JPH03294271A - ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規などリミジンジオン誘導体及びその酸付加
塩、これらの製造法およびこれらを含有する不整脈に対
する治療に有効な薬剤に関する。

［従来の技術］ 不整脈の発生機序は複雑で、刺激生成の異常と伝導系の
障害、あるいはこれらの組合せからなるとされている。

興奮伝導の障害では、ツエントリー説が代表的である。

発生条件として心臓各部での不応期の不均一性があり、
これに一方向性ブロック、不応期の短縮、伝導遅延、旋
回経路の存在などが絡みあって起こるとされている。

このような不整脈に対する治療には、従来より種々の抗
不整脈薬が用いられてきた。

抗不整脈薬はその作用機序により４群に分類される。

すなわち、Ｖａｕｇｈａｎ　ＶＨ１１ｉａｍｓε、Ｍ、
　、”＾ｄｖａｎｃｅｓｉｎ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ、ｖｏＪ　９”、ｅｄ、　ｂｙ　Ｈａｒｐｅｒ　Ｎ
、Ｊ、。

Ｓｉｍｍｏｎｄｓ＾、Ｂ、、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ、　Ｌｎｎｄｏｎ；　１９７４；ｐ６９〜１０１
）は抗不整脈薬を心筋の活動電位、またはそれを発生さ
せるイオン電流に対する作用による次の４群に分類して
いる。

クラスエ；ナトリウムチャンネル抑制薬ナトリウム電流
を抑制する作用による効果を有するものである。しかし
ながら、通常活動電位持続時間にほとんど、または全く
効果をもたず、ナトリウム電流の最大立ち上がり速度（
ｖｍａｘ）を減少させる。このクラスに属する抗不整脈
薬は強力な抗不整脈作用を有する反面、心機能抑制も強
く、心不全、低血圧患者に投与する場合注意か必要であ
る。

クラス■；β遮断薬 プロプラノロールに代表されるβ遮断作用による効果を
有するものであり、交換神経が関与する不整脈に有用で
ある。しかしながら、劇作用としてβ遮断作用による心
機能抑制、気管支喘息発作誘発、低血糖発作の誘発があ
るので使用上注意が必要である。

クラスｍ：活動電位持続時間を延長させる薬物心筋の活
動電位持続時間を顕著に延長し、有効不応期間を延長す
る効果を有するものである。このクラス■の薬物により
リエントリー不整脈が抑制され得ると考えられている。

このクラスｍ型抗不整脈薬としては、アミオダロン、プ
レチリウム等が知られている。ところが、いずれも重篤
な副作用を有し、使用の際に充分な注意を要する。

クラス■：カルシウム拮抗薬 カルシウムチャンネルを制御し、洞房結節の自動亢進に
よる不整脈や房室結節をリエントリー回路に含む心室性
頻拍等を抑えるものである。

こわらの抗不整脈薬のなかでは、生命をあびやかず危険
性が最も高い心室性不整脈に有効とされているクラスｍ
型のものが最も有用性の高いものとして特に重要視さｔ
ている。

［発明が解決しようとする課題］ 抗不整脈薬としては、すでに種々の薬物が開発、あるい
は利用されている。

しかしながら、複雑な発生機序をもち、抗不整脈薬の長
期投与が必要な不整脈療法にとって、理想的な抗不整脈
薬の探索が続けられているが、十分に満足できる結果が
得られていないのが現状である。

本発明はこのような抗不整脈薬における現状に鑑みなさ
れたものであり、その目的は、クラスｍ型抗不整脈薬と
して有用な新規な化合物及びその製造方法を提供するこ
とにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、前記課題解決のために鋭意検討する中で
、下記一般式（１）の化合物およびその酸付加塩を見い
だし、これらの化合物の薬理学的性質を研究した結果、
これらの化合物に心筋細胞の活動電位持続時間を１明に
延長し、さらに成人を用いた動物実験においてその心室
不応期を著明に延長する薬理学的特性を見いだすに至り
本発明を完成した。

本発明の化合物は、下記一般式（１）で表わされる化合
物及びその酸付加塩である。

を示す。

Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、低級アルキル基、水酸基
により置換された低級アルキル基または水素原子を示す
か、Ｒ１と８２が連結してアルキレン鎖となることによ
り複素環構造を形成してもよい。

８３及びＲ４は互いに独立に水素原子又は低級アルキル
基を示す。

Ｒ５はハロゲン原子、低級アルキルオキシ基、低級アル
キル基、水酸基により置換された低級アルキル基、低級
アルキルオキシ基により置換された低級アルキルオキシ
基、水酸基または低級アルキルオキシカルボニル基を示
すか、Ｒ５と８１が連結してアルキレン鎖どなることに
より複素環構造を形成してもよい。

Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示す。

ｎは０．１．２または３（ただし、Ｒ５が水酸基の場合
はｎ−１である）であり、ｍは０．１．２または３（た
だし、Ａが一〇−（ＣＨ，）、、−であり、かつＲ５が
水酸基であるものを除く）であり、ｋは０．１．２また
は３である。

上記一般式（１）の化合物において、低級アルキル基と
しては、炭素数が１〜５の直鎖または分枝のアルキル基
、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロ
ピル、イソブチル、第三級ブチル、第二級ブチル基等を
挙げることができる。

また、水酸基により置換された低級アルキル基としては
、２−とドロキシエチル基、３−とドロキシプロピル基
、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基
等を挙げることができる。

またハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原
子等を挙げることができる。

低級アルキルオキシ基としては、前記で示された低級ア
ルキル基により置換された酸素原子を挙げることができ
る。

また低級アルキルオキシカルボニル基としては、−上記
で示された低級アルキルオキシ基により置換されたカル
ボニル基を挙げることができる。

ＲＩとＲ２が、あるいはＲ１とＲ５が互いに連結するア
ルキル鎖としては、エチレン鎖、プロピレン鎖等を挙げ
ることができる。

１記一般式（１）で示される化合物の薬学的に許容され
る酸付加塩における「薬学的に許容される」とは、人体
に投与された時において著しい副作用、または毒性が出
現しないこと、及びその薬理活性を消失させないことを
意味し、該酸付加塩は遊離塩基の中和により製造するこ
とができる。

次に本発明の化合物群のうち、代表的なものを幾つか示
すが、これらの化合物に限定されるものではない。

１．３−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］　−２，４
（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン１．３−ジメチル−
６−［２−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミ
ノ）エチルアミノコ−２，４（ＩＨ，：ＩＨ−ピリミジ
ンジオン１．３−ジメチル−６−［Ｎ−エチル−２−（
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）エチルア
ミノ］−２，４（１）１，３Ｈ）−ピリミジンジオン１
．３−ジメチル−６−［２−（Ｎ−メチル−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチルアミノ）エチルアミノ］　−
２，４（１）１．３Ｈ）−ピリミジンジオン１．３−ジ
メチル−６−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル）ピペラジン−１−イル］−２，４（ＤＩ、３Ｎ）
−ビリミジンジオン１．３−ジメチル−６−［２−（２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）エチルアミ
ノコ−２，４（ＩＨ，３Ｎ）−ピリミジンジオン１．３
−ジメチル−６−［４−（２−フロオワ−４−フェニル
ブチル）ピペラジン−１−イル］−２，４（ｌ）１．３
Ｈ）−ピリミジンジオン１．３−ジメチル−６−［４−
（２−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピペ
ラジン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３）１）−ピリ
ミジンジオン１．３−ジメチル−６−［４−（３−ヒド
ロキシ−４−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル
コー２．４　（ＩＨ，３）１）−ピリミジンジオン１．
３−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−
２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］　−２，
４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン１．３−ジメチル
−６−［４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］−２，４（１）１．３）１）−
ピリミジンジオン１．３−ジメチル−６−［４−（１−
エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジン
−１−イルコー２．４　（Ｉｆ（，３１（）−ピリミジ
ンジオン６−　［４−（１−ヒドロキシ−５−フェニル
ペンタン−３−イル）ホモピペラジン−１−イル］−２
，４（ＩＨ，３１１）−ピリミジンジオン３−プロピル
−６−（２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−イルアミノコニ
チルアミノ）−２，４（Ｉ）１．３Ｈ）−ピリミジンジ
オン １．３−ジイソプロピル−６−［Ｎ〜イソプロピル−２
−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−イルア
ミノ）エチルアミノ］　−２，４（ＩＨ，３Ｎ）−ピリ
ミジンジオン １．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ヒドロキシ−４−にトロフェニル）ブタ
ン−２−イルアミノ）エチルアミノ］　−２，４（ＩＨ
，３Ｎ）−ピリミジンジオン１．３−ジメチル−６−［
４−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−２−イル
）ピペラジン−１−イルコ−２，４（ＩＬ３１（ンーヒ
°リミジンジオン］、３−ジメチル−６−（４−［３−
（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メトキシュトキ
シ）プロピル）ピペラジン−１−イル）　−２，４（１
８，３Ｈ）−ピリミジンジオン １．３−ジメチル−６−（４−［３−（４−ニトロフェ
ノキシ）−２−（プロとルオキシ）プロピルコピペラジ
ン−１−イル）　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン １．３−ジメチル−６−（２−（４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−ビベソジンー１−イルコニチルアミノ）　
−２，４（］Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン１．３−ジ
メチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
３−（４−ニトロフェニル）ブチルアミノコニ２．チル
アミノ）　−２，４（ＩＨ，３Ｈン−ヒ°リミジンジオ
ン １．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−（４−ニトロフェニル）ペンチルアミノ
コエチルアミノＪ　−２，４（ＩＮ、３）１）−ピリミ
ジンジオン １．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル’）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−２−
イルアミノコニチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン これらの薬学上許容される塩を構成できる酸としては、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホ
ン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機または無機酸を挙げることができる。

