PT88003B - Processo para a preparacao de di-hidropiridinas condensadas com um anel carbociclico ou heterociclico - Google Patents
Processo para a preparacao de di-hidropiridinas condensadas com um anel carbociclico ou heterociclico Download PDFInfo
- Publication number
- PT88003B PT88003B PT88003A PT8800388A PT88003B PT 88003 B PT88003 B PT 88003B PT 88003 A PT88003 A PT 88003A PT 8800388 A PT8800388 A PT 8800388A PT 88003 B PT88003 B PT 88003B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- alkyl
- process according
- formula
- alkoxy
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFIDDXZHBBKHGZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-ethylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(CC)=C1Cl IFIDDXZHBBKHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 34
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PTBPTNCGZUOCBK-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC(C)=C(C)N1 PTBPTNCGZUOCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZMRPOAHZITKBV-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclohex-2-en-1-one Chemical compound NC1=CC(=O)CCC1 ZZMRPOAHZITKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006429 Bronchial conditions Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKJEOWXOOZAKP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoanilino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)NC1=CC=CC=C1N VHKJEOWXOOZAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXFERARIMNMPR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propylimidazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CCCC1=NC=CN1C(C)CO GXXFERARIMNMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMVZOUGEBHXMA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(C(C)=O)C(O)=O FWMVZOUGEBHXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBBSFGKFMQPPC-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole Chemical compound CCCC1=NC=CN1 MKBBSFGKFMQPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSROXAYPMFICCA-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopent-2-en-1-one Chemical compound NC1=CC(=O)CC1 LSROXAYPMFICCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C(=O)OC XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de dihidropiridinas, especificamente certas- 4-ar i 1 - (5,6-bic ic 1 o)-2-(imidazol-1 - i 1 a 1 coxi meti 1)-dihidropiridinas que são utilizáveis no tratamento de estados alérgicos e inf1amotórios em seres humanos e em animais.
Algumas 1,4-dihidropiridinas foram já descritas como agentes anti-isquémicos e anti-hipertensivos. Estes compostos podem inibir a deslocação de cálcio para dentro de células e são, portanto, agentes activos no tratamento ou prevenção de diversos estados cardíacos ou como agentes anti-hipertensivos. (Cf. por exemplo EP-A-100189). No entanto, os compostos de acordo com a presente invenção são antagonistas potentes e selectivos de factor de activação de plaquetas, e, nesse aspecto, têm utilidade clínica numa área completamente diferente, designadamente para o tratamento de estados alérgicos e inflamatórios, por exemplo asma e artrite respectivamente.
factor de activação de plaquetas (platelet activating factor) (PAF) 1-0-alqui1-2-aceti 1-sn-gliceri1-3-fosforilcolina é um éter fosfolípido cuja estrutura foi primeiro explicada em 1979. E produzido, liberto e interactua com muitas células pró-inf1amatórias, plaquetas e o rim. Além da actividade potente de agregação de plaquetas, PAF apresenta um espectro amplo de actividades biológicas, exercidas directamente ou por intermédio da libertação de outros mediadores potentes, por exemplo tromboxano A? ou os leucotrienos. Por exemplo in vitro, PAF estimula o movimento e agregação de neutrófilos, e, a partir destes, a libertação de enzimas e radicais oxigénio prejudiciais aos tecidos. Estas actividades contribuem para acções de PAF in vi vo compatíveis com o papel significativo que desempenha em respostas inflamatórias e alérgicas. Assim, observou-se que PAF intradêrmico induz uma resposta inflamatória, à qual se juntam dores, acumulação de células inflamatórias e maior
permeabi1idade vascular, comparável com a reacção de pele alérgica que se segue à exposição a alergeno. Analogamente, tanto o broncoconstrição aguda como as reacções inflamatórias crónicas produzidas por alergenos em asma, podem ser reproduzidas por meio da administração intraqueana de PAF. Analogamente, agentes que antagonizam as acções PAF, e, por conseguinte, impedem também a libertação de madiador por PAF, terão utilidade clínica no tratamento de diversos estados inflamatórios e hipersecretôrios, por exemplo asma, artrite, rinite, bronquite e urticãria.
Além do indicado acima, PAF tem sido considerado envolvido em diversos outros estados médicos. Assim, em choque circu1atório, que é caracterízado por hipotensão sistémica, hipertensão pulmonar e maior permeabilidade vascular do pulmão, os sintomas podem ser reproduzidos por meio da infusão de PAF. Isto associado com provas que mostram que os níveis PAF circulantes aumentam com infusão de endotoxina, indica que PAF é um mediador de primeira qualidade em certas formas de choque. A infusão intravenosa de PAF em doses de 20-200 pmol kg-^ min^ em ratos dá origem à formação de vastas erosões hemorrágicas na mucosa gástrica, e, desta maneira, PAF é o ulcerogéneo gástrico mais forte descrito até agora, cuja libertação endógena pode ser subjacente ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica. A A psoríase é uma doença inflamatória e prolífera caracterizada por lesões na pele. PAF ê pró-inflamatório e foi isolaa partir de escamas de pacientes psoriáticos, o que indica que PAF desempenha um papel na doença de psoríase. E finalmente, há provas cada vez mais numerosas de que PAF tem papel patofisiológico na doença cardiovascular. Assim, estudos recentes em doentes da angina mostram que se liberta PAF durante a regulação atrial. A injecção intracoronária de PAF em porcos induz uma diminuição prolongada de fluxo coronário, e, em corações de cpbaias, induz desvio e isquêmia regional. Além disso, observou-se que PAF inicia a formação de trombos
-<l
numa preparação de artéria mesentérica, tanto quando administrado exogenamente como quando liberto endogenamente. Mais recentemente, observou-se que PAF desempenha um papel na isquémia cerebral induzida em modelos animais de apoplexia. Assim, os compostos de acordo com a presente invenção, devido à sua faculdade de antagonizar as acções do PAF, podem ser valiosos no tratamento de qualquer destes estados.
nosso Pedido de Patente Europeia publicado copendente EP 258 033 e o nosso Pedido de Patente Europeia não publicado 87.309674.7 descrevem 4-ari1-5-carbamoi1 - 1,4-dihidropiridinas como antagonistas de PAF.
