JPH07502273A

JPH07502273A - ベンゾピラン　クラス３抗不整脈薬

Info

Publication number: JPH07502273A
Application number: JP5510916A
Authority: JP
Inventors: デサイ，ビピンチャンドラ，エヌ．; コーラー，コンラッド，フォースター; ラッセル，マーク，アンドリュー
Original assignee: ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 1995-03-09
Also published as: EP0626959A1; WO1993012110A1; US5314895A; CA2121833A1; US5240943A; AU3143893A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ペン１ビラン　クラス■抗不整脈薬発明の背景本発明は医薬化合物、組成物およびそれらの使用法に関する。このような化合物は哺乳動物における心臓性不整脈の治療に薬理学的に作用である。更に詳しく言えば、本発明に係る化合物は経口投与で活性のあるクラス■抗不整脈薬であって、このものは心臓細胞の活動ポテンシャルの再分極を効果的に長引かせることによって、ある種の心臓性不整脈の治療に存効に使用てきる。現時点て、心臓理学療法の分野においてこのような薬剤がめられている。

抗不整脈薬は、それらか生み出す電気生理学的効果のパターンおよび（または）それらの推定上の作用機構に従って分類される。従って、クラス■抗不整脈薬はナトリウムチャンネル遮断薬であることにより特徴づけられ、クラス■抗不整脈薬はベーターアトルナリン作動性受容体遮断薬であり、クラス■抗不整脈薬は再分極を長引かせ、そしてクラス■抗不整脈薬はカルシウムチャンネル遮断薬である。

現在、治療用として入手できるクラス■抗不整脈薬はきわめて僅かに過ぎず、入手てきる薬剤はプレチリウムである。しかしプレチリウムの実用性は限られており、現在では、その療法上の使用は治療を受けつけない生命をおびやかす心室性不整脈に制限されている。従って、プレチリウムの使用は一般に集中治療部に限定される。ソタロールはクラス■抗不整脈薬として開発されたもう一つの公知の化合物である。

従って、本発明の目的は現存のクラス■抗不整脈薬より広い治療用途をもつクラス■抗不整脈医薬品を提供することにある。心臓面管療法剤の分野においては、より広い臨床的実用性をもつ薬剤がめられている。各種化合物が有用なりラス■ 抗不整脈剤であるとして開示された。例えば、欧州特許第３７９，４４１号および欧州特許第３７９，４４０号明細書参照。本発明に係る化合物は、心臓性不整脈の治療用として経口投与て活性のある治療剤を提供することにより、広い臨床］二の実用性を存する薬剤に対する要望を満足させるものである。

本発明は式、式中、ｎは０．１または２てあり：ＲはＨまたは１から６炭素原子の低級アルキルであり。

Ｘは水素、メタンスルホンアミド、ニトロ、ンア人イミダゾリル、１から６炭素原ｒ・のアルコキノおよびヒドロキシからなる肝から選ばれ：Δｒはピリジニル、７−トラヒトＰ　ｈ　−　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ−およびフェニルからなる群から選はれ、そしてこれらはすへてメタンスルホンアミド、二１・口、シアノまたはイミダゾリルにより任意に置換されるか、ただしｎか１のときにはＡｒはフェニルの外の基であることを条件とする、により表わされる一群の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩に関する。

本発明はまた心臓性不整脈の治療に役立つ医薬品組成物を提供するものであり、本組成物は！ｆｊｍ上（Ｔ２ｈながの式■の化合物を製薬上容認しうる担体とのコンビネーションとして含有してなる。更に本発明は治療を必要とする哺乳動物の心臓性ト整脈の治療法を提供するものである。

発明の詳細な説明本発明は前記式Ｉの化合物を包含する。

式Ｉにより定義される化合物の部類の中に式■。

により表わされる特に適当な化合物の亜群がある。この亜群の中に、Ｎ−　（１ −　（２−（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）エチル〕 −４−ピペリジニル−４−ピリジンカルボキサミド；Ｎ−　（＋−　（２−　（３．４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾピラン−４−イル）エチルゴー４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミド。

Ｎ−　（１−　（２−　（３．４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾピラン−４−イル）エチノリー４ーピペリジニル）　−１．　２．　３．　４−テトラヒドロ− ２−ナフタレンカルボキサミド：Ｎ−　（１−　（２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチルゴー４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミド；Ｎ−　（１−　（２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチノリー４ーピペリジニル〕−３−フェニル−２Ｅ−プロペンアミドか含まれる。