本発明の化合物は、上記一般式（１）に示されているよ
うに、フェニル部分とピリミジンジオン部分か、最低２
個の窒素原子を含むアルキル鎖を主体とした構造により
連結された基本的な骨格を有し、この基本骨格が薬理的
効果を発揮するものと推定される。

すなわち、上記一般式（１）で表わされる化合物を以下
のような不整脈病態モデルに適用したところ、いずれの
化合物も存効性を示した。

心１」１１±！コイ 雑種成人をベントパルビタールナトリウム（３０ｍｇ／
ｋｇ、静脈内投与）で麻酔し、Ａ、Ｌ、Ｇｏｌｄｂｅｒ
ｇｅｒらの方法（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ。

１３巻、４７〜５５負、１９８６年）に準じて心房細動
モデルを作成した。この心房細動モデルを用いて、本発
明の化合物の該心房細動モデルに対する作用を０．１〜
１０　ｍｇ／ｋｇの投与量での静脈内投与により調べた
ところ、本発明の化合物はいずれも心房細動に対する治
療効果が認められた。

ム呈瀕」モデル 雑種成人をベントパルビタールナトリウム（３０ｍｇ／
ｋｇ、静脈内投与）で麻酔し、左側開胸し、冠状動脈左
前下行枝を結紮後１２０分経適時に血流を再開通させ、
頻拍を誘発しやすい心筋梗塞巣を作成した。

以下、Ｌｙｎｃｈの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６巻、
＋１３２−１１４１頁、１９８４年）に準じて心室頻拍
を誘発させて、心室頻拍モデルを作成した。

このモデルに対して、本発明の化合物を０．１〜３１１
Ｉｇ／ｋｇの投与蓋で静脈内投与したところ、心室頻拍
の治療効果が認められた。

このように、本発明の化合物は不整脈病態モデルである
心房細動モデル及び心室頻拍モデルにおいて有効な治療
効果を示し、不整脈の治療または予防に有用である。

更に、本発明の化合物の心臓機能に対する効果を調べた
ところ、以下のような結果が得られた。

雑種犬（体重：８〜１５ｋｇ）をベントパルビタールナ
トリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）で麻酔゛し、
マイクロセンサーカテーテルを総頚動脈より左心室に挿
入し、左心室内圧の一次微分値（ｄＰ／ｄｔ）および心
電図を記録できるようにした試験系を用い、本発明の化
合物を静脈内投与（１ｍｇ／ｋｇ）　して、（ｄｐ／ｄ
ｔ）および心電図の変化を調べた。

その結果、本発明の化合物は有意にｄｐ／ｄｔ■ａｘを
増大させ。また心電図上において有意にＱＴｃを延長さ
せた。

従って本発明の化合物は抗不整脈作用、特にクラスｍ型
抗不整脈薬として有用であることが確証された。また、
本発明の化合物によるｄｐ／ｄｔ　ｗａｘの有意な増大
は、本発明の化合物が陽性変力作用を有し、心不全治療
薬として有用であることを示している。

先に述へたように、一般に不整脈患者において、心機能
が低下している場合が多く、このような患者に、例えば
前述のクラスエ、クラスＨに分類される抗不整脈薬を適
用する場合、こわらが抗不整脈作用と同時に、負の変力
作用（心機能を更に低下させる作用）を多かれ、少なか
れ持っているので、その使用に十分な注意を要する（Ｅ
ｉｖｉｎｄＳ、Ｐｌａｔｏｕｓ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａ−ｃ
ｏｌｏｇｙ、　８　＠　３号、４５９頁、１９８６年）
。

これに対し、上述のように本発明の化合物は、抗不整脈
作用と同時にｄｐ／ｄｔ　ｗａｘを有意に増大する陽性
変力作用を有するので、心機能の低下している不整脈患
者にも良い結果をもたらすことが期待できる。

次に本発明の一般式（１）の化合物の製造法のうち代表
的なものを幾つか示すが、本発明はこれらの製造法に限
定されるものではない。

前記一般式（１）の化合物は次に示される工程ａ）を含
む方法に従い製造することかできる。

工程ａ） 下記一般式（２） ［この式中、Ｙｌはハロゲン原子または下記一般式（３
）との反応の際に脱離基となり得る置換基を示し、Ａ、
Ｘ、Ｒ’およびｋは前記一般式（１）におけるのと同様
に定義される。コ で表わされる化合物と、下記一般式（３）［この式中、
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’及びｎは前記一般式（１）にお
けるのと同様に定義される］で表わされる化合物とを、
溶媒を用いずに混合するか、適当な溶媒や分散剤中に溶
解または懸濁した状態で反応させることにより、前記一
般式（１）の化合物を得ることができる。

前記一般式（２）における脱離基となり得る置換基とし
ては、パラトルエンスルホニルオキシ基等のアリルスル
ホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等のアルキ
ルスルホニルオキシ基などを挙げることができる。

この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行われ、例えば、より好ましくは２０〜！５０℃
の範囲から選ばれる。

また反応液中に塩基を共存させることにより反応をより
好ましく進行させることができる。

この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利
用でき、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ベンゼン、ジ
メチルスルホキシド等を利用できる。

また、この反応を促進させる効果のある塩基としては、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができ
る。

前記一般式（１）の化合物は、次に示される工程ｂ）を
含む方法に従い製造することができる。

工程ｂ） 下記一般式（４） ［この式中、　Ａ、　Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’、　Ｘ及びｋは
前記　８式（１）におけるのと同様に定義される］で表
わされる化合物と、下記一般式（５）［この式中、Ｒ３
及びＲ４は前記一般式（１）におけるのと同様に定義さ
れ、Ｚはハロゲン原子を示す］で表わされる化合物とを
溶媒を用いずに混合するか、適当な溶媒や分散剤中に溶
解または懸濁した状態で反応させることにより、前記一
般式（１）の化合物を得ることができる。

この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行われ、例えば、より好ましくは２０〜１５０℃
の範囲から選ばれる。

また反応液中に塩基を共存させることにより、この反応
をより好ましく進行させることができる。

この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利
用でき、例えば前記工程ａ）の説明で例示したものが使
用できる。

