槽内に固定し、栄
養液（20ml、タイロード液）を潅流させた。

この状態で、上述の実施例で得られた表１の各化合物
及び対象薬としてのｄ−ソタロールの投与前と投与後に
おける心筋活動電位持続時間（APD₇₅）を求め、得られ
た結果から以下の式に従って、APD₇₅（％）を算出し
た。

なお、APD₇₅は、右室自由壁に１ヘルツのフィールド
刺激を行い、活動電位の変化をそのプルキンエ繊維に刺
入したガラス微小電極（10〜20MΩ）から増幅器を介し
てオシロブラウン管上に描記し、コンピュータを用いて
波形解析を行い、活動電位発生時から75％再分極時まで
の時間を心筋活動電位持続時間として算定した。

表１に示した各化合物及びｄ−ソタロールは、それぞ
れ個々に潅流栄養液（20ml）中に加えられ、20分間のイ
ンキュベーション後の心筋活動電位持続時間の変化から
投与後のAPD₇₅が算出された。

なお本試験は、佐藤らの方法［H.Sato,K.Hashimoto,A
rzneimittel Forschung,34（１）,3a,376〜380（198
4）］に準じて行った。

得られた結果を表１に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者石井正昭千葉県茂原市東郷2142 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 239/54 C07D 401/12 C07D 403/12 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）［式中、Ａは−（CH₂）_ｎ−、又は−Ｏ−（CH₂）_ｍ−を示し、 R¹及びR²は互いに独立に、低級アルキル基、水酸基によ
り置換された低級アルキル基または水素原子を示すか、
R¹とR²が連結してアルキレン基となることにより複素環
構造を形成してもよく、 R³及びR⁴は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を
示し、 R⁵はハロゲン原子、低級アルキルオキシ基、低級アルキ
ル基、水酸基により置換された低級アルキル基、低級ア
ルキルオキシ基により置換された低級アルキルオキシ
基、水酸基または低級アルキルオキシカルボニル基を示
すか、R⁵とR¹が連結してアルキレン鎖となることにより
複素環構造を形成してもよく、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示し、ｎは０、１、２または３（ただし、R⁵が水酸基の場合は
ｎ≠０である）であり、ｍは０、１、２または３であ
り、ｋは０、１、２または３である（ただし、Ａが−Ｏ
−（CH₂）_ｍ−であり、かつR⁵が水酸基であるものを除
く）］で表わされることを特徴とするピリミジンジオン
誘導体。
【請求項２】請求項１に記載のピリミジンジオン誘導体
の薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】請求項１に記載のピリミジンジオン誘導体
を有効成分とする抗不整脈剤。
【請求項４】請求項２に記載のピリミジンジオン誘導体
の薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とする抗不整
脈剤。