もう一つの特に適当な亜群は式■：により表わされる。

この能ｎｌの中には下記の化合物か含まれる：Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒ］・ロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチツリー４−ピペリノニル〕− ４−ピリノン力ルポギサミド。

Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミド：Ｎ−（１−［２− （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］−４−ピペリノニル〕ベンゼンカルボキサミドおよびＮ−（＋−（２−（３，４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチルツー４−ピペリンニル〕−２−ペンゾフラン力ルボギサミト。

基Ｘは七て定義したようにクラス■抗不整脈薬に一般に置換される基からなり、そしてこの分野で公知の方法論により製造できる。欧州特許第３７９，４４１号明細古および米国特許第４．９９４，４７０号明細書参照。

式■〜■により包含される化合物群および化合物亜群の中に記載化合物の異性体形が含まれる。このような化合物の製薬−に容認しうる塩ならびにこのような異性体の製薬１−容認しうる塩も包含される。

本明細書中の構造式において、環の結合を横切って引かれた結合は、その結合か環構造の利用しうるとの原子に対しても可能であることを示す。

本明細書中で用いた「製薬上容認しうる塩」という用語は、当業者にとって周知の方法によって調製された従来から受け入れられている医薬品の塩を指す。

〔例えば、Ｓ、　Ｍ、　Ｂｅｒｇｅ等、ｒＰｈａｒｍａｃｅｕｊｉｃａｌ　５ａｌｔｓＪ　、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　６６１〜＋９（１９７７）参照〕。

本明細勘中で用いた「組成物」という用語は１種以上の要素あるいは構成成分を混合するあるいは一緒に合わせることから生ずる生成物を意味する。

本明細ｎ中で用いた「製薬上容認しうる担体Ｊという用語は、製薬上容認しつる材料、組成物あるいはヒヒクル、例えば液体または固体の充填材、希釈剤、付形薬、溶媒またはカプセル化［オ料を意味し、そしてこれらは化学薬剤を身体の一つの器官あるいは部分から身体の他の器官あるいは部分へ運ぶあるいは輸送することに関与する。

［治療Ｊ：　＜ｒ効な承」という用語は研究者あるいは臨床医により探求されつつある組織、系または動物の生物学的あるいは医学的な応答を引き出す薬物の量または医薬品剤の量を意味する。

「心臓性不整脈」という用語は正常な鼓動リズムからの変動、例えば洞性不整脈、門外心拍、心ブロック、細動、和動、交互脈、頻拍、発作性頻拍、および門外心室収縮を意味するがこれに限らない。

「心臓細胞の再分極」という用語は、その時間中に脱分極した心臓細胞が正常な分ｔｉｎｉｉ経膜Ｔ１．ｌＥ　（ｐｒｅ−ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ　ｖｏｌｔａｇｅ）に戻る心臓活動ボテンシャルの期間として定義される。

式Ｉの化合物はその生物学的活性の故に吐乳動物における心臓性不整脈の治療に役立つ。専門医あるいは獣医師は患者かこのような症状を示すかどうかを容易に決定できる。

本発明は心臓性不整脈の治療法、更に詳しく言えば、式■〜■の化合物の投与を含む治療法にも関する。

本発明化合物は錠剤、カプセル、ソフトゲル、火剤、散剤、顆粒、エリキシル、またはノロノブといった経１１川剤形で投与できる。

本発明化合物は製薬分野で公知の剤形を使用して血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、あるいは局所的に投与することもてきる。更にまた、これらは直腸内または膣内に坐剤あるいはツリーといった形で投与できる。一般に特に適当な投与形式は経口である。本発明に係る経口投与医薬品組成物および方法に対して、上記活性成分は、意図する投与形式に関して適当に選ばれた、また従来の製薬上の習慣と一致した、適当な製ＩＪｉ釈剤、付形剤、または担体（本明細ｎ中ではこれらを一括して「担体Ｊ物質と呼ぶ）との混合物、即ち経口用錠剤、カプセル、ソフトゲル、エリキシル、シロップ、ドロップなと、として投与するのが普通であろう。