De acordo com a presente invenção, proporcionam-se compostos com a fórmula:
H e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis;
na qual R ê fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre nitro, halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C^-C^, fluoro-alcoxi aril-alcoxi Cj-C^, alquiltio CpC^, alquil CpC^ sulfonilo, hidroxi, trif luorometi lo e ciano;
R1 ê alquilo C^-Cg, ou aril-alquilo C^-C^;
Y é um grupo alquileno com 2 a 8 átomos de carbono, que pode ser linear ou ramificado e tem pelo menos átomos de carbono na ligação de cadeia X oa átomo de oxigénio;
X é 1-imidazolilo opcionalmente substituído por 1 a substituintes, que podem ser grupos alquilo CpC^ ou átomos halogéneos, ou em que as posições podem estar ligadas por -(CH2) - em que p é 3 ou 4; ou 1ou 2-benzimidazolilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre alquilo Cj-C^, alcoxi C.j-C4, halo, CF3 e CN;
e Z completa um anel com 5 ou 6 elementos do anel dihidropiridina.
Nas definições dadas na presente, halogéneo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo, grupos alquilo e alcoxi com 3 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada; e arilo significa fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um deles escolhido independentemente entre halo, trif1uorometi1, alquilo C^-C4, hidroxi, alcoxi C^C^, alcoxi C1-C^-carboni1 o, su1famoilo e ciano.
Num aspecto preferido da invenção
R ê metilo, etilo ou isopropilo.
R é preferivelmente fenilo substituído por um ou dois átomos halo. 0 mais preferivelmente,
R é 2-c1orofeni1 o.
Y é preferivelmente -CH2-CH2-,
-CH2CH (CH^ ) - , -CH2C(CH3)2- ou -(CH2)3-. 0 mais pref er i ve lrner^ te, Y é -CH2-CH2-.
X é preferivelmente 2-meti1imidazol-1-ilo, 2,4,5-trimeti1imidazol-1-ilo, 2-meti lbenzimidazol-1-ilo ou 2-n^-prop i 1 im i d azo 1 -1 - i 1 o. 0 mais preferivelmente,
X é 2,4,5-trimeti1imidazol-1 -ilo ou 2-metilbenzimidazol-1-8-
-i lo.
Z pode completar um anel carbocíclico ou heterocíclico e pode ser ulteriormente substituído por alquilo C^-C^, cicloalquilo (j-C/p aril-alquilo (/-C^, amino ou oxo. Preferivelmente, Z é escolhido entre os seguintes :
em que R é H, alquilo CpC^, cicloalquilo C3-C7 ou aril-alquilo C^-C^. 0 mais preferivelmente, R1 é H ciclohexilo ou benzilo.
Compostos individuais da presente invenção particularmente preferidos são:
4-(2-Clorofenil)-3-etoxicarbonil-6,6 -d imet i 1 -2-/2- (2-met ilbenzimidazol-1-il )etoximetil_7-1 ,
4,5,6,7,8-hexahidro-5-oxoquinolina e 6-benzi1-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoximet i 17-6H-1,4,5,7-tetrah idro-5-oxopi rrolo/3,4-b/p i rid i na.
Os compostos com a fórmula (I) que contêm pelo menos um centro assimétrico existirão como um ou mais pares de enantiómeros, e esses pares de isómeros individuais podem ser separáveis por meio de métodos físicos, por exemplo cristalização fraccionada ou cromatografia dos compostos originários ou de um seu sal ou derivados apropriados. A invenção abrange todos os enantiómeros, separados ou não.
Os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) são os formados a partir de ácidos que formam sais de adição não toxicos, por exemplo cloridrato, bromidrato, sulfato ou bisulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succionato, tartarato, metano sulfonato e benzeno sulfonato.
Os compostos com a fórmula I podem ser obtidos por diversos processos de acordo com a presente invenção:
(a) NUm processo, os compostos são obtidos por meio da síntese de Hantzsch, de acordo com o seguir^, te esquema de reacção:
+ R CHO + ,co9r (III) e Z têm as significações anteriores.
Num processo típico, o cetoéster aquecidos em refluxo, num dissolvente or em que R1 , R2, Υ, X (III) e aldeído são gânico apropriado, por exemplo um alcanoi como etanol, com o composto de fórmula (II) durante 16 horas no máximo.
produto com a fórmula (I) pode ser depois isolado e purificado por processos convencionais, por exemplo partição, recristalização e cromatografia.
Os cetoésteres (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos aos da técnica anterior, por exemplo o processo descrito na Patente de Invenção Europeia 100 189, que é essencialmente o processo de Troostwijk e Kellogg, 2· £· $. Che™· Comm., 1977, página 932 ou conforme descrito nas Preparações apresentadas adiante na presente.
Analogamente, os compostos com a fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados por processos convencionais.
Os aldeídos R CHO são conhecidos ou podem ser preparados por processos anteriores conhecidos de acordo com a literatura.
