JP2003530381A

JP2003530381A - 化合物

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Publication number: JP2003530381A
Application number: JP2001575545A
Authority: JP
Inventors: ピーター・バーンスタイン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-04-06
Filing date: 2001-04-05
Publication date: 2003-10-14
Also published as: EP1278719B1; WO2001077069A1; EP1278719A1; DE60114597D1; ATE308513T1; AU2001244999A1; DE60114597T2

Abstract

(57)【要約】一般式(Ｉａ) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

哺乳動物のニューロキニンは、末梢及び中枢神経系に見られるある種のペプチ
ド神経伝達物質からなる。３つの主なニューロキニンは、サブスタンスＰ（ＳＦ
）ニューロキニン（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。

【０００２】また、少なくともＮＫＡのＮ−末端が延長された形態もある。３つの主なニュ
ーロキニンについては、少なくとも３つの受容体タイプが知られている。受容体
は、ニューロキニン作動薬ＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢを好むそれらの相対的な選択
性に基づいて、それぞれニューロキニン１（ＮＫ1）、ニューロキニン２（ＮＫ2
）及びニューロキニン３（ＮＫ3）受容体として分類される。

【０００３】現在では、不安、ストレス及びうつ病は、相互関係のある状態であることが認
められている(File SE Pharmacol, Biochem & Behavior 54/1: 3-12, 1996)。さ
らに、これらの複合的な感情状態は、５−ＨＴが重要な役割を持っていると考え
られているが、単純に一つの神経伝達物質の欠陥によるものでない(Graeff等, P
harmacol, Biochem & Behavior 54/1: 129-141, 1996)。サブスタンスＰ（ＳＰ
）は、哺乳動物の脳内で確認された最初の神経ペプチドの一つであり、現在では
、３つのタキキニンは、いずれも中枢神経系(Iversen LL J Psychopharmacol 3/
1: 1-6, 1989)、特に線条体黒質系ニューロン、視床下部及び辺縁前脳（ibid）
内に見られることがわかっている。ＮＫ1及びＮＫ3受容体は、同様に脳内で確認
されている(Beaujouan 等, Neurosci. 18: 857-875, 1986)。脳内のＮＫ2受容体
の存在に関して議論されているが、最近では、少なくとも中隔領域における受容
体局在化の証拠が示されている(Steinberg 等, Eur J Neurosci 10/7: 2337-45
1998)。

【０００４】不安障害におけるＮＫ1又はＮＫ2のいずれかの受容体についての役割を支持す
る薬理学的証拠は、多様な動物行動試験（例えば表１参照）から蓄積されてきて
いる。しかし、うつ病の動物モデルが、ＮＫ受容体拮抗薬の潜在的な有用性を明
確にするために用いられることはめったになかった。ＳＰは、うつ病に伴う他の
神経伝達物質、すなわち抑うつ現象と関連づけられる思考領域である縫線核中の
５−ＨＴの代謝回転を刺激する(Forchetti 等, J. Neurochem. 38: 1336-1341,
1982)。情動及びストレスを制御する役割を果たす細胞核の中心に注射する場合
、ＳＰはこのペプチドとストレス誘発性高血圧症とを結びつける血流力学的な昇
圧反応を喚起する(Ku等, Peptides; 19/4: 677-82, 1998)。さらに、齧歯動物に
おいては、物理的なストレスによって喚起される心拍数及び平均動脈血圧の両方
の増加は、中枢に投与されたＮＫ1受容体拮抗薬によって防止することができる(
Culman 等, J Pharmacol Exp Ther 280/1: 238-46, 1997)。

【０００５】

【表１】

【０００６】

【発明の説明】

本発明は、ブタン酸ナフトアミド化合物、このような化合物を含む医薬組成物
並びにそれらの使用及びそれらの製造方法に関する。この化合物は、ニューロキ
ニン１（ＮＫ₁）受容体の薬理作用と拮抗する。この化合物は、このような拮抗
作用が必要な場合はいつでも有用である。したがって、このような化合物は、サ
ブスタンスＰが関係している疾患、例えば主要うつ病性障害、重度不安障害、ス
トレス障害、不安を伴う主要うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、物質乱用障
害、精神分裂障害、精神障害、運動障害、認知障害、うつ病及び／又は不安、躁
病又は軽躁病、攻撃的行動、肥満症、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー
病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、痛み、胃腸の自発運動過剰、ハンチン
トン病、慢性の閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、高血圧症、偏頭痛、膀胱の自発運動
過剰又はじんま疹の治療において重要である。

【０００７】従って、本発明は、一般式Ｉａ：

【化２】の化合物を提供する。

【０００８】本発明の化合物は、例えば−ＣＨ（Ｐｈ−Ｘ¹、Ｘ²）−において多くのキラル
中心を有する。本発明は、ＮＫ₁と拮抗するすべての異性体、ジアステレオ異性
体およびそれらの混合物を包含する。

【０００９】 −ＣＨ（Ｐｈ−Ｘ¹、Ｘ²）−における好ましい配置は、以下の式（Ｉｂ）：

【化３】に示す。

【００１０】Ｘ¹及びＸ²は、独立して水素、メチル又はハロゲンである。好ましくは、Ｘ¹
及びＸ²は、独立して水素又はハロゲンであるが、但し、Ｘ¹及びＸ²の少なくと
も一つは、ハロゲンである。最も好ましくは、Ｘ¹及びＸ²は、いずれもクロロで
ある。好ましい態様において、Ｐｈ−Ｘ¹,Ｘ²は、３,４−ジクロロフェニルであ
る。

【００１１】Ｒ¹は、−ＯＲ⁶、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＯＣ_1-6アルキル又は−ＮＲ⁷ＮＲ⁶Ｒ⁷であ
る。一実施態様において、Ｒ¹は、−ＯＲ⁶又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。別の実施態様
において、Ｒ¹は、−ＯＲ⁶である。別の実施態様において、Ｒ¹は、−ＮＲ⁶Ｒ⁷
である。Ｒ²は、−ＯＲ⁶又はＣ_1-4アルキルである。好ましくは、Ｒ²は、−ＣＨ₂ＣＨ₃ 又は−ＯＣＨ₃である。Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ⁷又は−ＣＮである。好ましくはＲ3は、−ＣＮ
である。Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル又は−ＯＲ⁷である。Ｒ⁵は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ5は、Ｈ又はＣＨ3である
。

【００１２】Ｒ⁶は、各場合、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｒ⁷ＯＣ_1-6アルキル−、Ｒ⁷Ｏ
Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキル−、Ｒ⁷Ｒ⁷ＮＣ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキル−、Ｒ⁷Ｒ⁷ＮＣ_1-6
アルキルＮＲ⁷Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ⁸−、Ｒ⁸Ｃ_1-6アルキル−又は−（ＣＨ₂）_mフェニ
ルであり、ここでフェニルは、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル
、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフロロメチルスル
フィニル、Ｃ_1-6アルカンスルホンアミド、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｃ_1-6ウ
レイド、ジ−Ｃ_1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ及びジ−Ｃ_1-6 アルキルアミノから選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されてい
る。