また、この反応を促進させるのに有用な塩基としては、
例えば前記工程ａ）の説明で例示したものが使用できる
。

前記一般式（１） の化合物の内、 下記一般式（６） ［式中、Ａは＝（ＣＨ２）、−、−（ニー又は−０−（
Ｃ：Ｉ４２）、ｅ−を示し５ Ｒｌｏ及びＲ２’は互いに独立に水素原子、低級アルキ
ル基、水酸基により置換された低級アルキル基を示し、 Ｒ３及びＲ４は互いに独立に水素原子又は低級アルキル
基を示し、 Ｒ５はハロゲン原子、低級アルキルオキシ基４低級アル
キル基、水酸基により置換された低級アルキル基、低級
アルキルオキシ基により置換された低級アルキルオキシ
基、水酸基または低級アルキルオキシカルボニル基を示
すか、 Ｒ５とｌ（Ｉ’が連結してアルキレン鎖となることによ
り複素環構造を形成してもよく、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示し、 ｎは０．１，２または３（ただし、Ｒ５が水酸基の場合
はｎ−１である）であり１ｍはＯｌｌ、２または３（た
だし、Ａが−０−（ＣＨ２）、−であり、かつＲ５が水
酸基であるものを除く）であり、ｋは０．１．２または
３である］ で示される化合物は下記工程Ｃ）を含む方法により製造
できる。

工程Ｃ） 下記一般式（７） ［この式中、Ａ、Ｘ、Ｒ’°、Ｒｓ及びｋｌ、を前記一
般式（６）におけるのと同様に定義される。］で表わさ
れる化合物と、下記一般式（８）［この式中、 ＪＣ’ Ｙ２はハロゲン原子または上記一般式 （７）との反応の際に脱離基となり得る置換基を示し、
Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は前記一般式（６）　におけるの
と同様に定義されるコ で表わされる化合物とを、溶媒を用いずに混合するか、
適当な溶媒や分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応
させることにより、前記一般式（６）の化合物を得るこ
とができる。

この反応は室温から、当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行われ、例えば、より好ましくは５０〜１７０℃
の範囲から選ばれる。

また、反応液中に塩基を共存させることによりこの反応
をより好ましく進行させることができる。

この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利
用でき、例えば前記工程ａ）の説明で例示したものが使
用できる。

また、この反応を促進させるのに有用な塩基としては、
例えば前記工程ａ）の説明で例示したものが使用できる
。

一方、前記一般式（１）の化合物の薬理的に許容される
酸付加塩は、前記一般式（１）の化合物を、水または有
機溶媒またはそれらの混合溶媒中、例えば塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の無機酸もしく
は有機酸と反応させて製造することができる。

本発明の前記一般式（１）の化合物及びその酸付加塩を
不整脈治療剤、心不全治療剤等の心臓機能障害改善剤と
して用いる場合、その投与量、剤形は、有効成分として
用いる本発明の化合物の物性、投与対象の症状により異
なるが、例えば成人１日あたり１〜１０００＋ｍｇを経
口的に、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等と
して、また非経口的に、例えば座剤、注射剤、輸液用等
張液として投与できる。

本発明の医薬品組成物の一般的製法は、例えば、本発明
の化合物を綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オ
リーブ油等から選ばれる油の任意量に溶解させて非水性
注射剤とする方法：さらに本発明の化合物に水を加え、
適切な界面活性剤の存在下に乳濁液として水性注射剤と
する方法；また錠剤とする場合、本発明の化合物に吸着
剤として結晶性セルロースおよび軟質無水ケイ酸を加え
、ざらに賦形剤としてトウモロコシデンプン等を加え、
最終的にステアリン酸マグネシウムを加えて、製剤とす
る方法二等が挙げられるが、上記製造法に限定されるも
のではなく、その他の通常の製法においても製剤とする
ことは可能である。

［発明の効果］ 本発明の化合物により有用な抗不整脈薬、心不全治療薬
等が提供される。

［実施例］ 次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例１ １．３−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物１）の
製造法 （１）４−フェニル−１−ブテンの調製ヨウ化メチルト
リフェニルホスホニウム４０．４ｇを無水テトラヒドロ
フラン３００ｍ１に懸濁し、これにｔ−ブトキシカリウ
ム１１．２ｇを室温下で添加した。この懸濁液に２−フ
ェニルプロピオンアルデヒドＩＯ，７２ｇの無水テトラ
ヒドロフラン５０ｍ１溶液を０℃で加え、更に室温で２
時間攪拌した。これに水２０ｍ１を加えた後、減圧下で
濃縮乾固し、残漬にエーテル５００１を加えた。得られ
たエーテル溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を留去した後、残漬にヘキサンを加え、不溶物を
濾去した。濾液を濃縮乾固して得られた黄色油状物をシ
リカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン）し、４−フェ
ニル−１−ブテンの無色油状物９．２ｇを得た。

得られた４−フェニル−１−ブテンの分析結果ＮＭＲ（
ＣＤＧ１３）δｐｐａ＋　：　２．２０（ａｔ、２Ｈ）
、　２．７０（ｍ、２Ｂ）。

５．０４（ｍ、２）１）、　５．９０（ｍ、ＩＨ）。

７．２９　（ａｔ、５１（） ＩＲｎｅａＬｖｍａｘ　（ｃｍ−’）　；　３０２０，
２９２０，１６４０，１６０５゜１５００、１４５０，
９９５，９１０，７００（２）１．２−エポキシ−４−
フェニルブタンの調製 上記（１）項で得た４−フェニル−１−フラン２．６２
ｇをクロロホルム３０１に溶解し、これに０℃でｍ−ク
ロロ過安息香酸４゜６ｇを加え、同温度で３０分攪拌後
、室温で更に３時間攪拌した。反応液から溶媒を留去し
、残漬にエーテル２００ｍ１を加え、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液で洗浄後、更に水洗した。この水洗したエーテ
ル溶液を減圧乾固し、１．２−エポキシ−４−フェニル
ブタンの無色油状物２．４６ｇを得た。この化合物はこ
れ以上精製することなく次反応に供した。

（３）１．３−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］　−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物１）の製造 上記（２）項で得た１、２−エポキシ−４−フェニルブ
タン１．４８ｇと１．３−ジメチル−６−（１−ピペラ
ジニル）　−２，４（ＩＨ，３）１）−ピリミジンジオ
ン１．８ｇをエタノール４０１１に溶解し、３時間還流
した。次に、反応液から溶媒を留去した後、残漬をシリ
カゲルカラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール
＝１００／１〜２０／１容量比）し、更にクロロホルム
／ヘキサンの混合溶媒を用い結晶化させることにより、
１．３−ジメチル−６−［４−（２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］　−２，４（
ＩＨ，３旧−ピリミジンジオンの無色結晶２．１４ｇを
得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 融点：１３３〜１３４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　　：　１．７６（ｍ、
２Ｈ）。

２．３０〜３．１０（ａｔ、１２Ｈ）。

３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。

３．７４（ｍ、ＩＨ）、　３．２０（ｂｒ、、ｌＨ）。

５．２６（ｓ、ＩＨ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）ＩＲＫＢ
ｒ　　ｂｍａｘ　　（ｃｍ−’）；３４７０．２９２０
，２８３０，２８００，１７００゜１６４０．１６１０
，１４９０，１４３０ｊ３７０゜１３００．１２０５，
８００，７６０ このピリミジンジオン誘導体の０．９８ｇを常法に従い
、塩酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメチル
−６−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）
ピペラジン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３８）−ピリ
ミジンジオン・塩酸塩（化合物１）の結晶０．７６ｇを
得た。

得られたこの化合物１の分析結果 融点１８０〜１８３℃ ＩＲＫＢｒ　　ｙｓａｘ　（ｃｍ−’）　：３３００．
２９２０，２４５０，１７０５，１６４０゜１６１０．
１４９０，１４４０，８００，７５０元素分析値　Ｃ２
゜ＨｘＪ４０ｍ・）ＩｃＩとして計算値（％）　：　ｃ
　５８．７４　８７．１５　　Ｎ　１３．７０ＣＩ　　
８．６７ 分析値（％）　：　Ｃ５８，３８Ｈ７，４４Ｎ　１３．
６１ＣＩ　　Ｃ５４ 実施例２ １．３−ジメチル−６−［２−（２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチルアミノ）エチルアミノ］−２，４（ＩＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物２）の製
造法 （化合物２） 前記実施例１−　（１）により得た１、２−エポキシ−
４−フェニルブタン０．９８ｇ、　　１．３−ジメチル
−６−（２−アミノエチルアミノ）　−２，４（ｌＨ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩３．３ｇ及びトリエ
チルアミン３１をエタノール５０１に懸濁し、３時間還
流した。得られた反応液から減圧下で溶媒を留去し、残
漬にクロロホルム１００１を加えた。この溶液を水洗後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られ
た残漬をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム
／メタノール＝５０／！〜５／１容量比）することによ
り１．３−ジメチル−６−［２−（２−ヒドロキシ−４
−フェニルブチルアミノ）エチルアミノ］　−２，４（
ＩＨ，３Ｎ）−ピリミジンジオンの白色結晶０．４９ｇ
を得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 融点：９８〜１０１℃ ＮＭＲ（１１：ＤＧＩ３）δｐｐｍ　　：　　１．７６
（膣、２Ｈ）、　　２．３２（ｂｒ、、２Ｈ）。