(b) postos com a fórmula
Num processo alternativo, os com(I) na qual Z é o
ou
em que R é H, alquilo C^C^, quilo C,|-C4, são preparados a fórmu1 a (IV):
cicloalquilo C3-Cy ou aril-al partir de um composto com a
(iv) em que é alquilo C^-Cg (por exemplo metilo) ou aril-alquilo C^-C^, mantendo em agitação a 0sC, sob azoto, com perbro-
meto de brometo de piridinio e piridina em clorofórmio duran te 1 hora aproximadamente, seguida opcionalmente por adição 3 da amina R Nl·^ apropriada, por exemplo cic1ohexi1amina, benzilamina ou amoníaco. A mistura é depois mantida em refluxo durante 3 horas no máximo. 0 produto com a fórmula (I) pode ser depois isolado e purificado por processos convencionais, por exemplo partição, recristalizaçâo ou por cromatografia.
Os materiais de partida com a fórmula (IV) são preparados por processos convencionais, por exemplo pela síntese de Hantzsch descrita em (a).
(c) Noutro processo alternativo, o composto com a fórmula (I) na qual Z é:
pode ser preparado por reacção de um composto com a fórmula V:
•(V)
-13com o composto de fórmula (III) proveniente de (a) na presença de um sal de amónio, por exemplo mantendo em refluxo na presença de acetato de amónio e ácido acético glacial durante cerca de 5 minutos. 0 produto ê depois neutralizado, isolado e purificado por meio de processos convencionais, por exemplo por cromatografia.
A actividade dos compostos da invenção é revelada pela sua capacidade para Inibir a actividade de agregação de plaquetas de PAF in vitro. A experiência efectua-se como segue:
Tomam-se amostras de sangue de coelho ou homem em 0,1 moles de tampão ácido tetraacético dissódio etilenodiamina e as amostras são centrifugadas durante 15 minutos para obter plasma rico em plaquetas. 0 plasma é novamente centrifugado para se obter uma pílula de plaquetas que é lavada com uma solução tampão (4 mM Kh^PO^, 6 mM 100 mM NaCl, glucose a 0,1% e albumina de soro de bovino a 0,1%, pH 7,25) e finalmente suspenso de novo em p
solução tampão numa concentração de 2 χ 10 plaquetas/ml.
Uma amostra (0,5 ml) é previamente incubada durante dois minutos a 37SC num agregómetro de Paton com agitação, quer só com portador quer com portador que contém o composto particular em experiência. Adiciona-se PAF numa concentração suficiente para se obter uma resposta de agregação máxima na ausência de compostos de experiência (10 a 10 molar), e mede-se a agregação de plaquetas acompanhando o aumento de transmissão de luz da solução. Repete-se a experiência na presença de composto de experiência numa gama de concentrações, e regista-se como valor IC^q a concentração <?e composto necessária para diminuir a resposta a 50% do seu valor máximo.
A actividade dos compostos com a fórmula (I) é também demonstrada in vivo pela sua capacidade para proteger ratinhos contra o efeito letal de uma injecção de PAF. Injecta-se (0,2 ml) uma mistura de PAF (50 pg/kg) e DL-propano1 o 1 (5 mg/kg) em 0,9% p/v de cloreto de sódio numa veia da cauda em ratinhos. Os compostos em experiência são injectados na veia da cauda imediatamente antes da injeccão PAF/propanolol, ou administrados por via oral por engorda duas horas antes. Os compostos são experimentados em diversas doses em grupos de 5 ratinhos e a dose que diminui a mor talidade para 50% ê registada como valor PD^q.
Os compostos são também experimein tados quanto à sua capacidade para diminuir broncoconstrição induzida por PAF em cobaias anestesiadas. Nesta experiência, calculam-se a resistência à ventilação e a sujeição de pulmão dinâmica, a partir de registos de fluxo de ar e pressão transpleural e cálculo de volume de respiração. Determina-se a broncoconstrição induzida por PAF (100 ng/kg). Uma hora depois da dose inicial de PAF, administra-se o composto em experiência e repete-se a experiência. A capacidade do composto para diminuir o efeito broncoconstritor de PAF é registada como coeficiente.
Para uso terapêutico, os compostos com a fórmula (I) serão administrados em geral em mistura com um portador farmacêutico escolhido tendo em vista a via pretendida de administração e segundo a prática farmacêu_ tica estabelecida. Por exemplo, podem ser administrados ora/ mente na forma de comprimidos que contêm excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isolados quer misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões que contêm agentes aromatizantes ou corantes. Podem ser injectados parentericamente, por exemplo por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Para administração parentérica, são utilizados da melhor maneira na forma de uma solução aquosa esterilizada que pode conter outras substâncias, por exemplo sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com sangue.
-15Para administração a seres humanos, no tratamento curativo ou profiláctico de estados brônquicos alérgicos e artrite, as doses orais dos compostos serão geralmente 2 a 1000 mg por dia um paciente adulto médio (70 kg). Assim, para um paciente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais contêm 1 a 500 mg de composto activo, num veículo ou portador apropriado farmacêuticamente aceitável. As doses para administração intravenosa de 1 a 10 mg por dose individual conforme for necessário. Para o trata mento de estados alérgicos e brônquicos hiper-reactivos, a inalação por meio de um nebulizador ou um aerosol pode ser a via de administração preferida. Os níveis de dose por esta via variam de 0,1 a 50 mg por dose individual, conforme for necessário. Na prática, o médico determinará a dose real que for mais apropriada para um paciente individual , e esta dose variará com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As doses indicadas acima são indicadas como exemplos de caso médio, mas pode haver, evidentemente, casos individuais em que serão de considerar gamas de dose maiores ou menores, e esses casos estão abrangidos no âmbito da presente invenção.
Assim, num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
A invenção inclui também um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente ace^ tável, para uso em medicina em particular no tratamento de estados alérgicos e inflamatórios num ser humano.
A preparação dos compostos de acor do com a invenção está explicada mais pormenorizadamente nos seguintes Exemplos.