例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与に対しては、治療上有効な量の１種以上の本発明化合物を、経口用の製薬」二容認しうる不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトールなど、あるいはその神々なコンビネーションと合わせることかできる。液体の形での、例えばソフトゲル、エリキシリル、シロップ、ドロップなととしての経口投与に対しては、治療」二有効な量の活性薬物成分を経口用の製薬上容認しつる不活性担体、例えば水、食塩水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、とうもろこし油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、各種の緩衝液なと、あるいはこれらの種種なコンビネーションと合わせることかできる。更にまた、望むならば、あるいは必要であるならば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も混合物中に添加できる。適当な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖類、とうもろこしＩＪ味剤、天然および合成ガム、例えばアラビアゴム、アルギン酸すｌ・リウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックス類、あるいはこれらのコンビネーションか含まれる。これら剤形に用いるための滑沢剤にはホウ酸、安り、香酸すトリウム、酢酸ナトリウム、塩化すトリウムなと、あるいはこれらのフンヒネーノヨンか包含される。崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ヘントナイト、グアーガムなと、あるいはこれらのコンビネーションであるか、特に制限はない。適当と考えられる場合には１１味剤およびフレーバ剤および防腐剤も添加できる。

血管内、腹腔内、皮ドあるいは筋肉内投与に対しては、１神具１．の本発明化合物を適当なｍ体、例えば水、食塩水、ブドウ糖水溶液なとと合わせることかできる。局所投与に対しては、治療上任効な量の１ｍ以上の本発明化合物を製薬」二容認しうるクリーム、オイル類、ｒノックス、ゲルなどと合わせることかできる。

選はれた投与経路に関係なく本発明化合物は、当業者にとって公知の通常の方法により製薬上容認しうる剤形に処方される。本化合物はまた薬理学上容認しうる塩基付卯塩を使用しても処方できる。更にまた、本化合物あるいはその塩類は適当な水和形て使用できる。

選ばれた投与経路に関係なく、無毒性の、しかし治療」二有効な最の１種以上の本発明化合物を治療に使用する。本発明化合物を用いて心臓性不整脈を防止または治療するための用法・用量は患者の型、年齢、体重、性別、および医学的健康状聾、投与経路、および治療に用いる特定の化合物を含めて、種々な因子に従って選はれる。専門医あるいは専門獣医師は、症状の進行を防止あるいは阻止するために必要な薬物の仔劫量を容易に決定しかつ指示できる。本発明化合物の１日の投薬量は通常約０．　１から約１０００ｍｇの範囲内にあり、更に好ましくは約１から約１００ｍｇの範囲にある。

式■を有する本発明化合物は一般に反１．ζスキーム■に従って製造される。式 ■を有する本発明化合物は一般に反応スキーム■に従って製造される。ｎ＝２である式■の化合物は一般にスキームＩの変法である反応スキーム■に従い製造される。

スキームＩスキーム■ スキーム■ 下記の例は本発明化合物の製造に用いた方法を例示するものである。これらの例は例示だけのつもりで示したのであって、主旨においてもあるいは範囲においても本発明を制限するものと解釈すべきてない。それは当業者にとっては物質および方法の多くの修飾が本開示から明白だからである。

例１２−（３，４−ジヒ］−ロー２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）エタノールは米国特許第４．９７７．１６６号明細書に記載のようにして調製した。

例２２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エタナールの製造２−（３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾピラン−４−イル）エタノール（１，４５ｇ、８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１，４１ｇ、１２ミリモル）および４Ａモレキユラーシーブ（４，０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中でかきまぜた溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０，１４０ｇ、０．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１５分かきまぜ、同体積の酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、シリカゲルに通してフラッシュ濾過した（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル　Ｉ・１）。濾液を真空てｌｌ４Ｉ！ｒｔシて標題化合物を油状ガムとして得た（０．　９２ｇ、６４９６）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣ１，）９．８７　（ＩＨ，ｓ）。

例３Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕アセトアミドの製造２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾビラン−４−イル）エタナール（２，５０ｇ、１４．２８ミリモル）および４−アセトアミドピペリジンＡｃ０Ｈ（２，８８ｇ、１４．２８ミリモル）（製法は米国特許第５，０２８゜６１６号明細書に記載）を窒素雰囲気下にエタノール（８０ｍｌ）中でかきまぜた溶液ヘホラン／ピリジン錯体（１，５ｍｌ、１５ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩（約１５時間）かきまぜ、蒸発させて油状ガムとし、これを１０％塩酸の慎重な添加により中和した。この酸性溶液をジエチルエーテルで中和し、ジエチルエーテル抽出液を捨てた。酸性の水層を５０％水酸化すｌ・リウム溶液の温布により塩基性にした。この塩基性溶液（＞ｐＨ１２）を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を蒸留水て洗浄し、乾燥しくＮａｔ　ＳＯ４）　、濾過し、蒸発させて油状ガム（３，５６ｇ）を得た。