２．３０〜３．２８（ｍ、８Ｈ）。

３．２９（ｓ、３Ｈ）　、　３．３６（ｓ、３旧。

３．６６（ｍ、ＩＨ）、４．７８（ｓ、ＩＮ）。

５．６０（ｂｒ、、ＩＨ）、　　７．２４（ｍ、５Ｈ）
ＩＲＫＢｒ　　ｖｍａｘ　　（ｃｌ’）：３４００．３
３００，２９２０，１６９０．１６＋０゜１５５０．１
４５５．１４３５ このピリミジンジオン誘導体の０．４５ｇを常法に従い
、塩酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメチル
−６−［２−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルア
ミノ）エチルアミノ］−２，４（Ｉｔ（，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン・塩酸塩（化合物２）の結晶０．４８ｇを
得た。

得られたこの化合物２の分析結果 融点２１１〜２１３℃ ＩＲＫＢｒ　　ｖｔｎａｘ　（ｃｍ−’）　；３３１０
．１７００，１６４０，１６１５．＋５６３゜１４８０
．１４４０．１２５０ 元素分析値　Ｃ２ｏ）１ｚｓＮｓＯ５・（ＣＯＯＨ）　
２・ＨｚＯとして計算値（％）　：　Ｃ５６，４６Ｈ７
，１１Ｎ　１４．６３Ｃ１９，２６ 分析値（％）　：　Ｃ５５，９７Ｈ６，９９Ｎ　＋４−
５：１ＣＩ　　９．０５ 実施例３ １．３−ジメチル−６−［４−（２−フルオロ−４−フ
ェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−２，４（１８
，３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物３）の製
造法 （化合物３） 前記実施例１で得た１、３−ジメチル−６−［４−（２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピペラジン−１−
イルコー２．４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン０
．８ｇを無水塩化メチレン２０１に溶解し、これに−２
０℃でジエチルアミノサルファートリフルオリド０．５
２ｇを加えた。同温度で１時間攪拌した後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌後、塩化メチ
レン層を分取した。得られた有機層に塩化メチレン５０
■ｌを更に加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去し、得られた残漬をシリカゲルカ
ラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝５０／
１容量比）し、１．３−ジメチル−６−［４−（２−フ
ルオロ−４−フェニルブチル）ピペラジン−１−イルコ
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの白色結晶
０．３８ｇを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の結晶の分析結果 融点１１４〜１１５．５℃ ＩＲＫＢｒ　　ｖｍａｘ　（ｃｍ−’）　：３０８０．
２９３５，２８００，１６９０，１６３０゜１６００．
１４８０，１４３０，１３７０，１２００゜１４０ このピリミジンジオン誘導体の０．３５ｇを常法に従い
、塩酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメチル
−６−［４−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピ
ペラジン−１−イル］　−２，４（Ｉ）ｌ。

３）１）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物３）の結
晶０．３７ｇを得た。

得られたこの化合物３の分析結果 融点２２７〜２２９℃ ＩＲＫＢｒ　　　ｖｍａｘ　　（ｃｍ−’）；２９４０
．２３４０，１６９０，１６４５，１６２０゜１４９０
．１４３５，１３９０．１２０５元素分析値　Ｃ２゜Ｈ
２７Ｎ４０２Ｆ−１（ＣＩとして計算値（％）　：　Ｃ
５８，４６Ｎ　６．８７　　Ｎ　１３．６３ＣＩ　　８
．６３ 分析値（％）　：　Ｃ５７，８３Ｈ７，０２Ｎ　１３．
４１ＣＩ　　９．１４ 実施例４ １．３−ジメチル−６−［４−（２−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］　−
２，４（ＩＮ、３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化
合物４）の製造法 （化合物４） α−フェニル−β−ブロモプロピオン酸８．１ｇと１．
３−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−２，４（１
）１，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン９０ｍ１
に溶解し、９０℃で３０分攪拌した。この溶液に更にト
リエチルアミン１２■ｌを加え、９０℃で１時間攪拌後
、エタノール６０ｍ１を加え３時間加熱還流した。反応
液から溶媒を減圧留去後、残漬をクロロホルムに溶解し
た。得られた溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマト特製（クロロホルム）して、１．３−ジ
メチル−６−［４−（２−エトキシカルボニル−２−フ
ェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−２，４（ＩＮ
、３１（）−ピリミジンジオンを４．５ｇを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 ＴＲＫＢｒ　　ｂｍａｘ　　（ｃｍ−’）；３４４０．
２９６０，２８４０，１７３０，１６９０゜１６８０．
３５００．＋４７０．１３８０．＋３００゜１２６０．
１２０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　　：　１．２（ｔ、３
Ｈ）。

２．４〜３．２　（ｍ　、　１０ｔ（＞　。

３．４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。

３．９（ｍ、ＩＨ）、５．２（ｓ、１）Ｉ）。

７．３（ｓ、５Ｈ） このピリミジンジオン誘導体の１ｇを常法に従い、塩酸
／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメチル−６−
［４−（２−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル
）ピペラジン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３１（）−
ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物４　）　０．９ｇを
得た。

得られたこの化合物４の分析結果 融点　アモルファス状物 元素分析値　Ｃ２＋Ｈ２８Ｈ４０４・ＨＣＩとして計算
値（％）　：　Ｃ５７，７３Ｈ６，６９Ｎ　１２．８２
Ｃ１８，１１ 分析値（％）　：　Ｃ５７，４３８６，２２Ｎ　１３．
１１Ｃ１８，５１ 実施例５ １．３−ジメチル−６−（４−（３−ヒドロキシ−２−
フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］　−２，４
−（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化
合物５）の製造法 （化合物５） 前記実施例４で得た１、３−ジメチル−６−［４（２−
エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジン
−１−イル”Ｊ　−２，４（１）１．３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン１．３ｇをテトラヒドロフラン５０■ｌに溶解
し、得られた溶液を一２０℃に冷却しつつこれに水素化
リチウムアルミニウム１．１ｇを数回にわけ添加した。

−１０℃で１時間攪拌後、同温度で水０，７１を添加し
た。反応液を２〜３時間攪拌後、無水硫酸ナトリウム３
ｇを添加し、−夜装置し、不溶物を濾去した。濾液を濃
縮し、得られた残漬を酢酸エチルに溶解して、得られた
溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶
媒を減圧留去し、残漬をシリカゲルカラムクロマト鯖製
（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜３０／１、
容量比）することによって１．３−ジメチル−６−［４
−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）ピペラジ
ン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン０．５ｇ　（油状物）を得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δｐｐｍ　　：　２．４〜３．１（
ｍ、ＩＩＨ）。

３．３０（ｓ、３８）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。

３．７〜４．０（■、２）１）。

５．０（ｂｒ、、ＩＨ）、５．２（ｓ、ＩＨ）。

７．２（ｓ、５Ｈ） このピリミジンジオン誘導体の０．４５ｇを常法に従い
、シュウ酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメ
チル−６−［４−（２−フェニル−３−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン−１−イル］−２，４（１）１’、３
Ｈ）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物５）の結
晶０．３ｇを得た。