-16EXEMPLO 1
4-(2-Clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-/2-(2-n-propilimidazol-1-i1 ) propoximet i17-1,4,5,6,7,8-hexah idro-5-oxoqu i noli na
4-/2- (2-n-Prop i 1 i m i d a ζ o 1 -1 -11 ) p r o poxi7-3-cetobutanoato (590 mg) de etilo, 3-aminociclohex-2-enona (220 mg) e 2-c1orobenza1deído (281 mg) foram mantidos em agitação em etanol em refluxo (8 ml) durante 8 horas. Separou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografou-se o produto impuro sobre sílica, eluindo com uma mistura de die tilamina e acetato de etilo (1:49). Separaram-se os dissol ventes in vacuo e recromatografou-se o resíduo sobre sílica, eluindo com uma mistura de metanol e acetato de etilo (1:9). Separaram-se os dissolventes in vacuo. A espuma resultante foi mantida em agitação em éter até ao dia seguinte, filtrou-se o sólido e secou-se in vacuo, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido branco 220 mg (22%). P.f. 127-131sc.
Análise %:
Encontrado: C,65,27; H,6,82; N,8,05 ^28H343θ4 necessita: C,65,67; H,6,69; N,8,21
EXEMPLOS 2-7
Prepararam-se os compostos que se seguem pelo processo do Exemplo I, utilizando como materiais
de partida 3-aminociclohex-2-enona, 2-clorobenzaldeído e o cetobutanoato de alquilo apropriadamente substituído:
ο fN
X (ΰ
Ll
ΓΟ a
ο
Τ3 d
<-Η υ
r“H
ÍO
CJ
EXEMPLO 8
5-(2-01 orof en i 1 )-6-metoxicarbon i 1 -1 , 3-d imet i 1 - 7-/~2 - (2,4,5-tr i met i 1 imidazol -1 - i 1 )etoximetil7-1 ,2,3,4,5,8-hexahidro-2,4-dioxo pirido/~2,3-d7pirimidina
Preparou-se o composto em título (210 mg) a partir de 2-clorobenzaldeído (1,4 g), 6-amino-1 , 3-d imet i 1 -2,4-dioxop i r imidi na (1,55 g) e 4-/2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)etoxi7-3-oxobutanoato de metilo (2,68 g) pelo processo do Exemplo 1. P.f. 226-228QC.
Aná 1 ise%:
Encontrado: 0,57,36; H,5,48; N,12,60
Calculado para : C26H30C1N505.H20: C , 57 , 14 ; Η , 5,86 ; N,12,82
EXEMPLO 9
Preparou-se o 6-etoxicarbonilo análogo do Exemplo 8 (950 mg) a partir de 2-clorobenzaldeído (1,69 g), 6-amino-1,3-dimeti1-2,4-dioxopirimidina (1,87 g) e
4-/2-(2,4,5-tr imet i limidazol-1-il )etoxi.7-3-oxobutanoato de etilo (3,4 g) pelo processo do Exemplo 1. P.f. 169-1719C.
Análise %:
Encontrado: 0,59,34; H,5,87; N,12,73
Calculado para: C27H32C1N5°5: C,59,76; H,5,90; N,12,91
EXEMPLO 10
5-(ClorofeniI)-6-metoxicarboniI-1,3-d imet i1-7-/2-(2,4,5-tr imetiiimidazoI-1-il)-propoximetil7-1,2,3,4,5,8-hexahidro-2,4-dioxopirido-Z~2,3-d7pirimidina
Preparou-se o composto em título (150 mg) a partir de 2-clorobenzaldeído (747 mg), 6-amino-1,3-dimeti1-2,4-dioxopirimidina (824 mg) em 4-f2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)propoxi7-3-oxobutanoato de metilo (1,5 g) pelo processo do Exemplo 1. P.f. 180-182-C:
Análise %:
Encontrado C, 58,49; H, 5,86; N,12,50;
Calculado para C2?H32C1N505.1/2H20: C, 58,80; H, 5,98; N, 12,70
EXEMPLO 1 1
2-Amino-5-(2-cIorofenil)-6-metoxicarbonil-7-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etox imet i17-1,4,5,8-tetrah idro-4-oxop i ri do /2,3-d7pirimidina
Preparou-se o composto em título (110 mg) a partir de 2-clorobenzaldeído (1,05 g), 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina (1,07 g) e 4-C2.-(2,4,5-tr imet i 1 imidazol -1 - i 1 )etoxi_7-3-oxobutanoato de metilo (2,0 g) pelo proce^ so do Exemplo 1. P.f. 225-2272C.
AnáIise %:
Encontrado: C, 57,16; H, 5,32; N, 16,58
Calculado para C24H2?C 1 Νθ04.1 /4 CH30H: C, 57,30; H, 5,52; N, 16,56.
EXEMPLO 12
1-BenziI-4-(2-clorofenil)-5-metoxi carbonil-6 - /2-(2,4,5-trimetiIimidazol-1-il)etoximetil7-1H-2,3,4,7-tetrahidro-3-oxopirazoIo/3,4-b7piridina
Aqueceram-se 1-benzi1-5-amino-2-pirazolin-3-ona (1,44 g), 2-c1orobenza1 deído (1,08 g) e 4-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)-etoxi7~3-oxobutanoato de metilo (2,05 g) em etanol em refluxo durante 16 horas, arrefecem-se e o precipitado resultante foi separado por filtração para dar o composto em título (2,0 g) na forma de sólido incolor. P.f. 178-1809C.
Análise %:
Encontrado: C, 63,67; H, 5,64; N, 12,57;
Calculado para C^qH^CIN^: C, 64,06; H, 5,69; N, 12,45.