得られたガムをシリブ月二のクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム＋８５／＋４／ｌ）により精製して油状物（２，５６ｇ）を得、これをジエチルエーテルから結晶化させることにより標題化合物を得た（２．４０ｇ、５６％）、融点＝１２６−８°。

分析・Ｃ１＊　Ｈ２１Ｎ　２０２に対するＪＩＷ値：Ｃ７１，４９：Ｈｓ、６７；Ｎ９．２６：実測値　Ｃ７１，４６；Ｈｓ、８４；Ｎ　９．２６゜例４Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチノリー４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミド２−（３，４− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エタナール（８７５ｍｇ、５ミリモル）および４−（２−ベンゾフランカルボキサミド）ピペリジン塩酸塩（１，４ｇ、５ミリモル）を窒素下でかきまぜた溶液へ、ボラン／ピリジン錯体（０，５ｍｌ、過剰）を加えた。反応物を一晩（約１５時間）かきまぜ、蒸発させて油状ガムとし、これを１０％塩醸の慎重な添加により中和した。

酸性溶液をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル抽出液を捨てた。酸性の水層を５０％水酸化ナトリウムの温布により塩基性にした。酢酸エチル層を蒸留水で洗浄し、乾燥しくＮａ２５ｏｔ　）　、濾過し、蒸発させて油状ガム（５２０ｍｇ）を得た。生じたガムをシリカ上のクロマｌ−グラフィー（溶離剤：クロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム　８５／ｌ　４／ｌ）により精製して油状物（２６０ｍｇ）を得、これをジエチルエーテルから結晶化させることにより標題化合物を得た（　１５０ｍｇ、７９６）　、融点＝１４６−８°。分析　Ｃ２Ｉ　Ｈｔ　官Ｎ　２０　＊０．５Ｈ２０に対する計算値　Ｃ，７２，６２，Ｈ，７，０７；Ｎ、６．７７゜実測値　Ｃ，７２，４０；Ｈ，６，９４；Ｎ、６．　８３゜例５Ｎ−（ｌ−（２−（３，４−ノヒ１−ロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチルツー４−アミノピペリジン１．２Ｎ塩酸（３５ｍｌ）中Ｎ−（１−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾビラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕アセトアミド（３３ｇ、ＩＯ，９ミリモル）の溶液を蒸気浴上て１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液て中和した（ｐＨ１２）。この塩基性水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸留水で洗浄し、乾燥しくＮａｔ　ＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させることにより標題化合物（２，８５ｇ、１００％）を油状ガムとして得た。

この標題化合物は後の実験に精製せずに使用したが、下記の手段によって更に精製することかできる。標題化合物（１００ｍｇ）のメタノール（０，２ｍ１）中の溶液へ６Ｎノオギサン／ＭＣＩ　（０，５ｍ１）を加える。生した溶液を真空で蒸発させて固体残留物を得、これをメタノール／ジエチルエーテルから結晶化させると標題化合物をその塩酸塩（６０ｍｇ）として得ることかできる。分析：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２０．２ＨＣ１，０，２５Ｈｔ　Ｏに対する計算値・Ｃ，５６，８９；Ｉ七　７．９１：Ｎ、８．２９＋実測値：Ｃ，５６，６７、Ｈ，？、８７；Ｎ、ｓ。