得られたこの化合物５の分析結果 融点＝１２８〜１３０℃ ＩＲＫＢｒ　　ｖｖａａｘ　（ｃｍ−’）　；３２００
．２９４０，２８９０，２８２０，１６８０゜１６３０
．１６００．＋４９０．１４３０４３６０゜１２００．
１１３０．１０３０ 元素分析値　（＋９ＨｚｇＮ４０３・（ｔｌ：００）１
）２・Ｈ２Ｏとして計算値（％）二Ｃ５４゜０７　　Ｎ
　６．４８　　Ｎ　１］、７１ｉ分析値イ％）　＋　（
：　５４．０２　　Ｎ　６．５６　　Ｎ　１２．０１実
施例６ １．３−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］　−
２，４（１１１，３Ｈ）−ピリミジンジオン、塩酸塩（
化合物６）の製造法 （化合物６） （１）１−ベンジル−４−（１−エトキシカルボニル−
２−フェニルエチル）ピペラジンの調製Ｎ−ベンジルピ
ペラジン１４．２ｇをメタノール５０１に溶解し、これ
にフェニルピルビン酸１３．２ｇのメタノール２０１溶
液を滴下した。こｊを室温で１０分攪拌後、１５％）Ｉ
ＣＩ／メタノール（重量比）１０１を徐々に滴ｒし、更
に１．５時間攪拌した。得られた反応液にシアノ水素化
硼素ナトリウム９．２ｇのメタノール３０ｍ１溶液を水
冷下約６時間かけ徐々に滴下し一夜放置した。つぎに反
応液から溶媒を留去し、残漬をクロロホルムに溶解させ
た。得られた溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後
、更に水洗してから溶媒を留去し、残漬をエタノール６
００１に溶解し、これに濃硫酸１２１を加え４時間加熱
還流した。次に、反応液から溶媒を減圧留去した後、氷
水２００ｍ１及びクロロホルム２００１を加え、更に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層をアルカリ性
とした。

攪拌後、有機層を分取し、更に水洗後、減圧下で濃縮し
、得られた残漬をシリカゲルカラムクロマト鯖製（クロ
ロホルム）することにより！−ベンジルー４−（１−エ
トキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジンの
油状物７．６ｇを得た。

得られたこのピペラジン誘導体の分析結果ＮＭＲ（（：
ＤＣ１３）δｐｐａ＋　：　１．１　（ｔ、：Ｉｔ）Ｉ
）　、　２．４〜２．９　（ａ＋、８Ｈ）　。

２．９〜３．１　（ｍ、２）１）　。

３．３〜３．５（ｍ、ＩＨ）。

３．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｑ、２Ｈ）。

７．２（ｓ、５Ｈ）、７．３（ｓ、５Ｈ）ＩＲｎｅａｔ
　　ｖｔｓａｘ　　（ｃｍ−’）；３０２０．２９４０
，２８１０，１７３０．１６００゜１５８０．１５００
，１４５０，１３５０，１３００゜１２００．１１６０
．１０１０ （２）１−　（ｔ−エトキシカルボニル−２−フェニル
エチル）ピペラジンの調製 上記（１）項で得た１−ベンジル−４−（１−エトキシ
カルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジンの６．２
ｇをメタノール１００ｍ１及び酢＃１００１の混合溶媒
に溶解して得た溶液に、１３％）ＩＣＩ／メタノール５
０１及び１０％Ｐｄ／ＣＯ，４ｇを加え、常圧にて水素
添加を行った。反応後、反応液から溶媒を留去し、残漬
をクロロホルムに溶解し、得られた溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した後更に水洗した。水洗した
有機層から溶媒を減圧留去し、１−（１−エトキシカル
ボニル−２−フェニルエチル）ピペラジンの油状物４．
５ｇを得た。

得られたこのピペラジン誘導体の分析結果ＩＲｎｅａｔ
　ｖｍａｘ　（ｃｍ−’）　；３３００．２９４０．２
Ｂ２０，１７３０．１６００゜１５００．１４５０，１
２００，１１６０．１０３ＯＮＭＲ（Ｃ１０３ＯＮδｐ
ｐａ＋　：　１．２（ｔ、３Ｈ）、　１．９（ｂｒ、、
ＩＨ）。

２．５〜３．２（ｍ、１ＯＮ）。

３．３〜３．６（１，ＩＨ）。

４．２（４，２Ｈ）、　７．３（ｓ、５Ｎ）（３）１．
３−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−
２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イルＪ　−２，
４（Ｉ）１．３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合
物６）の製造 上記（２）項で得た１−（１−エトキシカルボニル−２
−フェニルエチル）ピペラジン４．２ｇ、６−クロロ−
１，３−ジメチル−２，４（ＩＩ（，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン３．５ｇ及びトリエチルアミン４．２ｍｌをジ
オキサン１００１に溶解し、８０〜９０℃で８時間加熱
攪拌した。反応後、反応液から溶媒を留去し、残漬をク
ロロホルムに溶解した。得られたクロロホルム溶液を水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。この濃縮物をシワカケルカラムクロマト蹟製（クロ
ロホルム／メタノール＝１００７１．容量比）し、１，
３−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−
２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−２，４
（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの油状物３．３ｇを
得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 ＩＲｎｕｉｏｌ　　　ｖｍａｘ （ａｍ−’）　： ２９２０．２８５０，１７２０，１６９０．＋６５０゜
１６００．１４５０，１３８０，１２００，１１７０゜
】０００ ：　１．２（ｔ、：］）ｌ）　。

２．７〜３．２（ｍ、１ＯＨ）　。

３．３５（ｓ、３Ｈ）、　３．４（ｓ、３Ｈ）。

３．３　〜３．６（ｍ、ＩＨ）。

４．１（ｑ、２）１）、　　５．２（ｓ、ＩＮ）。

７．３（ｓ、５Ｈ） このピリミジンジオン誘導体の０．５ｇを常法に従ＮＭ
Ｒ（にＤＣ１３）δｐｐｍ い、塩酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメチ
ル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）ピペラジン−！−イル］−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物６）の結晶０
．３ｇを得た。

得られたこの化合物６の分析結果 元素分析値　Ｃ２＋Ｈ２ａＮ４０ａ・ＨＣＩとして計算
値（％）　：　Ｃ５７，７３Ｈ６，６９Ｎ　１２．８２
［：１８．１１ 分析値（％）　：　（：　５７．６４　　Ｈ７，０９Ｎ
　１２．８５ＣＩ　７．８０ 実施例７ １．３−ジメチル−６−［４−（１−ベンジルー−２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］　−２，４
−（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化
合物７）の製造法 （化合物７） 前記実施例６で得た１、３−ジメチル−６−［４−（１
−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ピペラジ
ン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン２ｇを実施例５の方法に従い処理し、１．３−ジ
メチル−６−［４−（１−ベンジル−２−とドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］　−２，４（０１，３１
（）−ピリミジンジオンの白色結晶１ｇを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 ＩＲＫＢｒ　　　ｖｍａｘ　　（ＣＭ−リ　；３４００
．２８４０，１６９０．＋６４０．１５９０゜１４７０
、＋４３０．１３６０．１２００，１０３０゜０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ＋）δｐｐｍ　　：　２．２　〜３．
１（ｍ、ＩｌＮ＞。

３．３（ｓ、３１１）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。

３．２　〜３．−６（ｍ、２Ｈ）。

５．２（ｓ、ＩＨ）、７．０〜７．３（ｍ、５Ｈ）この
ピリミジンジオン誘導体の０．５ｇを常法に従い、シュ
ウ酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメチル−
６−（４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル］−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン・シュウ酸塩（化合物７）の結晶０．３ｇを
得た。

得られたこの化合物７の分析結果 融点：１７５〜１７７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：　２．６〜：１
．４（ｍｊｌＨ）。

３．１（ｓ、３Ｈ）、　３．３（ｓ、３Ｈ）。

３．４〜３．６　（ｍ、２）１）　。

５．２　（ｓ、Ｉ）ｌ）、　７．３（ｓ、５Ｈ）元素分
析値　Ｃ＋９Ｈ２ｓＮ４０３・（ＣＯＯ）ｌ）２・ＨＪ
として計算値（％）二Ｃ５４，０７）１６．４８　　Ｎ
　１２．０１分析値（％）　：　Ｃ５３，８３Ｈ６，５
５Ｎ　１２．０３実施例８ １．３−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］　
−２，４（ｌＨ，３１１）−ピリミジンジオン・シュウ
酸塩（化合物８）の製造法 （化合物８） （１）１−ベンジル−４−（１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）ピペラジンの調料 Ｎ−ベンジルピペラジン１７．６ｇ　、ベンジルピルビ
ン酸１７．８ｇを実施例６−（ｔ）と同様の方法に従い
処理し、１−ベンジル−４−（１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）ピベラジン１３．０ｇを得た
。