-23EXEMPLO 13
4-(2-C1orofen i1)-3-etoxicarbon i1-6,6-d imet i1-2-/2-(2-met i1 benzimidazol-1-il)etoximetil7-1,4,5,6,7,8-hexahidro-5-oxoquinolina
Preparou-se o composto em título (63 mg) a partir de 2-c1orobenza1 deído (202 mg), 3-amino-6,6-dimeti1-2-ciclohexeno-1-ona (200 mg) e 4-/2-(2-metilbenzimidazol-1-i1)rtoxi/-3-oxobutanoato de etilo (304 mg) pelo processo do Exemplo 1. P.f. 118-1209C.
Análi se %:
Encontrado C, 64,71; H, 6,15; N, 7, 07;
Calculado para C31H34C1 N304.3/2 H20: C, 64,69; H, 6,43; N, 7,30.
EXEMPLO 14
4-(2-C1orofen i1)-3-etox icarbonil-2-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-iljetoximatilj-l,4,5,7-tetrahidro-5-oxofuro/3,4-b7piridina
Uma solução de 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-/2-(2,4,5-trimeti1imidazol- 1 -i1)-etoximeti \J- 1,4-dihidropiridina (3,0 g) em clorofórmio (50 cm ), mantida em agitação a 0QC, numa atmosfera de N2, foi tratada com piridina (790 mg), seguida por perbrometo brometo de piridínio (2,1 g) em porções durante cinco minutos, e a mistura foi mantida em agitação a 0eC du-24-
rante uma hora, e, em seguida, aquecida à temperatura de refluxo durante três horas. Arrefeceu-se a solução, lavou-se com ãcido clorídrico 2N (2 χ 50 cm ) e solução saturada de cloreto de sódio (50 cm ), secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se até secagem. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica, eluindo com die ti1amina/acetato de etilo (1:9). Evaporaram-se as fracções apropriadas até secagem e retomaram-se em acetato de etilo (25 cm ) a partir do qual o composto em título cristalizou na forma de sólido incolor (440 mg). P.f. 215-217-C.
Análise %:
Encontrado C, 61,61; H, 5,84; N, 8,55.
Calculado para C, 61,73; H, 5,76; N, 8,64.
EXEMPLO 15
4-(2-Clorofenil)-6-ciclohexil-3-etoxicarbonil-2-/'2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoximetil7-6H-1,4,5.7-tetrahidro-5-oxopirrolo/73,4-b7piridina
Uma solução de 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-Z’2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1 -i1)-etoximeti 1γ-1,4-dihidropiridina (3,0 g) e piridina (807 pl) em clorofórmio (40 cm ), mantida em agitação a 09C numa atmosfera de N2, foi tratada com perbrometo brometo de piridínio (2,1 g) em porções durante cinco minutos, e a mistura foi mantida em agitação a 09C durante uma hora. Adicionou-se ciclohexilamina e aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo durante uma hora, arrefeceu-se a evaporou-se até secagem. Retomou-se 0 resíduo em etanol
(15 cnr) e tratou-se com solução de hidróxido de potássio 2N (1,25 cm ). Manteve-se a mistura em agitação até ao dia seguinte, evaporou-se até secagem e retomou-se o resíduo em diclorometano (50 cm ), lavou-se com ácido clorídrico 2N
3 (50 cm ), carbonato hidrogénio de sódio saturado (50 cm ) e solução saturada de cloreto de sódio (50 cm ), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se até secagem. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica, eluindo com dietilamina/acetato de etilo (1:9) para se obter o composto em título (155 mg). P.f. 107-1099C.
Análise %:
Encontrado C, 63,94; H, 7.02; N, 9,28;
Calculado para C31H3gC1N404.H20: C, 63,58; H, 7,00; N, 9,57 .
EXEMPLO 16
6-Benzil-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-/'2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoximeti 17-6H-1,4,5,7-tetrahidro-5-oxopirro I o /3,4 - bj7 p i r i d i n a composto em título (1,1 g) foi preparado pelo processo do Exemplo 15, mas com benzilamina (5 cm3) a substituir ciclohexilamina. P.f. 104-106sC.
Análise %:
Encontrado C, 66.24; H, 6,19; N, 9,52;
Calculado para C32H35C1N404.1/4 H20: C, 66.20; H, 6,12; N, 9,65.
-26EXEMPLO 17
4-(2-Clorofen11)-3-etoxicarboniI-2-/2-(2,4,5-trimeti1imidazol - 1 - ί 1 )etox imet i1Z-6H-1,4,5,7Ttetrah idro-5-oxop i rrolo/3,4-b/piridina composto em título (200 mg) foi preparado pelo processo do Exemplo 15, mas com a passagem de gás amoníaco a substituir a adição de cic1oexi1amina. P.f. 212-2153C.
Análise %:
Encontrado
Calculado para C25H2gC 1 :
C, 61,74; H C, 61.85; H
6,21; N, 11,53; 5,98; N, 11,55.
EXEMPLO 18
4-(2-Clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1 -11)etoximet i1/-5H-1,4.6,7-tetrah i dro-5-oxoc iclopente/b/pirid ina
Preparou-se o composto em título (120 mg) a partir de 1-amino-1-ciclopenteno-3-ona (970 mg); 2-clorobenzaldeído (1,40 g) e 4-/2-(2,4,5-trimeti1imidazol-1-i1)etoxi-3-oxobutanoato de etilo (2,82 g) pelo processo do exemplo 1. P.f. 178-1809C.
-27Análise %:
Encontrado C, 63,30; H, 6,03; N, 8,17;
Calculado para C26H3QC1N304.1/28^0: C, 63,28; H, 6,28; N, 8,52.