【００１３】別の実施態様において、Ｒ⁶は、各場合、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル又は−（
ＣＨ₂)_mフェニルであり、ここでフェニルは、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキ
ルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフ
ロロメチルスルフィニル、Ｃ_1-6アルカンスルホンアミド、Ｃ_1-6アルカノイル、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アル
キルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ウレ
イド、Ｃ_1-6ウレイド、ジ−Ｃ_1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ_1-6アルキルア
ミノ及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノから選ばれる１、２又は３個の置換基によっ
て置換されている。

【００１４】Ｒ⁷は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルである。一実施態様において、Ｒ⁶及びＲ⁷は、一緒になって−（ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂−
、−（ＣＨ₂)₂Ｓ(＝Ｏ)_m(ＣＨ₂)₂−、−（ＣＨ₂)₂Ｎ(ＣＯ₂Ｒ⁷)(ＣＨ₂)₂−又は
−（ＣＨ₂)₂ＮＲ⁷(ＣＨ₂)₂−である。Ｒ⁸は、１、２又は３個の窒素原子を含み、そしてさらに０又は１個のオキソ
基で置換された５又は６員の飽和又は不飽和の複素環である。ｍは、０、１又は２である。

【００１５】本発明の別の態様は、式Ｉａの化合物を含む医薬組成物を包含する。本発明の別の態様は、式ＩａのＮＫ₁拮抗薬の有効量を投与することからなる
、主要うつ病性障害、重度不安障害、ストレス障害、不安を伴う主要うつ病性障
害、摂食障害、双極性障害、物質乱用障害、精神分裂障害、精神障害、運動障害
、認知障害、うつ病及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃的行動、肥満症、嘔
吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症
、痛み、胃腸の自発運動過剰、ハンチントン病、ＣＯＰＤ、高血圧症、偏頭痛、
膀胱の自発運動過剰又はじんま疹の治療方法を包含する。

【００１６】本発明の特定の化合物は、以下の例として提供される。Ｃ_Y-Zアルキルは、特に明記しない限り、最小全炭素原子Ｙ及び最大全炭素原
子Ｚを含むアルキル鎖のことである。これらのアルキル鎖は、分枝状もしくは非
分枝状、環式、非環式又は環式と非環式の組合せであることができる。例えば、以下：

【００１７】

【化４】の置換基は、「Ｃ_4-7アルキル」の一般的な説明に含まれる。

【００１８】医薬上許容しうる塩は、慣用の方法で対応する酸から製造することができる。
医薬上許容されない塩は、中間体として有用であり、これは本発明の別の態様で
ある。「オキソ」の用語は、二重結合した酸素（＝Ｏ）を意味する。

【００１９】本発明のいくつかの化合物は、様々な無機及び有機酸及び塩基と塩を形成する
ことができ、そしてまたこのような塩は、本発明の範囲内である。このような酸
付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン
酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチ
ル−スルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒド
ロヨージド、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸
塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロ
ピオン酸塩、キナ塩酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファ
ミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンス
ルホン酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、
アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウム塩、アルカリ土類金
属塩、例えばアルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、
例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアミノ酸
、例えばアルギニン、リジン、オルニチンとの塩、等が含まれる。また、塩基性
窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブ
チルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルの類のジアルキル硫酸塩；ジアミ
ル硫酸塩；長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル
ハライド；アラルキルハライド、例えば、臭化ベンジル、等といった剤を用いて
四級化することができる。非毒性の生理学上許容しうる塩が好ましいが、そうで
ない塩も、例えば生成物の単離や精製に有用である。

【００２０】塩は、慣用の手段、例えば生成物の遊離塩基形態を、塩が不溶性である溶媒も
しくは媒体中で又は水のような溶媒中で１当量以上の適当な酸と反応させて、真
空下でもしくは凍結乾燥によって除去することによって、又は適切なイオン交換
樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することによって形成するこ
とができる。

【００２１】式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を、ヒトを含めた哺乳動物の治療
処置（予防的治療を含む）に使用するためには、通常、標準的な製薬手順に従っ
て医薬組成物として処方される。

【００２２】したがって、別の態様においては、本発明は式(Ｉ)の化合物又は医薬上許容し
うる塩及び医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物を提供する。

【００２３】本発明の医薬組成物は、治療が必要な疾患状態のための標準的な方法、例えば
経口、局所、非経口、頬、鼻、膣又は直腸への投与によって又は吸入もしくは通
気によって投与することができる。これらの目的のため、本発明の化合物は、当
分野で知られている方法によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性
の溶液、懸濁液、乳濁液、乳剤、軟膏、ゲル剤、鼻内噴霧剤、坐剤、微粉砕され
た散剤もしくはエアゾル剤又は吸入用ネブライザーの形態、そして非経口使用（
静脈内、筋内又は注入を含む）については、滅菌の水性もしくは油性の溶液又は
懸濁液又は滅菌乳濁液の形態に処方することができる。

【００２４】また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて本明細書に記載された
一つ又はそれ以上の疾患状態を治療する際に重要である一つ又はそれ以上の薬理
学的剤を含むことができるし、又は共同投与（同時に又は順に）することができ
る。

【００２５】本発明の医薬組成物は、通常、ヒトに対して例えば０.０１〜２５mg／kg体重
の一日量（好ましくは０.１〜５mg／kg体重）が摂取されるように投与される。
この一日量は、必要に応じて分割された量で与えることができ、摂取化合物の正
確な量及び投与経路は、治療する患者の体重、年齢及び性並びに当分野で知られ
ている原則に従って治療される特定の疾患状態によって左右される。

【００２６】典型的には、単位剤形は、本発明の化合物約１mg〜５００mgを含む。例えば経
口投与のための錠剤又はカプセルは、都合よくは２５０mg（典型的には５〜１０
０mg）までの式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含むことができる。
別の例において、吸入による投与では、式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しう
る塩は、５〜１００mgの一日投与量範囲内で、１回の用量で又は一日量を２〜４
回に分割して投与することができる。さらなる例において、静脈内又は筋内の注
射又は注入による投与では、１０％ｗ／ｗ（典型的には５％ｗ／ｗ）までの式(
Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む滅菌溶液又は懸濁液を使用する
ことができる。

【００２７】したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト又は動物のからだの治療
処置する方法に使用するための式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を提
供する。

【００２８】さらに別の態様において、本発明は、温血動物に式(Ｉ)の化合物又はその医薬
上許容しうる塩の有効量を投与することからなる、ＮＫ₁受容体の拮抗作用が有
益である疾患状態の治療方法を提供する。また、本発明は、ＮＫ₁受容体の拮抗
作用が有益である疾患状態に使用するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物
又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。

【００２９】式(Ｉ)の化合物及びそれらの医薬上許容しうる塩は、本明細書に記載され説明
された方法及びそれと同様の方法並びに化学分野で知られている方法によって製
造することができる。商業的に入手可能でない場合、これらの方法の出発物質は
、知られている化合物の合成と同様の又は類似の技術を用いて化学分野から選ば
れた方法によって製造することができる。

【００３０】光学活性形態の製造方法（例えば、ラセミ形態の分割によって又は光学活性な
出発物質からの合成によって）及び当分野で知られている標準試験及び以下に記
載されたものによってＮＫ1の拮抗性を測定する方法は、当分野でよく知られて
いる。