得られたこのピペラジン誘導体の分析結果ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）δｐｐｍ　：　１．２（ｔ、３Ｈ）、　２．０
（ｍ、２Ｈ）。

２．２〜２．９（ａ＋、１０）１）。

３．１　（ｉ、ＬＨ）　、　３．５（ｓ、２Ｈ）　。

４．１（Ｑ、２Ｈ）、　７．１（ｓ、５Ｈ）。

７．２（ｓ、５Ｈ） （２）１−　（１〜エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）ピペラジンの調製 上記（１）項で得た１−ベンジル−４−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）ピペラジンの４．
５ｇを実施例６−　（２）と同様の方法に従い処理し、
！−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）ピペラジンの油状物２．８ｇを得た。

得られたこのピペラジン誘導体の分析結果ＩＲｎｅａｔ
　ｖｔｓａｘ　（ｃｍ−’）　：３３００．２９２０，
２８１０，１７２０，１６６０゜１４５０．１１５０．
１０２Ｏ １０２ＯＮ：ＤＣＩｓ）δｐｐｏ＋　：　１．２（ｔ、
３Ｈ）。

２．４〜３．８（■、１１８）。

４．１（ｑ、２Ｈ）、７．２（ｓ、５Ｎ）（３）１．３
−ジメチル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］　−２，
４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化
合物８）の製造 −Ｆ記（２）項で得た！−（１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）ピペラジン２．６ｇ、６−クロ
ロ−１，３−ジメチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン２．６ｇ及びトリエチルアミン２．５ｇを、
ジオキサン２０＋ｗｌに溶解し、８０〜９０℃で２時間
加熱攪拌した。反応後、反応液から溶媒を留去し、残漬
をクロロホルムに溶解し、得られたクロロホルム溶液は
水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に溶媒を減圧留
去した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマト精
製（クロロホルム）し、１．３−ジメチル−６−［４−
（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）ピ
ペラジン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３）１）−ピ
リミジンジオンの油状物２．９ｇを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 ＩＲｎｅａｔ　　ｖｍａｘ　　（ａｍ−’）；２９３０
．２８３０，１７２０，１６９０，１６４０゜１６００
．１４８０，１４３０，１３７０，１１９０゜１１８０
．１０２０．９９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐ■　：　１．３（ｔ、３）
１）。

１．９　〜２．２（ｍ、２Ｈ）。

２．４　〜３．３（ａ＋、ＩＩＨ）。

３．３　（ｓ、３Ｆｆ）　、　　３．３５　（ｓ、３Ｈ
）　。

４．２（ｑ、２）１）、　　　５．２（ｓ、１１（）。

７．２（ｓ、５）１） このピリミジンジオン誘導体の０．５５ｇを常法に従い
、シュウ酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメ
チル−６−（４−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）ピペラジン−１−イルコー２．４　（１
１（，３）１）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合
物８）の結晶０．３ｇを得た。

得られたこの化合物８０分析結果 元素分析値　ＣｔｔＨｓｏＮａＤａ　・（ＣＯＯＨ）　
ｚ　・２８ｔＯとして計算値（％）　：　Ｃ５３，３２
Ｈ６，７１Ｎ　１０．３６分析値（％）　：　Ｃ５３，
４４Ｎ　６．３８　　Ｎ　＋０．１５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｇ）　　δｐｐｍ　　二　１．３（ｔ、３Ｎ）。

１．９　〜２．１　　（ａ＋、２Ｈ）。

２．５〜３．３（ｍ、ＩＩＨ）。

３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）。

４．１（ａ＋、２Ｎ）、　　５．２（ｓ、ＩＨ）。

７．２５（ｓ、５Ｈ） 実施例９ １．３−ジメチル−６−［４−（１−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル］　
−２，４（１）１．３８）−ピリミジンジオン・シュウ
酸塩（化合物９）の製造法 （化合物９） 前記実施例８で得た１、３−ジメチル−６−［４−（１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）ピペラ
ジン−１−イル］　−２，４（ＩＨ，３）１）−ピリミ
ジンジオン１ｇを実施例５の方法に従い処理し、１．３
−ジメチル−６−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル］　−２，
４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの油状物０．４５
ｇを得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 ＩＲｎｕｊｏｌ　　ｖｔａａｘ　　（ｃｍ−’）　；２
９００．２８３０，１６８０，１６４０，１４６０゜１
３７０．１０１０ ３ＯＮ　（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　１．８〜２．
１　（ｍ、２Ｈ）　。

２．４〜３．２（ｍ、ＩＩＨ）。

３．１（ｓ、３１（）、３．２（ｓ、３Ｈ）。

３．８（ｍ、２）１）、　５．１（ｓ、ＩＨ）。

７．２（ｓ、５Ｈ） このピリミジンジオン誘導体の０．２５ｇを常法に従い
、シュウ酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメ
チル−６−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル］　−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・シュウ酸塩（化合物９
）の結晶０．１ｇを得た。

得られたこの化合物９の分析結果 融点＝１４３〜１４６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（Ｌｓ）δｐｐｍ：１．７〜２．０
（＋ｏ、２Ｈ）　。

２．４〜３．４（ｍ、ＩＩＨ）。

３．１（ｓ、３Ｈ）、　３．３（ｓ、３Ｈ）。

３．７（ｍ、２Ｈ）、　５．２（ｓ、ＩＨ）。

７．３（ｓ、５Ｈ） 元素分析値　Ｃ２゜Ｈ２８Ｎ４０３・（ＣＯＯＨ）　２
・０．５８２０として 計算埴（％）　：　Ｃ５６，０４Ｈ６，８３Ｎ　１１．
８８分析値（％）　：　Ｃ５６，６８Ｈ６，８６Ｎ　１
１．８６実施例１０ １．３−ジメチル−６−（４−［３−（４−クロロフェ
ノキシ）−２−（２−メトキシエトキシ）プロピルコピ
ペラジン−１−イル）　−２，４−（ＩＨ。

３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物１０）の製
造法 （化合物１０） １．３−ジメチル−６−（４−［３−（４−クロロフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルコピペラジン−１−
イル）　−２，４（ＩＨ，：ＩＨ）−ピリミジンジオン
１．Ｏｇをジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶解し、こ
わに水素化ナトリウム（６０％油性）０．２５ｇを加え
、室温で３０分攪拌後、メトキシエチルプロミド０．８
５ｍ１を更に加えた。３日間攪拌後、反応液にクロロホ
ルム１００１を加え、これを水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残漬をシ
リカゲルカラムクロマト特製（クロロホルム／メタ−用
＝３０／１、容量比）し、１．３−ジメチル−６−（４
−［３−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メトキ
シエトキシ）プロピルコピペラジン−１−イル）　−２
，４（ＬＨ，３Ｈ）−ピッミジンジオン２．０ｇを得た
。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐＩ）０１　　：　２．５　〜
３．１　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　。

３．３（ｓ、：ＩＨ）、３．３６（ｓ、３）１）。

３．２〜４．２（ｍ、７Ｈ）。

５．２６　（ｓ　、　１）１）　。

６．８６（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）このとリミ
シンシオン誘導体の２ｇを常法に従い、塩酸／メタノー
ル溶液で処理して、１．３−ジメチル−６−（４−［３
−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メトキシエト
キシ）プロピル１ピペラジン−１−イル１−２．４　（
ＩＨ，３Ｈ）　　−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物
１０）の結晶０．８ｇを得た。