１９゜例６Ｎ−（１−（２−（３，４−ソヒドロー２８−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン力ルホキサミト１、　２．　３．　４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１７６ｍｇ、１ミリモノりおよび１−リエチルアミン（０，２５ｍ１）を塩化メチレン（５ｍｌ）中でかきまぜた溶液へ、イノブチルクロロポルメート（１３６ｍｇ、ｌミリモル）を加えた。５分後塩化メチレン中Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ −２８−１−ベンゾピラン−４−イル）エチルツー４−アミノピペリジン（２６０ｍｇ、１ミリモｌりを加え、反応混合物を室温で１６時間かきませた。反１．コニ混合物を２Ｎ水酸化カリウム溶液で失活させた。有機層を分離し、蒸留水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ、Ｓｏ、）。溶媒を蒸発させて白色固体を得、これをジエチルエーテルから結晶化させることにより標題化合物を得た（　１４０ｍｇ、３３９６）　、融点＝１３０−２°１分析−Ｃ２ＪＬｔＮｔ　０２．０．２５Ｈ２０に対する計算値：Ｃ，７６゜６５：Ｈ，ｓ、２２：Ｎ、６．６２：実測値：Ｃ，７６、３４、Ｈ，８，３２：Ｎ−（１−（２−（３，４−ノビトロ−２８− １−ベンゾビラン−４−イル）エチル〕−４−ピペ１１シェル〕−３−フェニル −２Ｅ−プロペンアミド例６記載のイソブチルクロロホルメートプロトフルを利用することによりＮ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−アミノピペリソンを３−フｔニルー２Ｅ−プロペン酸にカップリングさせた。これによって標題化合物を得た。（収率６１９６）、融点＝１６８−７０°１分析−Ｃ２ｆｉＨ３，Ｎ２Ｏ２０，３Ｈｔ　Ｏに対するａ１算値　Ｃ，７５，８４：Ｈ，７，７９；Ｎ、７．　０８　、実ｌｌｌ１ｌ値：Ｃ，７５，９０；Ｈ，７，９４；Ｎ＋Ｎ−（１−［２−（３，４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリンニル〕−３−ピリジンカルボキサミド例６記載のイソブチルクロロホルメートプロトコルを利用してＮ−（１−（２−（３，４−ノビトロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）エチルツー４−アミノピペリジンをピリジン−３−カルホン酸にカップリングさせた。得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム＋　８５／＋　４／Ｉ）およびジエチルエーテルからの結晶化により更に精製し標題化合物を得た（収率１５％）、融点＝＋２６−８°１分析。

Ｃ２□Ｈ２７Ｎｘ　０２０．２５Ｈ２０に対する８１算値：Ｃ，７１，４２；Ｈ，７，４９；Ｎ、Ｉ！、３６：実測値：（：、７１．　２５．Ｈ，７，５０，Ｎ、ｌ　１．　１９゜例９Ｎ−（１（２−（３，４−ジし１−口−２８−１−ベンゾピラン−４−イル）エチｌリー４−ピペリジニル〕−４−ピリジン力ルポギサミト塩化メチレン（ｌｏｍｌ）中ビリノンー４−オイルクロリド（１７８ｍｇ、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２５ｍ１）の溶液をかきませ、５分後に塩化メＬしン中Ｎ− （１−（２〜（（３，４−ノヒト口−２１（−１−ベンゾピラン−４−イｌリエチノリー４−アミノピペリジン（２６０ｍｇ、１ミリモル）をＩＪｌｌえＩこ。

反応混合物を室温でｌＧ１１．’１間かきませた。反１え、混合物を２Ｎ水酸化カリウｌ、溶液で失活させた。ｆ１機層を分離し、蒸留水て洗浄し、乾燥した（Ｎａｔ　ＳＯａ　）。

溶媒をＦＣ２させて白色固体をｉ「Ｆ、これをジエチルエーテルから結晶化させることにより標題化合物を青た（　１４０ｍｇ、３８９６）　、融点＝＋２２− ３°１分析：ＣＪｌ＋ｔＮ＊　Ｑ、　、０．　２５１１ｔ　Ｏｆ、ｍ対１’ルｉｌｌ’ｔ’）ｎ（：　Ｃ，７１、４２；　［Ｌ　７゜４９；Ｎ、Ｉｌ、３６；実測１〆Ｃ：Ｃ，７１，５２：１毛　７．　Ｇ２：Ｎ、１１．　２０゜例１０２−（３，４−ノヒトロー２８−１−ベンゾピラン−４−イル）メタナール無水ジエチルニー１ル（７５ｍ１）　’！’　−５０°の窒本雰囲気１・てかきませたジエチル（イソノアツメチル）ホスボア、−１・（３，６ｇ、２０ミリモル）の溶液へＮ−ブチルリチウム（９ｍｌ、ヘキサン中２．５モル）’ｅｆｔえた。

生した不拘−１昆合物を１５分かきまぜ、次にジエチルエーテル（ｌｏｍｌ）中クロマンー４−オン（３０ｇ、２０ミリモル）を加えた。次に反応を昆合物をＯｏて２時間かきませた。反しむ混合物を水で次に濃塩酸（３０ｍｌ）で失活させた。得られた二ＩＩＩ溶液を更に１２時間かきまぜ、次に有機層を分離し、水γ 先し、乾燥しくＮａｔ　ＳＯ４）、真空で濃縮した。生じたｉ＋１＋状がムをノリ力士のクロマトグラフィー（溶離剤ニジエチルニーデル／ヘキサン；　Ｉ／９）により更に精製して標題化合物（１，２ｇ、３７９６）を得た。この化合物はそのまま使用し、次の段階で完全に同定された。