【００３１】本発明の範囲内の個々のいくつかの化合物は、二重結合を含むことができる。
本発明における二重結合の表示は、二重結合のＥ及びＺの両異性体を含むものと
する。さらに、本発明の範囲内のいくつかの種類は、一つ又はそれ以上の不斉中
心を含むことができる。本発明は、すべての光学上純粋な立体異性体だけでなく
立体異性体のすべての組合せの使用を包含する。

【００３２】２−置換されたナフトアミドを有するいくつかの化合物は、配座異性体（アト
ロプ異性体）の混合物として存在することができる（“The Chemistry of Rotat
ional Isomers"; Oki, M.; Springer Verlag, NY; 1993)。個々のアトロプ異性
体が単離可能な場合、異なる化学的及び生物学的性質が観察されている。本発明
の化合物は、個々のアトロプ異性体と混合物の両方を含む。

【００３３】以下の生物学的試験方法、データ及び実施例は、本発明を説明し、さらに記載
するためのものである。

【００３４】本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩（以下に、ひとまとめにして「化
合物」と称する）の有用性は、後述する公示に開示されたものを含めて、標準試
験及び臨床研究によって示すことができる。

【００３５】ＳＰ受容体結合アッセイ（試験Ａ）ＮＫ₁受容体におけるＳＰの結合に拮抗する本発明の化合物の能力は、マウス
赤白血病（MEL）細胞中に発現したヒトＮＫ₁受容体を使用するアッセイを用いて
示すことができる。ヒトＮＫ₁受容体は、B. Hopkins, 等“Isolation and chara
cterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res.
Comm., 1991, 180, 1110-1117に記載された通り単離して特徴づけし、そしてＮ
Ｋ₁受容体は、下記試験Ｂに記載されたものと同様の方法を用いてマウス赤白血
病（MEL）細胞において発現した。

【００３６】ニューロキニン（ＮＫＡ）受容体結合アッセイ（試験Ｂ）本発明の化合物のＮＫ₂受容体におけるＮＫＡの結合と拮抗する能力は、Aharo
ny, D., 等“Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster
Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19：に
説明されたようにマウス赤白血病（MEL）細胞中に発現したヒトＮＫ₂受容体を使
用するアッセイを用いて示すことができる。

【００３７】ＮＫ₁及びＮＫ₂受容体での結合における化合物の選択性は、標準アッセイ、例
えばＮＫ₃受容体に選択的な組織標本においてＮＫＢのトリチウム化された誘導
体を用いるアッセイを用いて、別の受容体でのその結合を測定して示すことがで
きる。一般に、試験された本発明の化合物は、試験Ａ及び試験Ｂにおいて統計学
的に有意な結合活性を示し、典型的には１ｍＭ又はそれよりかなり少ないＫｉが
測定された。

【００３８】ウサギ肺動脈：ＮＫ₁ in vitro機能アッセイ（試験Ｃ）肺組織において作動薬Ａｃ−[ Ａｒｇ⁶、Ｓａｒ⁹、Ｍｅｔ(Ｏ₂)¹¹ ]サブスタ
ンスＰ（６−１１）、ＡＳＭＳＰの作用と拮抗する本発明の化合物の能力は、次
のように示すことができる。

【００３９】雄ニュージランドホワイトウサギを、６０mg／kgのネンブタール（５０mg／ml
）を用いて耳静脈に静脈注射して安楽死させた。静脈中へネンブタールを注射す
る前に、抗凝血剤として０.００２５mL／kgのへパリン（１０００単位／ml）を
注射した。胸腔を胸郭の最上部から胸骨まで切開し、心臓、肺及び気管の一部を
摘出した。肺動脈を他の組織から分離し、半分に切断して一対とした。

【００４０】内皮がはずれないように分節をステンレス鋼のあぶみの間に吊るし、以下の組
成（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１１８.０；ＫＣｌ、４.７；ＣａＣｌ₂、１.８；ＭｇＣ
ｌ₂、０.５４；ＮａＨ₂ＰＯ₄、１.０；ＮａＨＣＯ₃、２５.０；グルコース、１
１.０；インドメタシン、０.００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため）；
及びｄｌ−プロプラノロール（０.００１）（Ｂ受容体を阻止するため）の生理
的塩類溶液を含む水ジャケット付き（３７.０℃）組織浴中に置き、９５％Ｏ₂−
５％ＣＯ₂を用いて連続的にガス供給した。応答を、Grass FT-03変換器を経てGr
assポリグラフで測定した。

【００４１】各組織上に置いた初期張力は、２グラムであり、１.０時間の平衡期間を通し
て維持した。組織を１５分間隔で生理的塩類溶液で洗浄した。３０分及び４５分
の洗浄で、以下の処置：１×１０^-6Ｍチオルファン（E.C.3.4.24. 11を阻止する
ため）、３×１０^-8Ｍ（Ｓ）−Ｎ−[２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−[
４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ]ブチル｝−Ｎ
−メチルベンズアミド（ＮＫ₂受容体を阻止するため）を加え、そして所定濃度
の化合物を試験した。１.０時間の平衡終了後、３×１０^-6Ｍの塩酸フェニレフ
リンを１.０時間加えた。１.０時間の終わりに、ＡＳＭＳＰに対する用量緩和曲
線を描いた。各組織を個別に処理し、２回の連続的な投与に対してさらに緩和し
なかった時に終了したとみなした。組織が終了した時に、最大緩和のため１×１
０^-3Ｍパパベリンを加えた。

【００４２】パーセント阻害は、パパベリンの全緩和を１００％として用いて算出し、試験
化合物が全緩和の統計学的に有意な（ｐ＜０.０５）減少を生じた時に測定した
。化合物の効力は、標準式：ＫＢ＝ [拮抗薬]／（用量比−１）｛式中、用量比＝antilog[（作動薬−log化合物なしのモルＥＣ₅₀）−（−log化
合物によるモルＥＣ₅₀）] ｝を用いて試験する各濃度について見かけの解離定数
（ＫＢ）を算出することによって測定した。ＫＢ値は、負の対数に換算して、−
logモルＫＢ（すなわちＰＫＢ）として表示することができる。この評価のため
、化合物の存在下及び欠如下で得られた作動薬についての終了濃度−応答曲線を
一対の肺動脈環を用いて試験した。作動薬の効力を、各曲線においてそれ自体の
最大緩和５０％で測定した。ＥＣ₅₀値は、負の対数に換算して、−logモルＥＣ₅ ₀ として表示することができる。

【００４３】ＮＫ₂ in vitro機能アッセイ（試験Ｄ）肺組織中で作動薬[β−ａｌａ8] ＮＫＡ（４−１０）、ＢＡＮＫの作用と拮抗
する本発明の化合物の能力は、次のように示すことができる。雄ニュージランド
ホワイトウサギを、６０mg／kgのネンブタール（５０mg／ml）で、耳静脈に静脈
注射して安楽死させた。静脈中へのネンブタールを注射する前に抗凝血剤として
０.００２５mL／kgのへパリン（１０００単位／ml）を注射した。胸腔を胸郭の
最上部から胸骨まで切開し、左右の肺動脈にポリエチレン管（それぞれＰＥ260
及びＰＥ190）を用いてカニューレ挿入できるように小さな切り込みを心臓に入
れた。肺動脈を他の組織から分離してから、内膜表面をこすって内皮を除去し、
半分に切断して一対にした。分節をステンレス鋼のあぶみ間に吊るし、以下の組
成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１１８.０；ＫＣｌ、４.７；ＣａＣｌ₂、１.８；ＭｇＣ
ｌ₂、０.５４；ＮａＨ₂ＰＯ₄、１.０；ＮａＨＣＯ₃、２５.０；グルコース、１
１.０；及びインドメタシン、０.００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため
）：の生理的塩類溶液を含む水ジャケット付き（３７.０℃）の組織浴中に置き
、９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂で連続的にガス供給した。応答を、Grass FT-03変換器
を経てGrassポリグラフで測定した。