得られたこの化合物１０の分析結果 融点：１８２〜１８４℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈ，１ｌＮ４０３ｃｌ−）ＩＣＩと
して計算（ａ（％）　：　Ｃ５１，３２８６，５６Ｎ　
１１．４０ＣＩ　　１４．４３ 分析値（％）　：　Ｃ５１，８８Ｈ８，３５Ｎ　１１．
４８Ｃ１１４，２８ 実施例１１ １．３−ジメチル−６−（２−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジン−１−イル］エチルアミノ）　
−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・シュウ酸
塩（化合物１１）の製造法 （化合物１１） （１）　１．３−ジメチル−６−（２−メタンスルホニ
ルオキシエチルアミノ）　−２，４（１１１，３）１）
−ピリミジンジオン（化合物ａ）の調製 ６−クロロ−１，３−ジメチル−２，４（Ｉｔ（，３１
（）　−ピリミジンジオン５２．４ｇをピリジン２８０
ｍ１に溶解しトリエチルアミン４５．５ｇとアミノエタ
ノール２１．３ｇを加え、９０℃で４時間加熱攪拌した
。反応液を氷冷し内温０〜４℃に保ち、メタンスルホニ
ルクロリド５５．８ｇを滴下し、同温で３時間攪拌し、
これにメタノール１．２ｉＬを加え更に２時間攪拌した
。この反応液中に析出した結晶を濾取し、更にメタノー
ル３．５ｆｉで再結晶することにより１．３−ジメチル
−６−（２−メタンスルホニルオキシエチルアミノ）　
−２，４（］Ｈ，３＋１−ピリミジンジオン（化合物ａ
）の結晶７０．０ｇを得た。

化合物ａの分析結果 融点：１６９〜１７０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　３．０９（ｓ、３
Ｈ）、　３．１９（ｓ、３Ｈ）。

３．２８（５，３Ｈ）。

３．３５〜３．５０（ｍ、２Ｈ）。

４．３０（ｔ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、ＩＨ）。

６．９３　ｃｔ、　ＩＨ） Ｃ２）１．３−ジメチル−６−（２−［４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン−ニーイルＪエチルアミノ
）　−２，４（ｌ）１．３Ｈ）−ピリミジンジオン・シ
ュウ酸塩（化合物１１）の製造 １記（１）項で得た、１．３−ジメチル−６−（２−メ
タンスルホニルオキシエチルアミノ）２．４　（ＩＨ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物ａ）Ｉｇと４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジン０．４２ｇを混合し
て１００℃で３０分加熱し、放冷後クロロホルム１００
１１１１を加え、得られたクロロホルム溶液を希水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄し後、水洗し溶媒を減圧留去し
た。得られた残漬をシリカゲルカラムクロマト精製（ク
ロロホルム／メタノール＝４０／１．容量比）し、１．
３−ジメチル−６−（２−ｊ４−　（４−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジン−１−イル］エチルアミノ）−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン０．４ｇを得た
。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結上１ ＮＭＲ（ＣＤＧ１３）δｐｐｍ　　：　２．０〜２．２
（ｍ、５Ｈ）。

３．２（ｍ、２１イ）、　　２．９〜３．ｌ　（ｍ、６
Ｎ）。

３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓＪＨ）。

５．１２（ｓ、ＩＨ）、７．４９（ｄ、２１１；。

７．８８（ｄ、２Ｈ） このピリミジンジオン誘導体の０．３５ｇを常法に従い
、シュウ酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメ
チル−６−（２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
ピペリジン−１−イル］エチルアミノ）　−２，４（Ｉ
Ｉ（，３１（）−ヒ°リミジンジオノ・シュウ酸塩（化
合物１１）の結晶０−２ｇを得た。

得られたこの化合物１１の分析結果 融点：１１７〜１１８℃ 元素分析（Ｉ　　Ｃ２ｏＨｚ８Ｎ４０３Ｆ・２（（：０
ＯＨ）２・Ｈ２Ｏとして計算値（％）　　：　Ｃ４９，
０６Ｈ５，４９Ｎ　９．５４分分析値％）：　０４９．
１１　８５．８１　　Ｎ　９．５６ＩＲＫＢｒ　　νｍ
ａｘ　（ｃｍ−’）　；２９００．１７１０，１６８０
，１６４０，１６２０゜１１７０．８５０ 実施例１２ １．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−とドロキシ
エチル）−３−（４−ニトロフェニル〉フチルアミノ］
エチルアミノ）　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン・フマル酸塩（化合物１２）の製造法 （化合物１２） （１）１−／４−ニトロフェニル） エチル プロ ミドの調製 Ｐ−ニトロアセトフェノン６．０ｇをエタノール１００
１に溶解し、これに水冷下で水素化硼素ナトリウム０．
７５ｇを加えた。その後反応液を室温で２時間攪拌し、
０．ＩＮ　　塩酸１■ｌを加え反応を停止させた。この
反応混合物を減圧濃縮し、残漬に０．５Ｎ　　塩酸１０
０ｍ１を加え、エーテル５０■１で２回抽出した。得ら
れたエーテル層を合せて水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残漬を塩化メチレン１００ｍ１
に溶解した。この溶液に、氷冷下、三臭化りん７．２ｇ
を滴下し、室温で１０時間攪拌した。次に、反応液に炭
酸カリウム水溶液を加え中和した後、塩化メチレン層を
分取し水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト精製（クロロホルム／ヘキサン＝２／１、容量比）し
、１−（４−ニトロフェニル）エチル　プロミドの油状
物３．５ｇを得た。

得られたこのプロミド誘導体の分析結果。

ＮＭＲ（ＣＤ（：Ｉ３）δｐｏｔｓ　　：　２．０６（
ｄ、３１（）、　５．２３（ｑ、１）１）。

７．６０（ｄ、２Ｈ）、　８．２０（ｄ、２日）（２）
１−（４−ニトロフェニル）エチルマロン酸ジメチルの
調製 水素化ナトリウム（６０％油性）　１．１８ｇをジメチ
ルスルホキシド２０ｍ１に懸濁し、これに水冷下でマロ
ン酸ジメチル３．９ｇを滴下した。滴下後、反応液を室
温に昇温し、上記（１）項で合成した１−（４−ニトロ
フェニル）エチル　プロミド３．４ｇを加え、遮光上室
温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物をＩＮ　塩
酸中に徐々に注ぎ、これをエーテル５０ｍ１で２回抽出
した。抽出液を合せて水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去して乾固させ、１−（４−ニ
トロフェニル）エチルマロン酸ジメチルの油状物３．９
ｇを得た。

得られたこのマロン酸誘導体の分析結果ＮＭＲ（（：Ｄ
Ｃｌｔ）δｐｐｍ　：　１．３８（ｍ、３）１）、　：
３．５３（ｓ、３）１）。

３．８１　（ｓ、３Ｈ）　。

３．６３〜３．７６（ｍ、２Ｈ）　。

７．４３（ｄ、２Ｈ）、　８．２１（ｄ、２Ｈ）（３）
３−　（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルの調製 前記（２）項で得た１−（４−ニトロフェニル）エチル
マロン酸ジメチル３．０ｇのジメチルスルホキシド２０
１溶液に、塩化リチウム３．４５ｇと水０．７ｇを加え
、電素雰囲気下、１７０℃で１時間加熱した。放冷後、
反応液を水１００１中に注ぎ、エーテル５０１で２回抽
出した。有機層を分取し合せて水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残漬をシリカ
ゲルカラムクロマト精製（ｎ−ヘキサン／クロロホルム
＝１１５〜１／１００、容量比）して３−（４−ニトロ
フェニル）ブタン酸メチルの油状物１．５ｇを得た。

得られたこのエルテル誘導体の分析結果ＮＭＲ（ＣＤに
ｈ）δｐｐｍ　：　１．３５（ｄ、３Ｈ）、　２．６１
（ｄ、２Ｈ）。

３．０６〜３．５６　（ｍ、　Ｉ）Ｉ）　。

３．６０（ｓ、３Ｈ）、　７．３３（ｄ、２８）。

８　、１０　（ｄ、２Ｈ） （４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）　−３−（４ニト
ロフエニル）ブチルアミンの調製 前記（３）項で待た３−（４−ニトロフェニル）ブタン
酸メチル１．５ｇとエタノールアミン５１の混合物を窒
素雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を
水５０ｍ１中に注ぎ、得られた水溶液に炭酸カリウムを
飽和するまで加え、これをクロロホルム３０ｍ１で２回
抽出した。クロロホルム層を合せて無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残漬
を水冷下、水素化硼素ナトリウム０．６３ｇのテトラヒ
ドロフラン１０ｍ１溶液中に滴下し、これに酢酸１ｇの
テトラヒドロフラン１０１溶液を約４０分かけ更に滴下
した。次に、反応液を４０℃に加熱しつつ１時間攪拌後
、更に昇温し１時間加熱還流した。