EXEMPLO 19
4-(2-Clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-/'2-(2-metilbenzimidazol-1 - i 1 )etoximeti 1J -1 H - 1 ^-dihidro-S-oxoindeno/l ,2-bjpiridina
Uma solução de 2-(2-clorobenzi1ideno ) -1,3-dioxoindano (600 mg), 4-/l·-(2-meti1benzimidazol-1- i 1 )etox i.7-3-oxobutanoato de etilo (678 mg) e acetato de amó nio (1,71 g) em ácido acético glacial (5 cm ) foi aquecida à temperatura de refluxo durante cinco minutos, neutralizada com hidróxido de potássio 2N e extraída com diclorometano (2 χ 50 cm ). Os extractos orgânicos combinados foram lava3 dos com ácido clorídrico 2N (50 cm ), carbonato hidrogénio de sódio saturado (50 cm ) e solução saturada de cloreto de 3 sódio (50 cm ), secos (MgSO^) e evaporados até secagem. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica, eluindo com dieti1amina/acetato de etilo (1:9) para se obter o composto em título (400 mg) na forma de sólido vermelho. P.f. 174-176-C.
Análise %:
Encontrado
Calculado para C^l^gCIN^:
C, 69,04; H. 5,13; N, 7,40; C, 69,31; H, 5,05; N, 7,58
As Preparações que se seguem descrevem a preparação de alguns materiais de partida utilizados nos Exemplos anteriores.
Preparação 1
2-(2-Propilimidazol-1-il)propan-1-ol
1(a) 2-(2-PropiIimidazol-1 -i1 )propanoato de etilo
2-Propi1imidazole (5,5 g), 2-bromopropionato de etilo (9,95 g) e carbonato de potássio (12,4 g) foram mantidos em agitação em acetonitrilo em refluxo (100 ml) durante 72 horas. Deixou-se a suspensão arrefecer, filtrou-se e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida, obtendo-se o composto em título na forma de espuma quase bran ca, 9,2 g (88%).
1(b) 2-(2-Propillmldazol-1-il)propan-1-ol
Fez-se uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (2,5 g) em tetraidrofurano (40 ml). Adicionou-se 2-(2-propi1imidazol-1-i1)propanato de etilo (9,2 g) em tetraidrofurano (40 ml) mantendo em agitação a 0eC. A reac cão foi mantida em refluxo durante 3 horas, arrefecida para 0eC, adicionou-se água (3 ml) gota a gota, seguindo-se hidróxido de sódio a 15% (3 ml) e uma porção adicional de água
(9 ml). Filtrou-se a suspensão através de solka-flok e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Juntou-se dicloro metano (50 ml), lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio (25 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida, obtendo-se o composto em título na forma de uma espuma branca 5,4 g (67%).
R.m.n. (CDC13) 0.98 (t, J = 6Hz, 3H); 1,42 (d, J = 6Hz, 3H); 1,73 (q, J - 6Hz, 2H); 2,66 (m. 2H); 3,74 (m, 2H); 4,29 (q,
J = 6Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8Hz, 1H); 6,90 (d, J = 8Hz, 1H).
Preparação 2
2-(2-Metilbenzimidazol-1-i1)-2-metilpropanoi
2(a) 2-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)aminoanilina
Hidrogenou-se 2-(1,1-d imet i1-2-h i droxieti1 )aminobenzeno (10 g) em etanol (200 ml) a 3,5 kg/cm (50 psi) (345 kPa) sobre Pd/C a 5% (0,5 g) durante 2 horas. Separou-se o catalisador por filtração e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida, obtendo-se o composto em título na forma de uma espuma amarela 8,4 g (98%).
R.m.n. (CDC13) 1,26 (s, 6H); 3.40 (s, 2H); 6.80 (m, 2H); 6,80 (m, 2H); 6,98 (m, 2H).
(b ) 2-(2-Met ilbenzimidazol-1-il)-2-metilpropanol
Uma mistura de 2-(1,1-dimetii-2-hidroxieti1)aminoani1ina (proveniente da Preparação 2(a)) (8,4 g), ácido acético (4,2 g), e ãcido clorídrico 4N (50 ml) foi mantida em refluxo durante 30 horas. Arrefeceu-se a rea£ ção e neutralizou-se com amoníaco aquoso concentrado. Extraiu-se a solução com uma mistura de tetraidrofurano (1 parte) e diclorometano (3 partes) (3 χ 100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o produto impuro a partir de acetato de etilo, obtendo-se o composto em título na forma de sólido branco 3,8 g (40%). P.f. 180-181sc.
Análise %: Encontrado: Calculado para
C, 70,67; H, 7,91 ; N, 13,75; C, 70,59; H, 7,84; N, 13,72.
Preparação 3
4-/2-(2-Propi1imidazol-1 -i1)propox f7-3-cetobutanoato de etilo
Fez-se uma suspensão de hidreto de sódio (80% de dispersão em óleo) (1.76 g) em tetraidrofurano seco (40 ml ).
Adicionou-se 2-(2-propilimidazol-1-i1)propan-1-ol (proveniente da Preparação 1 acima) (5,4 g)
-31e a suspensão foi sonicada até já não haver libertação de gás. Adicionou-se 4-c1oroacetoacetato de etilo (4,83 g) em tetraidrofurano (10 ml) durante 5 minutos com sonicação, e esta prosseguiu a 25-35eC durante mais 4 horas. Despejou-se a suspensão em ácido clorídrico 2N (30 ml) e separou-se o tetraidrofurano sob pressão reduzida. Lavou-se a solução aquo sa com tolueno (30 ml), e, em seguida, neutralizou-se com carbonato de potássio. Extraiu-se a solução aquosa com diclorometano (3 χ 100 ml), secaram-se os extractos combinados com diclorometano (3 χ 100 ml), secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografou-se o produto impuro sobre sílica, eluindo com uma mistura de metanol e acetato de etilo (1:9), obtendo-se o composto em título na forma de óleo vermelho pálido 3,5 g (40%).
R.m.n. (CDC13) 1,02 (t, J = 6Hz, 3H); 1,28 (t, J = 6Hz, 3H);
1,46 (d, J = 6Hz, 3H); 1,78 (q, J = 6Hz, 2H); 2,68 (m, 2H); 3,40 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,17 (q, J = 6Hz, 2H); 4,43 (m, 1H); 6,92 e 6,98 (2 χ s, 2H).