【００４４】各組織上に置いた初期張力は、２ｇであり、４５分の平衡期間を通して維持し
た。組織を１５分間隔で生理的塩類溶液で洗浄した。４５分の平衡期間後、３×
１０^-2ＭのＫＣｌを与えて６０分間、組織の生存率を試験した。次に、組織を３
０分間大量に洗浄した。次に試験する化合物の濃度を、３０分間増やした。３０
分終了後、ＢＡＮＫに対する累積用量応答曲線を描いた。各組織を個別に処理し
、そして２回の連続的な供与に対してさらに縮約しなかった場合、終了したもの
とみなした。組織が終了したときに、最大縮約のため３×１０^-2ＭのＢａＣｌ₂
を加えた。

【００４５】パーセント阻害は、１００％ＢａＣｌ₂の全縮約を用いて算出し、試験化合物
が全縮約の統計学的に有意の（ｐ＜0.05）減少を生じた時に測定した。化合物の
効力は、標準式：ＫＢ＝ [拮抗薬]／（用量比−１） [式中、用量比＝antilog [（作動薬−log化合物なしのモルＥＣ₅₀）−（−log化
合物によるモルＥＣ₅₀）] ｝を用いて試験する各濃度について見かけの解離定数
（ＫＢ）を算出することによって測定した。ＫＢ値は、負の対数に換算して、−
logモルＫＢ（すなわちＰＫＢ）として表示することができる。この評価のため
、化合物の存在下及び欠如下で得られた作動薬に対する終了濃度−応答曲線を１
対の肺動脈環を用いて試験した。作動薬の効力は、各曲線におけるそれ自体の最
大緩和５０％で測定した。ＥＣ₅₀値は、負の対数に換算して、−logモルＥＣ₅₀
として表示することができる。

【００４６】ＮＫ₁及びＮＫ₂ in vivo機能アッセイ（試験Ｅ）また、ＮＫ₁及び／又はＮＫ₂受容体の拮抗薬としての化合物の活性は、Buckne
r 等“Differential Blockade by Tachykinin NK₁ and NK₂ Receptor Antagonis
ts of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indi
rect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the
Anesthetized Guinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 第267(3)巻, 第1168
-1175頁に記載されたように実験動物の生体内で示すことができる。アッセイは
、次のように実施した。

【００４７】静脈内にインドメタシン（１０mg／kg、２０分）、プロプラノロール（０.５m
g／kg、１５分）及びチオルファン（１０mg／kg、１０分）を前もって処理され
、麻酔をかけられたモルモットにおいて化合物を試験した。

【００４８】拮抗薬又はビヒクルを、静脈内に及び経口的に、それぞれ作動薬の濃度を高め
る前３０分及び１２０分に投与した。この研究に用いた作動薬は、ＡＳＭＳＰ（
Ａｃ−[ Ａｒｇ⁶,Ｓａｒ⁹,Ｍｅｔ(Ｏ₂)¹¹ ]−ＳＰ(６−１１））及びＢＡＮＫ（
Ｂ−ala−８ＮＫＡ4−10）である。

【００４９】静脈内投与されたＡＳＭＳＰは、ＮＫ₁受容体について選択的であり、ＢＡＮ
ＫはＮＫ₂受容体について選択的である。最大応答を、ゼロコンダクタンス（Ｇ
Ｌ、１／Ｒｐ）として定義した。ＥＤ₅₀値（ベースラインの５０％にＧＬが減少
する作動薬の用量）を算出し、負の対数に換算（−logＥＤ₅₀）する。拮抗薬の
存在（Ｐ）及び欠如(Ａ)下で得られたＥＤ₅₀値は、用量比（Ｐ／Ａ）、効力の表
示を算出するために用いた。データは、平均値±（ＳＥＭ）として表示し、分散
分析／チューキー−クラマー及びスチューデントのｔ検定を用いて統計的差分を
測定し、ｐ＜０.０５を統計学的に有意であるとみなした。

【００５０】本発明の化合物は、前述の試験において顕著な活性を示し、ＮＫ₁及び／又は
ＮＫ₂受容体が関係しているそれらの疾患、例えば喘息及び関連状態の治療にお
いて治療に有用であると考えられる。

【００５１】

【実施例】

さて、本発明を、以下の限定されない実施例によって説明する。その際、特に
明記しない限り： (ｉ) 温度は、摂氏の度（℃）で示した。特に明記しない限り、操作は、室温
又は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。 (ii) 有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、６０℃ま
での浴温度で減圧（６００〜４０００パスカル；４.５〜３０mmHg）下でロータ
リーエバポレーターを用いて実施した。 (iii) クロマトグラフィは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィのこ
とである。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実施し
た。 (iv) 一般に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡し、反応時間は、具体例の
み示した。 (ｖ) 融点は、補正されておらず、（分解）は、分解したことを示している。 (vi) 最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）範囲を有した
。 (vii) ＮＭＲデータを示す場合は、主な特徴的なプロトンについてのδ値の形
態であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ）に対する百万分率（ppm
）で示されており、溶媒として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）を用いて３
００ＭＨｚで測定した。シグナルの形については、慣用の略語を用いた。ＡＢス
ペクトルについて直接観察されたシフトを報告した。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで
示した。このような帰属を行う場合、Ａｒは、芳香族プロトンを示す。 (viii) 減圧は、パスカル（Ｐａ）で絶対圧力として示した。高められた圧力
は、バールでゲージ圧力として示した。 (ix) 溶媒比率は、体積：体積（ｖ／ｖ）の用語で示した。そして (ｘ) 質量スペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）で、オー
トメーション装置を用いて実施した。一般に、親質量が観察されたスペクトルの
み報告した。複数の質量スペクトルのピークに同位体分裂が生じている場合（例
えば塩素が存在する場合）、分子について最も低い質量の主なイオンを報告した
。

【００５２】用語及び略語：溶媒混合物組成物は、体積百分率又は体積比として示した。Ｎ
ＭＲスペクトルが複雑な場合は、特徴的なシグナルだけを報告した。atm＝大気
圧、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｄ
ＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソ−プロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ₂Ｏ＝ジエ
チルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、equiv.＝当量、ｈ＝時間、ＨＰＬＣ＝
高速液体クロマトグラフィ、min＝分、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、psi＝ポンド／平方
インチ、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

【００５３】標準還元アミノ化は、ＮａＢＨ₃ＣＮ（１.７当量）を加える前に、アミン（１
〜１.２当量）、アルデヒド（１〜１.２当量）及び酢酸（２当量）の溶液をメタ
ノール中で５〜６０分間撹拌する典型的な方法のことである。１〜１６時間後、
反応物を場合により濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄
してからクロマトグラフィによって精製する。

【００５４】標準Swern酸化条件は、Mancuso, AJ; Huang, SL; Swern, D; J. Org. Chem.;
1978, 2840に従ってアルコールを対応するアルデヒドに酸化することである。