例ｌｌＮ−（１（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチツリー４−ピペリンニル〕アセトアミド窒素雰囲気下にエタノール（２５ｍｌ）中でかきまぜた２−（３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾビラン−４−イル）メタナール（９６８ｍｇ、６ミリモル）および４−アセ１−アミ１〜ピペリジンＡｃ０Ｆ（（１，２ｇ、６ミリモル）（製法は米国特許第５，０２８．６１６号明細古に記載）の溶液へ、ボラン／ピリジン錯体（０，６ｍ１）を加えた。反１．仁：混合物を一晩（約１５時間）かきまぜ、蒸発させて油状ガムとし、これを１０％塩酸の慎重な添加により中和した。この酸性溶液をジエチルエーテルて抽出し、ジエチルエーテル抽出液を捨てた。酸性の水層を５０９６水酸化すトリウム溶液の温布により塩基性にした。塩基性溶液（＞ｐＨ１２）を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を蒸留水で洗浄し、乾燥しくＮａ＝　ＳＯ＝　）　、Ｗ過し、蒸発させることにより油状ガムを得た。得られたガムをジエチルエーテルから結晶化させ標題化合物（１，１ｇ、６４％）、融点＝２０２〜５°Ｃを得た。

分析　ＣＩ−８２４Ｎ　ｔ　Ｏｔに対する計ｐ値：Ｃ，７０，８０；Ｈ，８，３９；Ｎ、９．７１；実測値：Ｃ，７０，４９，Ｈ，８，３５；Ｎ。

Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−アミノピペリジン１２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）中Ｎ−［１−（２−（３，４−ジヒＦロー２Ｈ−１−ヘンゾビラン−４−イル）メチルツー４−ピペリジニル〕アセトアミド（９５０ｍｇ、３．３ｍ１モル）の溶液を蒸気浴上て１６時間力１１熱した。反応混合物を冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液で中和した（ｐＨ＝　ｌ　２）。塩基性水溶液を酢酸エチルで抽出した。存機抽出液を蒸留水で洗浄し、乾燥しくＮａ２ＳＯ４）　、濾過し、真空で蒸発させることにより標題化合物（８００ｍｇ、９８９６）を油状ガムとして得た。この標題化合物はそれ以上精製せずに後の実験で使用したか、下記の１段により更に精製できる。

メタノール（０，２ｍ１）中標題化合物（５０ｍｇ）の溶液へ６Ｎジオキサン／ＨＣＩ　（０，５ｍ１）を加えた。生した溶液を真空で蒸発させて固体残留物を得、これをメタノール／ジエチルエーテルから結晶化させるとけ順化合物かその二塩酸塩（６０＋ｎｇ）として得られた。分析：　Ｃ１ｓＨ２２Ｎ２０　２　ＨＣＩ　０　、　７５Ｈ，Ｏに対する計算値　Ｃ，５４，１９；Ｈ，７，７２：Ｎ、８．４６；実測ｆｌｆｆ：ｃ、５３．　８９　；Ｉ（、７，３０；Ｎ、８．　２０゜例１３Ｎ−（１（２−（３，４−ノヒトロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチルツー４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミ＋”Ｚｉ塩酸塩塩化メチレン（５ｍｌ）中ピリノンー３−オイルクロリド（１９９ｍｇ、１．　１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０，３ｍ１）のかきませた溶液へ、を加えた。