Preparaçao 4
4-/2-(2-metilbenzimidazol-1-il)-2-met iIpropox i/-3-cetobutanoato de etilo
Este composto foi preparado pelo processo da Preparção 3 acima, empregando 2-(2-meti1benzimidazol -1 -i 1 )-2-meti lpropanol e 4-cloroacetato de etilo.
R.m.n. (CDC13) 1,24 (t, J = 6Hz, 3H); 1,95 (s, 6H); 2,83 (s, 3H); 3,30 (s, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,03 (s, 2H); 4,16 (q, J = 6Hz, 2H); 7,20 (m, 2H); 7,59 (d, J = 8Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8Hz, 1H).
Claims (14)
13. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I):
REIVINDICAÇOES:
H ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis; na qual R é fenilo apcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um escolhido independentemente entre nitro, halo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, fluoro-alcoxi C^-C^, aril-alcoxi C^-C^, alquil C^C^-tio, alquil C1-C^-sulfoni1 o, hidroxi, trif1uorometi1 o e ciano; R1 é alquilo C^-Cg ou aril-alquilo C^C^; Y é um grupo alquileno com 2 a 8 átomos de carbono que pode ser de cadeia linear ou ramificada com pelo menos
2 átomos de carbono na cadeia a ligar X com o átomo de oxigénio; X é 1 -imidazolilo opcionalmente substituído por 1 a
3 substituintes que podem ser grupos alquilo C^-C4 ou átomos da halogénio, ou na qual as posições 3 e 4 podem ser ligadas por ~(CH2)p~ duando p é 3 ou 4; ou 1- ou 2-benzimidazolilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre alquilo C^C^, alcoxi C1-C4, halo, CF^ e CN; e Z completa um anel carbociclico ou heterocic1ico de 5 ou 6 elementos que tem um grupo carbonilo ligado à posição 5 do anel di-hidropiridina; caracterizado por compreender quer
-34a) a reacção de um composto com a fórmula (III):
ou com os (Π-) compostos com a fórmula:
em que R a fórmula quais Z ê:
R , X, Y e Z têm os siqnificados indicados para (I), ou opcionalmente, para preparar compostos nos o
-35com o composto com a fórmula (V) e um sal de amónio:
em que R tem o significado indicado para a fórmula (I) quer (b), opcionalmente, para preparar compostos nos quais Z é au
3 ' R -N em que R é H, alquilo C.j-C4, cicloalquilo C3-C7 ou arll-alquilo Ci-C4, a reacção de um composto com a fórmula (IV):
H
Y-X em que R , Y e X têm os siqnificados indicados para a fórmula (I) e R^ ê alquilo C^-Οθ ou aril-alquilo C^-C^ com perbro meto de brometo de piridínio e piridina, se necessário sequi 3 3 da por adição de uma amina com a fórmula R NH2, em que R , tem o siqnificado anterior, em que arilo siqnifica fenilo opcionalmente substituido por uma ou mais substituintes, cada um escolhido independentemente entre halo, trif1uorometilo, alquilo C^-C^, hidroxi, alcoxi alcoxi C.j-C^-carbonilo, sulfamoilo e ciano.
2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser metilo.
3?. - Processo de acordo com as 1 reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R ser metilo, etilo ou isopropilo.
43. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por R ser fenilo substituído por um ou dois átomos de halo.
53. - Processo de acordo com a 2 reivindicação 4, caracterizado por R ser 2-clorofenilo.
63. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por Y ser -ch2-ch2-, -ch2ch(ch3)-, -ch2c(ch3)2- ou -(ch2)3-.
7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Y ser -CH2CH2~.
83. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar um composto em que X ê 2-meti1imidazol-1-ilo, 2,4,5-tr imeti 1 imidazol -1 - i lo, 2-meti 1 benz imi dazol -1 -i lo ou 2-ri-propilimidazol-1-ilo.
93. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por X ser 2,4,5-trimeti1imidazol-1-ilo ou 2-meti1benzimidazol-1-ilo.
103. - Processo de acordo com quaj_ quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Z ser opcionalmente substituído com alquilo (/-(^, cicloalquilo C^-Cy, arilalquilo C^-C^, amino ou oxo, em que arilo tem o significado indicado na reivindicação 1.
113. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por Z ser escolhido a partir dos grupos seguintes:
em que R tem o significado indicado na reivindicação 1.
12?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido composto com a fórmula (I) 4-(2-c lorof en i 1 )-3-etoxi carbon i 1-6,6-d Imet 11 - 2- /2- (2-met i 1 benz imidazol - 1 - 11 ) etoximet i 1_7 -1 ,4,5,6, 7,8-hexa-hidro-5-oxoquinolina ou 6-benzi1-4-(2-clorofeni1)-3-et oxicarbon il-2-Z.'2-(2,4,5-tr imet ilimidazol-1-il)etoximetil7-6H-1,4,5,7-tetra-hidro-5-oxopirrolo/’3,4-bJ?piridina.
,
133. - Processo de acordo com a reivindicação 1(a), caracterizado por compreender a reacção
-39de 2-clorobenzaldeido, 3-amino-6,6-dimeti1-2-cic1o-hexen-1 ona e 4-/2-(2-meti lbenzimidazol-1-i 1 )etoxi./-3-oxobutanoato de etilo, por meio de aquecimento num solvente orgânico, para proporcionar 4-(2-c1orofeni1 )-3-etoxicarbonil-6,6-d imeti1-2-/2-(2-metil-benzimidazol-1-il)etoximet i ÍJ-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-5-oxoquinolina.