【００５５】酸塩化物の標準形成は、ＤＣＭ中の置換されたカルボン酸の溶液を１〜１.２
当量の塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦと共に１〜１２時間撹拌し、減圧下で
濃縮し、精製することなく用いる典型的な方法のことである。

【００５６】標準アシル化は、酸塩化物（１〜１.２当量）をＤＣＭ中のアミン（１〜１.２
当量）及びトリエチルアミン（２当量）の撹拌された溶液に加える典型的な方法
のことである。１〜１６時間後、反応物を場合により濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し
、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄してからクロマトグラフィによって精製する。

【００５７】最終的な化合物をクエン酸塩に転化したと記載された場合、遊離塩基をメタノ
ール中のクエン酸（１.０当量）と合わせ、減圧下で濃縮して真空（２５〜７０
℃）下で乾燥した。化合物を濾過によりＥｔ₂Ｏから単離したと記載された場合
は、、化合物のクエン酸塩を、Ｅｔ₂Ｏ中で１２〜１８時間撹拌し、濾過により
除去し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、２５〜７０℃で真空下で乾燥した。

【００５８】最終化合物を塩酸塩に転化したと記載された場合、Ｅｔ₂Ｏ中のＨＣｌ溶液を
、ＤＣＭ又はメタノール中の精製された遊離塩基の溶液に撹拌しながら加えた。
得られた沈殿物を濾過して集め、真空下で乾燥した。

【００５９】使用する分析ＨＰＬＣ条件は、以下の通りである：ヒューレットパッカードＨ
Ｐ1100システム、Luna C 18(2) ４.６×７５mm、３ミクロンのカラム(Phenomene
x; Torrance, CA)を使用し、以下の勾配；０〜０.５分；２０％の溶媒Ｂ、次に
２mL／分の一定の流速で１５分で８５％の溶媒Ｂに直線的に傾斜（溶媒Ａ：水中
０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：メタノール中０.１％ＴＦＡ）を用い、２５５nmでＵＶ
検出を使用した。

【００６０】実施例１Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−アミノカルボニルプロピ
ル]−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド

【化５】

【００６１】ＤＣＭ中のＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシ
プロピル]−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド及びジ
イソプロピルエチルアミン（２.０当量）の撹拌された溶液に、テトラメチルフ
ルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）（１.２当
量）を加えた。２０分後、アンモニウムヒドロキシベンゾトリアゾール（１.２
当量、Bajusz, S; 等; Fed. Eur. Biochem. Soc.; 1977, 76, 91）を加えた。３
０分後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、１ＭＨＣｌ及び水で抽出してからフ
ラッシュクロマトグラフィによって精製した（８０％）。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.64-8.62 (m), 8.08-7.94 (m), 7.78-7.72 (m
), 7.70 (s), 7.67 (s), 7.63-7.58 (m), 7.56-7.50 (m), 7.46-7.39 (m), 7.36
-7.32 (m), 7.11 (bs) ; 7.01-6.98 (m), 6.85-6.76 (m), 6.37-6.34 (d), 4.51
-4.43 (t), 4.08-3.99 (m), 3.94 (s), 3.91 (s), 3.73-3.71 (m), 3.67 (s), 3
.64-3.61 (m), 3.46-3.28 (m), 3.13 (s), 3.11 (s), 3.06 (s), 2.69 (s), 2.6
2 (s), 2.56-2.44 (m), 2.34-2.27 (m), 2.16-2.11 (m), 2.07 (s) ; MS APCI,
m/z = 470 (M⁺) ; HPLC 11.82.

【００６２】必要なＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシプロ
ピル]−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドは、次のよ
うに製造した。 (ａ) ３−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸メタノール（１００mL）中のＮａＯＨ（２.１２ｇ）の混合物を溶液が均一に
なるまで撹拌した。ヨウ化ナトリウム（３.９８ｇ）及び３−ヒドロキシ−２−
ナフトエ酸（５.００ｇ）を加え、３０分間撹拌した。得られた懸濁液を０℃に
冷やし、５.２５％（ｗ／ｖ）次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴加し、攪拌を１
時間続けた。飽和チオ硫酸ナトリウム（２５mL）を加え、溶液に６ＮＨＣｌを
添加してｐＨ２に酸性化すると黄色沈殿物が形成され、これを濾過して水（５０
mL）で洗浄した。沈殿物を丸底フラスコへ移し、メタノール（７０mL）及びトル
エン（１００mL）中に溶解して濃縮し、メタノール（７０mL）中に再度溶解して
濃縮し、再びメタノール（７０mL）及びトルエン（１００mL）中に再度溶解して
濃縮し、黄色固形物（６.２６ｇ）として生成物を得た。 MS m/z 313 (M-1).¹H NMR (DMSO-d₆) : δ12.41 (ブロード、1H), 8.63 (s, 1
H), 8.05-7.97 (m, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.42 (m, 1H).

【００６３】 (ｂ) メチル３−メトキシ−４−ヨード−２−ナフトエート３−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸（８.０ｇ）、硫酸ジメチル（
８.０３ｇ）、粉末状炭酸カリウム（８.８０ｇ）及び乾燥アセトン（１５０mL）
の溶液を還流下で１８時間加熱した。溶液を室温に冷まし、トリエチルアミン（
１５mL）を加え、撹拌を３０分間続けた。セライトパッドを通して溶液を濾過し
、乾燥アセトン（５０mL）で洗浄した。濾液を黄色油状物に濃縮し、ＥｔＯＡｃ
で希釈し、そして１ＮＨＣｌ（１００mL）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１
００mL）及び食塩水（１００mL）を用いて連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％の
ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油状物（５.５３ｇ）として生成物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.47 (s, 1 H), 8.09 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.61 (
m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H).

【００６４】 (ｃ) １−ヨード−３−シアノ−２−メトキシナフタレン Wood, JL; Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Left; 51, 4907 (1979)の
方法に基づいて、メチル３−メトキシ−４−ヨード−２−ナフトエート（５.０
ｇ）をキシレン（１００mL）中に懸濁し、０℃に冷やし、ジメチルアルミニウム
アミド溶液（約３７mmol）を加え、溶液を還流下で２.５時間加熱した。次に、
溶液を０℃に冷やし、１ＮＨＣｌを添加して溶液をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯ
Ａｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和水性炭酸
水素ナトリウム（１５０mL）及び食塩水（１５０mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、濃縮し、濾過し、そしてクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ１
:１、次にＤＣＭ中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物
（３.２９ｇ）として生成物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ8.69 (s, 1 H), 8.24-8.04 (m, 2 H), 7.91-7.81 (m,
1 H), 7.76-7.65 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H) ; MS m/z=311 (M+H).

【００６５】 (ｄ) メチル３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエート１−ヨード−３−シアノ−２−メトキシナフタレン（０.２５０ｇ）、Ｐｄ(Ｏ
Ａｃ)2（０.０１８ｇ）、トリエチルアミン（０.０８１ｇ）及びメタノール（２
０mL）の懸濁液に、一酸化炭素を２５分間バブリングしてから、一酸化炭素（１
気圧）下７０℃で１８時間撹拌した。冷ました溶液を濾過し、メタノール（２０
ｍＬ）及びＤＣＭ（２０mL）ですすぎ、濃縮し、シリカ（１ｇ）上へ予め吸着さ
せてクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白
色の固形物（０.１１３ｇ）として生成物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ8.78 (s, 1 H), 8.12-8.09 (m, 1 H), 7.84-7.78 (m,
2 H), 7.70-7.63 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 6 H) ; IR (cm^-1) : 2228, 1724, 12
96, 1236, 1208, 1017.