５分後、塩化メチレン中Ｎ−（１（２−（３，４−ジヒｉ〜ロー２日−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−アミノピペリジン（２８２ｍｇ、１．１２ミリモル）をＩｔｎえ、反り諒昆合物を室温で１６時間かきませた。反ｃｈｉ昆合物を２Ｎ水酸化カリウム溶液で失活させた。ａ機層を分離し、蒸留水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ、５Ｏ４）。溶媒を蒸発させて油状ガムを得、これを６Ｎ　ＭＣＩ／ジオキサンの添ＩＪＩＩてその一塩酸塩に換えた。ジエチルエーテルから結晶化させることにより標題の化合物を得た。（８０ｍｇ、１６％）、融点〉２６０°Ｃ０分析：Ｃｔ＋ＨｔｓＮｓ　０２　２ＨＣＩ　Ｉ　ＭｅＯ［（に対するａ１算値　Ｃ，５７，９０；Ｈ，６，８５；Ｎ、９．　２１；実測値：Ｃ＋　５８．　１９．Ｈ，６，６１；Ｎ、９００゜例１４Ｎ−（１−（２−（３，４−ンヒ１〜ロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕ヘンゼンカルポキサミド塩化メチレン（５ｍｌ）中ｌμ化ベンゾイル（１０２ｍｇ、０７３ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２ｍ１）のかきまぜた溶液へを加えた。５分後、塩化メチレン中Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−イル）メチル〕−４−アミノピペリジン（１８０ｍｇ、　０．　７３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を２Ｎ水酸化カリウム溶液で失活させた。存機層を分離し、蒸留水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２　ＳＯ４’）。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化させることにより標題化合物を白色固体（１８１ｍｇ、６７％）として得た。融点〉２６０°Ｃ１分析　Ｃ２−Ｈ２＠Ｎ２０−　Ｈ２Ｏに対する８１算値：Ｃ，７１，７１、Ｈ，７，６６；Ｎ、７．６０：実測値：Ｃ，７１，８６；Ｈ，７，４２，Ｎ、７．６９゜例１５Ｎ−（１−（２−（３，４−ノヒトロー２８−１−ベンゾピラン−４−イル）メチルツー４−ピペリジニル〕−４−ビリジンカルボキサミドニ塩酸塩塩化メチレン（５ｍｌ）中塩化ヘンゾイル（１０２ｍｇ、０．７３ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２ｍ１）のかきまぜた溶液へを加えた。５分後、塩化メチレン中Ｎ−（＋−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン− ４−イル）メチル〕−４−アミノピペリジン（２４６ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時１７１１かきまぜた。反応混合物を２Ｎ水酸化カリウム溶液で失活させた。打８！層を分離し、蒸留水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２　Ｓｏｌ　）。溶媒を蒸発させて油状ガムを得、これを６Ｎ　ＨＣＩ／ジオキサンの添加によりその二塩酸塩に変えた。ジエチルエーテルからの結晶化により標題化合物を得た。（３１０ｍｇ、７０％）、融点〉２６０°Ｃ１分析・Ｃ２＋ＨｔｓＮｔ　Ｏｘ　２ＨＣＩ　Ｉ　Ｈｚ　Ｏに対する計算値・Ｃ，５７，０２；Ｈ。

６、　６１　＋Ｎ、９．　５０；実測値：Ｃ，５７，１Ｉ　、Ｈ，６，６７；Ｎ、９．　２５゜例１６Ｎ−（ｉ　（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）メチルツー４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミド例６記載のイソブチルクロロホルメート　プロトコルを利用してＮ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）エチル〕−４−アミノピペリジンをヘンシフラン−２−カルボン酸とカップリングさせた。これにより標題化合物か得られ、これをその塩酸塩として単離した（２６％）。分析：　Ｃｚ＋Ｈｔ− Ｎｔ　Ｏｓ　ｌ　ＨＣ］　０．　５　Ｈｚ　Ｏに対する計算値：Ｃ，６６゜＋２：Ｈ，６，４７：Ｎ、＋３．４３；実測値：Ｃ，６６、０４、Ｈ，６，８３。

２００から３５０ｇの体重をもつ雌雄いずれかのモルモットを短時間で殺し、右心室乳頭筋を弔離した。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ組織浴を用いて、与えられた試験化合物の試料を加えた。用いた濃度は一般に３ＸＩＯ−５Ｍであるが、３ＸＩＯ−７Ｍといった低濃度のことらある。試験化合物の１１１１度（ａ常は」二記のように３　Ｘ　Ｉ　Ｏ−’Ｍ）を浴に加える前後で、不応期の変化を測定した。薬物の平衡化に１時間かける。

クラス■抗不整脈化合物の活性は心室不応期の測定（ＩＨｚにおいて）により決定される。下記の表は本発明化合物について行なわれた検定結果および公知のクラス■化合物であるジイソピラミド、クロッイリウムおよびＤ−フタロールまた対照としての水と比較して行なった結果を示す。