次に、反応液を、氷冷し、これに水０．３ｇを約１０分
かけ滴下した後、更に水１０１と４Ｎ塩酸１．５ｇを加
え、減圧下でテトラヒドロフランを留去した。得られた
水溶液に希水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性と
し、これをクロロホルム２０■ｌで抽出した。クロロホ
ルム抽出液を水洗後、濃縮し、得られた残漬からトルエ
ンを用い再結晶することによりＮ−（２−ヒドロキシエ
チルシン−３−（４−ニトロフェニル）ブチルアミンの
結晶０．９ｇを得た。

（５）１．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル−３−（４−ニトロフェニル）ブチルアミ
ノコニチルアミノ）　−２，４（１）１，３）１）ピリ
ミジンジオン・フマル酸塩（化合物！２）の製造 実施例１１−　（１）で得られた１、３−ジメチル−６
−（２−メタンスルホニルオキシエチルアミノ）　−２
，４（ＬＩＬ３）１）−どリミジンジオン（化合物ａ　
）　０．９ｇと炭酸カリウム０．６７ｇをアセトニトリ
ル１５１中に懸濁し、窒素雰囲気下、４時間加熱還流し
、放冷後不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、得られた残
漬に前記（４）項で得たＮ−（２−ヒドロキシエチル’
）−３−（４−ニトロフェニル）ブチルアミン０．８ｇ
、ジメチルホルムアミド１．６１及びＰ−トルエンスル
ホン酸・−水和物０．０３ｇを加え、８０℃で２時間攪
拌した。放冷後、反応液をクロロホルム５０１に溶解し
、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水洗し溶媒を減
圧留去した。得られた残漬をシリカゲルカラムクロマト
精製（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜２０／
１、容量比）し、１．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル
）ブチルアミノコニチルアミノ）　−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンの淡黄色油状物１．２ｇを得た
。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果 ＮＭＲ（ＣＤ［：１３）δｐｐ腸　：　　１．２７（ｄ
、３Ｈ）、　　１．８４（ａ、２Ｈ）。

２．２７〜３．２（ｓ、ＩＯＮン　。

３．２７（ｓ、３Ｈ）　。

３、：１９（ｓ、３Ｈ）、　　３．６２（＋ｏ、２８）
。

４．７４（ｓ、ＩＨ）、　　５．９７（ｓ、ＩＨ）。

７．３４（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）このピリ
ミジンジオン誘導体の１．１５ｇを常法に従い、フマル
酸／メタノール溶液で処理して、１．３−ジメチル−６
−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−
ニトロフェニル）ブチルアミノコニチルアミノ）　−２
，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・フマル酸塩（
化合物１２）の結晶０．９ｇを得た。

得られたこの化合物１２の分析結果 融点＝１１２〜１１５℃ 元素分析値　ＣｔｏＨｚ９Ｎｒ、Ｏｓ”Ｃａ０４Ｈ４・
０．５ＨｚＯとして計算値（％）　：　Ｃ５２，−９４
Ｈｌｉ、２９　　Ｎ　１２．８［ｉ分析（ａ（％）：　
Ｃ５２，８６８５，８４Ｎ　１２．８９実施例１３ 実施例１の方法により得ることのできるｌ、３−ジメチ
ル−６−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
）ピペラジン−１−イルＪ−２，４（ＩＮ、３Ｈ）−ピ
リミジンジオン・塩酸塩（化合物１）を有効成分とする
錠剤の製造： 該ピリミジンジオン誘導体・塩酸塩（化合物１）１ｇ、
乳１１１１２３ｇおよびトウモロコシデンプン２０ｇを
よ〈混合し、これをヒドロキシプロピルセルロース５ｇ
を水１００ｍ１に溶解した液で混合造粒し、５０℃で４
時間乾燥した。これにステアリン酸マグネシウム１ｇを
加えてよく混合し、打錠機を用い１錠あたり１５０ｍｇ
の重量で汀錠し錠剤を得た。

実施例１４ 実施例６の方法により得ることのできるＩ、３−ジメチ
ル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）ピペラジン−１−イル］−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ビリミジンオジン・塩酸塩（化合物６）を有効成
分とするカプセル剤の製造：該ピリミジンジオン誘導体
・塩酸塩（化合物６）５ｇ、乳糖１２０ｇおよびトウモ
ロコシデンプン２５ｇをよく混合し、得られた混合物を
カプセル充填機にて硬カプセルに１５０ｏｇ宛充填し、
カプセル剤を得た。

実施例１５ 実施例６の方法により得ることができる１、３−ジメチ
ル−６−［４−（１−エトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）ピペラジン−１−イル］−２，４（ＩＩ（，
３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物６）を有効
成分とする注射剤の製造：該ピリミジンジオン誘導体・
塩酸塩（化合物６）２０Ｂ、および塩化ナトリウム０．
８５ｇをとりこれを適量の注射用蒸留水で溶解し全量を
１００ｍ１とし注射剤とした。

［薬理学的試験例］ 心筋活動電位持続時間（ＡＰＤア、）に対する作用雑種
成人をベンドパルビタール３０　ｍｇ／　ｋｇ静脈内投
与して麻酔後、心臓を摘出しタイロード液中でも室自由
壁を切り出した。

切り出した右室自由壁は３７℃の恒温槽内に固定し、栄
養液（２０ｍｌ、タイロード液）を潅流させた。

この状態で、ト述の実施例で得られた表２の各化合物及
び対象薬としてのｄ−ソタロールの投与前と投与後にお
ける心筋活動電位持続時間（ＡＰＤ、Ｊを求め、得られ
た結果から以）の式に従って、ＡＰＤｙｓ　（％）を算
出した。

ＡＰＤｙｓ　（％）＝ なお、ＡＰＤ７５は、右室自由壁に１ヘルツのフィール
ド刺激を行い、活動電位の変化をそのプルキンエ繊維に
刺入したガラス微小電極（１０〜２０ＭΩ）から増幅器
を介してオシロブラウン管上に描記し、コンピュータを
用いて波形解析を行い、活動電位発生時から７５％再分
極時までの時間を心筋活動電位持続時間として算定した
６表１に示した各化合物及びｄ−ソタロールは、それぞ
れ個々に潅流栄養液（２０ｍｌ）中に加えられ、２０分
間のインキュベーション後の心筋活動電位持続時間の変
化から投与後のＡＰＤ、、が算出された。

なお本試験は、佐藤らの方法［Ｈ，５ａｔｏ、　Ｋ。

Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｆ
ｏｒｓｃｈｕｎｇ、　３４　（］）。

３ａ、　３７６〜３８０（１９８４）　］に準じて行っ
た。

得られた結果を表１に示す。

表１ 薬理学的試験結果

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ａは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を示し
   、 Ｒ＾１及びＲ＾２は互いに独立に、低級アルキル基、水
   酸基により置換された低級アルキル基または水素原子を
   示すか、Ｒ＾１とＲ＾２が連結してアルキレン鎖となる
   ことにより複素環構造を形成してもよく、Ｒ＾３及びＲ
   ＾４は互いに独立に水素原子又は低級アルキル基を示し
   、 Ｒ＾５はハロゲン原子、低級アルキルオキシ基、低級ア
   ルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基、低
   級アルキルオキシ基により置換された低級アルキルオキ
   シ基、水酸基または低級アルキルオキシカルボニル基を
   示すか、Ｒ＾５とＲ＾１が連結してアルキレン鎖となる
   ことにより複素環構造を形成してもよく、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示し、 ｎは０、１、２または３（ただし、Ｒ＾５が水酸基の場
   合はｎ≠０である）であり、ｍは０、１、２または３で
   あり、ｋは０、１、２または３である（ただし、Ａが−
   Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であり、かつＲ＾５が水酸基で
   あるものを除く）で表わされることを特徴とするピリミ
   ジンジオン誘導体。 ２）請求項１記載のピリミジンジオン誘導体の薬学的に
   許容される酸付加塩。 ３）請求項１に記載のピリミジンジオン誘導体を有効成
   分とする抗不整脈剤。 ４）請求項２に記載のピリミジンジオン誘導体の薬学的
   に許容される酸付加塩を有効成分とする抗不整脈剤。