【００６６】 (ｅ) ３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸メチル３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエート（０.１１３ｇ）及びＬ
ｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.０１９６ｇ）ＴＨＦ（３mL）、水（１mL）及びメタノール（
１mL）の溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、
Ｅｔ₂Ｏで抽出した。１ＮＨＣｌを添加して水性層をｐＨ２に酸性化し、Ｅｔ₂
Ｏで抽出した。有機層を水（３０mL）及び食塩水（４０mL）で洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、濾過して白色の固形物に濃縮した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ14.06 (ブロード、1 H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.83-7.
76 (m, 2 H), 7.69-7.63 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H) ; MS m/z : 226 (M-1).

【００６７】 (ｆ)Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル]
−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドＤＣＭ中のＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ
ブチル]−Ｎ−メチルアミン（Miller, SC; WO 9512577）の溶液を、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液と合わせた。混合物を０℃に冷やし、ＤＣＭ中の３−シア
ノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド（塩化オキサリルを用いて３−シア
ノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸から製造）の溶液を３０分かけて滴加した。
室温で一夜撹拌した後、、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精
製し、Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシブチ
ル]−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドを得た。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.67-8.58 (m), 8.07-8.00 (m), 7.72-7.65 (m
), 7.64-7.43 (m), 7.42-7.34 (m), 7.02-7.01 (m), 6.98-6.87 (d), 6.77-6.74
(d), 6.31-6.28 (d), 4.55-4.52 (t), 4.35-4.34 (t), 4.03-3.92 (m), 3.78-3
.72 (m), 3.68 (s), 3.45-3.37 (m), 3.29-2.89 (m), 2.73 (s), 2.59-2.49 (m)
, 1.91-1.78 (m), 1.58-1.46 (m) ; MS APCI, m/z = 457 (M⁺).

【００６８】 (ｇ) Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシプロピ
ル]−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド

【化６】

【００６９】 Corey, EJ and Schmidt, G, Tetr. Left., 1979, 399の方法に従って、ピリジ
ニウムジクロマート（４.５ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−[２−（
Ｓ）−（３,４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシブチル]−Ｎ−メチル−
３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド（１.５ｇ）の溶液に加え、４時
間撹拌した。濾過し、酢酸エチルで希釈し、濾液を水性抽出した後、生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィによって精製した（８０％）。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ12.28 (s), 8.66-8.62 (m), 8.09-7.95 (m), 7
.78-7.76 (m), 7.72-7.56 (m), 7.52-7.45 (m), 7.40-7.30 (m), 7.11-7.10 (d)
, 7.04 (s), 7.01 (s), 6.87-6.84 (d), 4.53-4.45 (t), 3.94 (s), 3.92 (s),
3.68 (s), 3.44-3.27 (m), 3.11 (s), 3.02 (s), 2.76-2.73 (m), 2.62 (s), 2.
55-2.38 (m) ; MS APCI, m/z = 471 (M⁺).

【００７０】

【表２】

【００７１】 ^a質量スペクトルのデータ；（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ。同位体分裂のによる多重ピ
ークは考えない；プロトン化された分子のイオンクラスタに対応する主要な同位
元素の多いシグナルについてデータを示した（特に明記しない限り）。^bＨＰＬ
Ｃ条件について一般的な実験部分を参照のこと。保持時間は分で表し、「ｎｄ」
は、測定しなかったことを示している。^dアシル化のための標準的に定義された
条件を用いて、記載したアミンをＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル
）−３−カルボキシプロピル]−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−
ナフトイルクロリド（酸塩化物形成のための標準的に定義された条件を用いてＮ
−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシ−プロピル]−
Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドから製造）と反応さ
せた。^e実施例２の物質をＤＭＦ中のＫ₂ＣＯ₃（２当量）及びヨウ化メチル（１.
２当量）と２時間反応させて製造した。

【００７２】実施例７Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−アミノカルボニルプロピ
ル]−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド

【化７】

【００７３】ＤＭＦ中のＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシ
プロピル]−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド及びアンモニウムヒド
ロキシベンゾトリアゾール（２.６当量）の撹拌された溶液に、１−[３−（ジメ
チルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２.２当量）を加え
た。１８時間後、溶液は飽和水性炭酸水素ナトリウムへ注ぎ、ＤＣＭで抽出した
。ＤＣＭ抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し
た（７３％）。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.74-8.63 (m), 8.58 (s), 8.07-7.92 (m), 7.
71-7.46 (m), 7.45-7.22 (m), 6.87-6.85 (d), 6.79 (s), 4.01-3.77 (m), 3.61
-3.20 (m), 2.82-2.63 (m), 2.59-2.23 (m), 1.21-1.16 (t), 1.02-0.97 (t) ;
MS APCI, m/z = 454.1 (M⁺) ; HPLC 17.5分

【００７４】使用した分析ＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：ヒューレットパッカード
ＨＰ１０５０系、Zorbax RX-C8、４.６×２５０mm、５ミクロンカラムを３０℃
で使用し、以下の勾配：１.２mL／分の一定の流速で、０〜０.５分；１０％の溶
媒Ｂ、そして３０分で１００％の溶媒Ｂに直線的に傾斜（溶媒Ａ：水中０.１％
ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ）を用い；２１５nmでＵＶ検
出した。

【００７５】Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシプロピル]
、−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミドは、次のように製造した。Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル]−
３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミドは、実施例１、工程(ｆ)に記載され
た方法に従って、Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロ
キシブチル]−Ｎ−メチルアミンの代わりにＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−アミン(Miller, SC; WO 9410146）を
用い、そして３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリドの代わりに３
−シアノ−２−エチル−１−ナフトイルクロリドを用いて製造した。Ｎ−[２−
（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシプロピル]−３−シアノ
−２−エチル−１−ナフトアミドは、Ｎ−[２−（Ｓ)−（３,４−ジクロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブチル]−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド
ジョーンズ酸化(Fieser, LF, Fieser, M; "Reagents for Organic Synthesis"
第1巻, Wiley, 1967, 第142頁)により製造した。３−シアノ−２−エチル−１−
ナフトイルクロリドは、塩化オキサリルを用いて３−シアノ−２−エチル−１−
ナフトエ酸（７ｉ）から製造した。３−シアノ−２−エチル−１−ナフトエ酸（
７ｉ）は、次のように製造した。

【００７６】

【化８】

【００７７】７ｂメタノール（１００mL）中のＮａＯＨ（２.１２ｇ）の混合物を溶液が均一に
なるまで撹拌した。ヨウ化ナトリウム（３.９８ｇ）及び化合物７ａ（５.００ｇ
）を加え、撹拌を３０分間続けた。得られた懸濁液を０℃に冷やし、５.２５％
（ｗ／ｖ）次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴加し、そして攪拌を１時間続けた。
飽和チオ硫酸ナトリウム（２５mL）を加え、５分後、６ＮＨＣｌを添加して溶液
をｐＨ２に酸性化すると黄色沈殿物が形成され、これを濾過して水（５０mL）で
洗浄した。沈殿物を丸底フラスコへ移し、メタノール（７０mL）及びトルエン（
１００mL）中に溶解して濃縮し、メタノール（７０mL）中の再度溶解して濃縮し
、再びメタノール（７０mL）及びトルエン（１００mL）中に再度溶解して濃縮し
、黄色固形物（６.２６ｇ）として生成物を得た。 MS m/z 313 (M-1). ¹HNMR (DMSO-d₆) :δ12.41 (ブロード、1H), 8.63 (s, 1
H), 8.05-7.97 (m, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.42 (m, 1H).