１３、式、式中、ｎは０、！または２であり、Ｒ１！Ｈまたは１から６炭素原子の低級アルキルであり、Ｘは水素、メタンスルポンアミド、ニトロ、シアノ、イミダゾリル、ｌから６炭素原子のアルコキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれ、Δ「はピリジニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾフラニル、Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−およびフェニルからなる群から選ばれ、そしてこれらはすべてメタンスルポンアミド、ニトロ、シアノまたはイミダゾリルにより任意に置換されるが、ただしｎが１のときにはＡｒはフェニルの外の基であることを条件とする、をＴ（する化合物あるいはその製薬上容認しつる塩の、哺乳動物における心臓性不整脈の治療薬剤の製造における使用。

１４、化合物はＮ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチルツー４−ピペリジニル〕−４−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−（１−（２− （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イノリエチル〕−４−ピペリノニル〕−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒｌ ζロー２８−１−ベンゾピラン−４−イル）エチノリー４−ピペリジニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミド、Ｎ−［１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）エチルツー４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾビラン−４−イル）エチルツー４− ピペリジニル−３−フェニル−２Ｅ−プロペンアミド、Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）メチルゴー４−ピペリジニル〕−４−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−イル）メチルゴー４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−（＋−（２−（３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾビラン−４−イル）メチルツー４−ピペリジニル〕−ベンゼンカルボキサミド、およびＮ−（１−（２−（３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾビラン−４−イル）メチルゴー４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミドからなる群から選ばれる、請求項１３記載の使用。

閑ａ膿杏報告フロントベージの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、　ＩＴ、ＬＵ、’ｈ丁Ｃ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ｈｉＬ、ｈ丁Ｒ，ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＳｉＷ、ＮＬ、ＮＯ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ（７２）発明者　ラッセル、マーク、アンドリューアメリカ合衆国　６００３１　イリノイ州ガ一二一、クロス　ロード　４７５

Claims

【特許請求の範囲】

１．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは０、１または２であり、ＲはＨまたは１から６炭素原子の低級アルキルであり、Ｘは水素、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、イミダブリル、１から６炭素原子のアルコキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれ、Ａｒはピリジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロナフタレニル、ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−およびフェニルからなる群から選ばれ、そしてこれらはすべてメタンスルホンアミド、ニトロ、シアノまたはイミダゾリルにより任意に置換されるが、ただしｎが１のときにはＡｒはフェニルの外の基であることを条件とする、を有する化合物あるいは製薬上容認しうる塩。
２．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−４−ピリジンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
３．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
４．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミドてある、請求項１記載の化合物。
５．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−〔ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
６．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−〔ピペリジニル〕−３−フェニル−２Ｅ−プロペンアミドである、請求項１記載の化合物。
７．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−４−ピリジンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
８．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
９．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−ベンゼンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
１０．Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
１１．治療上有効な量の式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは０、１または２であり、ＲはＨまたは１から６炭素原子の低級アルキルであり、Ｘは水素、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、イミダゾリル、１から６炭素原子のアルコキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれ、Ａｒはピリジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロナフタレニル、ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−およびフェニルからなる群から選ばれ、そしてこれらはすべてメタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、またはイミダゾリルにより任意に置換されるが、ただしｎが１のときにはＡｒはフェニルの外の基であることを条件とする、を有する化合物あるいは製薬上容認しうる塩および製薬上容認しうる担体を含有してなる医薬品組成物。
１２．化合物はＮ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−４−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２− （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４− ピペリジニル〕−３−フェニル−２Ｅ−プロペンアミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−４−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−ベンゼンカルボキサミド、およびＮ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミドからなる群から選ばれる、請求項１１記載の医薬品組成物。
１３．哺乳動物における心臓性不整脈を治療する方法において、かかる治療を必要とする患者へ治療上有効な量の式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは０、１または２であり、ＲはＨまたは１から６炭素原子の低級アルキルであり、Ｘは水素、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、イミダゾリル、１から６炭素原子のアルコキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれ、Ａｒはピリジニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾフラニル、ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−およびフェニルからなる群から選ばれ、そしてこれらはすべてメタンスルホンアミド、ニトロ、シアノまたはイミダゾリルにより任意に置換されるが、ただしｎが１のときにはＡｒはフェニルの外の基であることを条件とする、を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩を投与することからなる上記方法。
１４．化合物はＮ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−４−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２− （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）エチル〕−４− ピペリジニル〕−３−フェニル−２Ｅ−プロペンアミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−４−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−ベンゼンカルボキサミド、およびＮ−〔１−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２−ベンゾフランカルボキサミドからなる群から選ばれる、請求項１３記載の哺乳動物における心臓性不整脈の治療法。