14?. - Processo de acordo com a reivindicação 1(b), caracterizado por compreender a reacção de 4-(2-c1orofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-/2-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoximetil7-1,4-di-hidropiridina com perbrometo de brometo de piridínio em piridina e o aquecimento do produto na presença de benzilamina para proporcionar 6-benzi1-4-(2-clorofeni1)-3-etoxicarboni1-2-Zl·-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)etoximeti1/-6H-1,4,5,7-tetra-hidro-5-oxopirrolo/3,4-b7 piridina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878716971A GB8716971D0 (en) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT88003A PT88003A (pt) | 1989-06-30 |
| PT88003B true PT88003B (pt) | 1995-03-01 |
Family
ID=10620868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT88003A PT88003B (pt) | 1987-07-17 | 1988-07-15 | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas condensadas com um anel carbociclico ou heterociclico |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4853392A (pt) |
| EP (1) | EP0299727B1 (pt) |
| JP (1) | JPS6438070A (pt) |
| AT (1) | ATE69445T1 (pt) |
| DE (1) | DE3866175D1 (pt) |
| DK (1) | DK397988A (pt) |
| ES (1) | ES2045126T3 (pt) |
| FI (1) | FI883381A (pt) |
| GB (1) | GB8716971D0 (pt) |
| GR (1) | GR3003118T3 (pt) |
| PT (1) | PT88003B (pt) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6166031A (en) * | 1987-10-19 | 2000-12-26 | Pfizer Inc, | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma |
| GB8907401D0 (en) * | 1989-04-01 | 1989-05-17 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| TW232013B (pt) * | 1992-04-24 | 1994-10-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5455253A (en) * | 1992-10-20 | 1995-10-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5650410A (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives and derivatives therefor |
| US6518279B2 (en) | 1999-03-04 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers |
| US20050009717A1 (en) * | 1999-07-01 | 2005-01-13 | Lukenbach Elvin R. | Foaming make-up removing cleansing compositions |
| US6538004B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-03-25 | Abbott Laboratories | Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| EP2266984A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Pyrido[2,3-d]pyrimidines as Wnt antagonists for treatment of cancer and arthritis |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2003148A1 (de) * | 1970-01-24 | 1971-07-29 | Bayer Ag | Neue 1,4-Dihydropyridinderivate |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4677210A (en) * | 1985-06-19 | 1987-06-30 | Rorer Pharmaceutical Corporation | 1-arylalkoxy- and 1-arylalkylthioaryl-2-pyrazolines as anti-inflammatory or anti-allergic agents |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| GB8620880D0 (en) * | 1986-08-29 | 1986-10-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| NO874194L (no) * | 1986-11-07 | 1988-05-09 | Pfizer Ltd | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater |
-
1987
- 1987-07-17 GB GB878716971A patent/GB8716971D0/en active Pending
-
1988
- 1988-07-11 US US07/217,584 patent/US4853392A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 ES ES88306377T patent/ES2045126T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 DE DE8888306377T patent/DE3866175D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 EP EP88306377A patent/EP0299727B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 AT AT88306377T patent/ATE69445T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 FI FI883381A patent/FI883381A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 DK DK397988A patent/DK397988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 PT PT88003A patent/PT88003B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-18 JP JP63178903A patent/JPS6438070A/ja active Pending
-
1989
- 1989-05-08 US US07/348,932 patent/US4992447A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-14 GR GR91401635T patent/GR3003118T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4992447A (en) | 1991-02-12 |
| FI883381A (fi) | 1989-01-18 |
| FI883381A0 (fi) | 1988-07-15 |
| DK397988D0 (da) | 1988-07-15 |
| US4853392A (en) | 1989-08-01 |
| ES2045126T3 (es) | 1994-01-16 |
| GB8716971D0 (en) | 1987-08-26 |
| DK397988A (da) | 1989-01-18 |
| EP0299727A1 (en) | 1989-01-18 |
| PT88003A (pt) | 1989-06-30 |
| GR3003118T3 (en) | 1993-02-17 |
| JPS6438070A (en) | 1989-02-08 |
| DE3866175D1 (de) | 1991-12-19 |
| ATE69445T1 (de) | 1991-11-15 |
| EP0299727B1 (en) | 1991-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT88003B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas condensadas com um anel carbociclico ou heterociclico | |
| US5021443A (en) | Noval benzimidazole and azabenzimiazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| JPS61236778A (ja) | ５−置換ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン | |
| US5128359A (en) | Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation | |
| US4788205A (en) | Dihydropyridine anti-allergic and antiinflammatory agents | |
| KR19990072616A (ko) | 심부전증치료용약학조성물 | |
| US5358953A (en) | Imidazopyridine PAF/H1 antagonists | |
| PT86082B (pt) | Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios | |
| US20080096240A1 (en) | Novel prostamide receptor antagonists | |
| PT93603A (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos de di-hidropirina | |
| US5019581A (en) | 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity | |
| SK541388A3 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, method for producing the same, pharmaceutical composition containing the same | |
| PT87604B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos | |
| SU1591805A3 (ru) | Способ получения производного сульфонамцца | |
| JP3094384B2 (ja) | 臨床医学で使用されるヒスタミン受容体ｈ３の新規な拮抗作用化合物と、その受容体の拮抗物質として作用する医薬組成物と、その製造方法 | |
| PL172933B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL | |
| PT84923B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT89805B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| US4551460A (en) | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis | |
| US5314895A (en) | Benzopyran class III antiarrhythmic agents | |
| US5053409A (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivatives | |
| Johnson et al. | 4, 5-Dihydro-1-phenyl-1H-2, 4-benzodiazepines: Novel antiarrhythmic agents | |
| JP5249918B2 (ja) | 置換された１−アミノ−４−フェニル−ジヒドロイソキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤 | |
| JP2003530381A (ja) | 化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940817 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19960229 |