【００７８】７ｃ化合物７ｂ（８.０ｇ）、硫酸ジメチル（８.０３ｇ）、粉末状炭酸カリウム（
８.８０ｇ）及び乾燥アセトン（１５０mL）の溶液を還流下で１８時間加熱した
。溶液を室温に冷まし、トリエチルアミン（１５mL）を加え、撹拌を３０分続け
た。セライトパッドを通して溶液を濾過し、乾燥アセトン（５０mL）で洗浄した
。濾液を黄色油状物に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮＨＣｌ（１０
０mL）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００mL）及び食塩水（１００mL）を用
いて連続的に洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、
クロマトグラフィ（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色
油状物（５.５３ｇ）として生成物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.47 (s, 1 H), 8.09 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.61 (
m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H).

【００７９】７ｄ Wood, JL; Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Left; 51, 4907 (1979)の
方法に基づいて化合物ｃ（５.０ｇ）をキシレン（１００mL）中に懸濁し、０℃
に冷やし、ジメチルアルミニウムアミド溶液（約３７mmol）を加え、そして溶液
を還流下で２.５時間加熱した。次に、溶液を０℃に冷やし、１ＮＨＣｌを添加
してｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせたＥｔ
ＯＡｃ抽出物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０mL）及び食塩水（１５０
mL）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ
（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ１:１そしてＤＣＭ中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって
精製し、白色の固形物（３.２９ｇ）として生成物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ8.69 (s, 1 H), 8.24-8.04 (m, 2 H), 7.91-7.81 (m,
1 H), 7.76-7.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H) ; MS m/z=311 (M+1).

【００８０】７ｅ７ｄ（０.２５０ｇ）化合物、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂（０.０１８ｇ）、トリエチルア
ミン（０.０８１ｇ）及びメタノール（２０mL）の懸濁液に一酸化炭素を２５分
間バブリングしてから、一酸化炭素（１気圧）下７０℃で１８時間撹拌した。冷
ました溶液を濾過し、メタノール（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）ですすぎ、濃
縮し、シリカ（１ｇ）上へ予め吸着させてクロマトグラフィ（ヘキサン中の０〜
１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物（０.１１３ｇ）として生成
物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ8.78 (s, 1 H), 8.12-8.09 (m, 1 H), 7.84-7.78 (m,
2 H), 7.70-7.63 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 6H) ; IR (cm^-1) : 2228, 1724, 129
6, 1236, 1208, 1017.

【００８１】７ｆフレーム乾燥した２５０mLの３つ口フラスコにマグネシウム金属（２.４２ｇ
、９９.５mmol）を入れた。室温に冷ました後、ジエチルエーテル（８０mL）、
ベンゼン（３０mL）及びヨウ素（１２.６２ｇ、４９.７mmol）を加えた。反応混
合物を還流下で２時間加熱するとヨウ素の色は消えた。室温に冷ました後、シリ
ンジによってこの溶液をベンゼン（３０mL）中の化合物７ｅ（１０ｇ、４１.４m
mol）へ移した。フラスコをベンゼン（１５mL）で洗浄し、添加している間に黄
色沈殿物が形成された。さらに１時間反応混合物を還流下で加熱した。１ＮＨ
Ｃｌ及びＥｔＯＡｃを加え、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を
、飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄、ＮａＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＤＣＭ）によって精製し、黄色固形
物として生成物（６.８８ｇ、収率７３％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃)δ12.82 (s, 1H), 8.81-8.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83-7
.82 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.16 (s, 3H). MS (APCI, 負イオ
ンモード) m/z=225.92 (M^-).

【００８２】７ｇＤＣＭ（１４０mL）中の化合物７ｆ（６.２４ｇ、２７.５mmol）の溶液に、ト
リエチルアミン（４.２１mL、３０.２mmol）、続いて０℃でトリフルオロメタン
スルホン酸無水物（５.０５mL、３０.２mmol）を加えた。混合物を室温で３０分
撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃を加え、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機
抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ
（ＤＣＭで溶出）によって精製し、黄色油状物として生成物（９.６ｇ、収率９
７％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ8.44 (s, 1H), 8.29-8.04 (d, 1H), 7.01-7.98 (d, 1H), 7
.84 (m, 2H), 4.10 (s, 3H).

【００８３】７ｈＴＨＦ（５０mL）中の化合物７ｇ（１.５１ｇ、４.２０mmol）、Ｋ₃ＰＯ₄（１
.７８ｇ、８.３８mmol）、トリエチルボラン（８.４mL、８.３８mmol）及び（１
,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロ−パラジウム（II
）ＣＨ₂Ｃｌ₂（０.３４ｇ、０.４２mmol）の撹拌された溶液を６６℃で３時間加
熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（５％、
８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、黄色油状物として生成物
（０.６６ｇ、収率６６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２４０（Ｍ⁺）。

【００８４】７ｉＴＨＦ（１４mL）及び水（５.６mL）中の化合物７ｈ（０.３４ｇ、１.４２mmo
l）溶液に、１ＮＮａＯＨ（２.９mL、２.９８mmol）及びメタノール数滴を加え
た。溶液を還流下で一夜加熱し、冷まし、ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去
し、混合物をＤＣＭで希釈していから抽出した。１ＮＨＣｌを添加して水性層を
ｐＨ１に酸性化してＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥し
、濾過して濃縮し、白色の固形物として生成物（０.１４ｇ、４４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ＝２２４。

【００８５】

【表３】

【００８６】 ^a質量スペクトルのデータ；（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ。同位体的分裂による多重ピ
ークは考えない。プロトン化された分子のイオンクラスタに対応する主要な同位
元素の豊富なシグナルについてのデータを示した（特記しないかぎり）。^b使用
する分析ＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：ヒューレットパッカードＨＰ１
０５０システム、Zorbax RX-C8、４.６×２５０mm、５ミクロンカラムを３０℃
で使用し、以下の勾配：０〜０.５分；１０％の溶媒Ｂ、次いで１.２mL／分の一
定の流速で３０分で１００％の溶媒Ｂに直線的に傾斜（溶媒Ａ：水中０.１％Ｔ
ＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ）を用いて；２１５nmでＵＶ検
出した。^c化合物は、Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カ
ルボキシプロピル）−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミド、示したアミ
ン、及び１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチル−カルボジイミド
塩酸塩の反応によって製造した。

【００８７】実施例１１

【化９】

【００８８】Ｎ−[（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルバモイルプロピル]
−Ｎ−メチル−３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミドＤＭＦ５mL中のＮ−[２−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシプロ
ピル]−Ｎ−メチル−３（ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミド（０.
２６ｇ、０.４６８mmol）撹拌された溶液に、ＨＯＢＴ・ＮＨ₃（０.１７５ｇ、
１.１５mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（０.１８４ｇ、０.９６mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間
撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃で処理した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤ
ＣＭ抽出物を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィ精製
した後、標題化合物を淡黄色固形物（０.２１ｇ、収率８１％）として得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ8.15-8.02 (m), 7.61-7.43 (m), 7.37-7.26 (m), 7.07-7.0
0 (m), 6.91-6.89 (d), 6.81 (d), 6.70-6.67 (d), 6.56-6.53 (d), 6.14 (s),
5.88 (s), 5.33-5.30 (m), 4.33-4.26 (m), 4.05-3.64 (m), 3.43 (m), 3.25 (s
), 3.20 (s), 2.96 (s), 2.89 (s), 2.82-2.55 (m), 1.59 (s). MS m/z=555.0 (
M⁺). C₂₄H₂₃BrCl₂N₂O₄, 0.1 H₂Oに対する分析値計算値： C 51.84, H 4.21, N
5.04, 実測値：C 51.81, H 4.31, N 5.05.

【００８９】必要なＮ−[２−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシプロピル]−
Ｎ−メチル−３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミドは、次のよう
に製造した。

【００９０】Ｎ−[２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル]−Ｎ−メチ
ル−３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミド。ＤＣＭ８ml中の３−
ブロモ−３,４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリド（０.６３５６ｇ、１.９
３mmol）をＤＣＭ２４mL及び中のＮ−[２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−
ヒドロキシブチル]アミン（０.４７８５ｇ、１.９３mmol）１ＮＮａＯＨ２.４
ｍＬの撹拌された混合物に０℃で加えた。混合物を０℃で２時間、そして室温で
３０分撹拌した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ₄
で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を得、これをクロマトグラフィによって精
製し、白色の固形物（０.４８ｇ、収率４６％）として生成物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ8.11-8.08 (d), 8.06-8.03 (d), 7.63-7.24 (m), 7.14-7.1
1 (d), 7.03 (d), 6.98-6.88 (m), 6.77-6.74 (d), 6.67-6.64 (d), 6.59-6.56
(d), 4.33-4.25 (m), 4.04-3.81 (m), 3.76 (s), 3.72-3.71 (d), 3.54-3.32 (m
), 3.14 (s), 3.10 (s), 2.64 (s), 2.59 (s), 2.11-1.62 (m). MS m/z=542.0 (
M⁺).

【００９１】Ｎ−[２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−カルボキシプロピル]−Ｎ−メチ
ル−３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミドアセトン５mL中のジョーンズ試薬（濃Ｈ₂ＳＯ₄ ２.３mL及びＨ₂Ｏ１０mL中のＣ
ｒＯ₃ ２.７３４ｇ）０.５mLの撹拌された溶液に、アセトン５mL中のＮ−[２−
（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル]−Ｎ−メチル−３−ブロ
モ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミド（０.３５ｇ、０.６５mmol）を０℃
で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、青色が持続するまでイソプ
ロピルアルコールを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水
で処理した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィ精製した後
、生成物を黄色固形物（０.２６ｇ、収率７２％）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ12.06 (s), 8.08-7.97 (m), 7.76 (s), 7.69-7.48 (m),
7.31-7.21 (m), 7.10-7.08 (d), 6.98-6.95 (d), 6.88-6.83 (t), 6.39-6.36 (d
), 4.49-4.41 (t), 3.97-3.93 (m), 3.81 (s), 3.78 (s), 3.70-3.66 (m), 3.57
(s), 3.48-3.42 (m), 3.10 (s), 3.06 (s), 2.81-2.64 (m), 2.60 (s), 1.85 (
s).

【００９２】上記工程(ａ)に必要な３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロ
リドは、次のように製造した。

【００９３】エチル−３−ブロモ−２,４−ジヒドロキシ−１−ナフトエートアセトニトリル（２mL）中のエチル−２,４−ジヒドロキシ−１−ナフトエー
ト[Bruggink and McKillop Tetrahedron 31, 2607, 1975]（０.１ｇ、０.４３mm
ol）の溶液に、ＮＢＳ（８４mg、０.４７mmol）を加えた。混合物を室温で３０
分間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、ＣＣｌ₄を加えた。溶液を濾
過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＤＣＭで溶出）によって精製し
、白色の固形物として生成物（０.１３ｇ、収率９３％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ13.61 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.58 (t, 1
H), 7.41 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.60 (q, 2H), 1.55 (t, 3H). MS APCI 負モ
ード m/z 310. 84.

【００９４】エチル−３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトエートアセトン（９３mL）中のエチル−３−ブロモ−２,４−ジヒドロキシ−１−ナ
フトエート（５.８ｇ、１８.６mmol）の溶液に炭酸カリウム（６.４３ｇ、４６.
６mmol）及び硫酸ジメチル（４.４mL、４６.６mmol）を加えた。混合物を還流下
で一夜加熱し、溶媒を真空下で除去した。水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（３〜５％
のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、淡黄色油状物として生成物（
６.２３ｇ、収率９９％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ8.13 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 4.54 (
q, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.46 (t. 3H).

【００９５】３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリドＴＨＦ（６mL）及び水（４mL）中のエチル−３−ブロモ−２,４−ジメトキシ
−１−ナフトエート（０.６１３ｇ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０.１６ｇ）で
処理した。メタノール（０.５mL）を加え、混合物を還流下で４０時間撹拌した
。混合物を濃縮し、追加のＨ₂Ｏで処理し、そしてＤＣＭで抽出した。水性層を
１ＮＨＣｌで酸性化してＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、溶
媒を除去して白色の固形物として生成物（０.３３ｇ、収率５９％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ13.73 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (d, 1H),
7.71-7.56 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).

【００９６】この物質を標準条件下で塩化オキサリルを用いて３−ブロモ−２,４−ジメトキ
シ−１−ナフトイルクロリドに転化した。

【化１０】

【００９７】実施例１２実施例１２は、シクロプロピルアミン及びアルデヒドを用いて標準還元アミノ
化によって合成した。必要なアルデヒドは、次のように製造した。Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル]−３
−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミドＤＣＭ中のＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ
ブチル]アミンの溶液を１ＮＮａＯＨ溶液と合わせた。混合物を０℃に冷やし、
ＤＣＭ中の３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトイルクロリドの溶液を
３０分かけて滴加した。室温で一夜撹拌した後、有機相を濃縮し、カラムクロマ
トグラフィによって精製し、Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブチル]−３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミドを
得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.07-8.03 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H)), 7.51-
7.38 (m, 4H), 7.16-7.13 (dd, 1H), 6.08 (t, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3
H), 3.87-3.70 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H
), 1.92-1.81 (m, 1H) ; MS APCI, m/z = 528 (M⁺).

【００９８】

【化１１】

【００９９】アルデヒドは、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロ
キシブチル]−３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミドの標準Swern
酸化によって製造した。ＭＳＡＰＣＩ、ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ⁺）。

【０１００】

【化１２】

【０１０１】実施例１３Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシプロピル]−
３−ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミドアセトン（２０mL）中のジョーンズ試薬（ＣｒＯ₃ ２.７３４ｇ、濃Ｈ₂ＳＯ₄
２.３mL及び水１０mLから製造）（２.４mL）の溶液にアセトン（２０mL）中のＮ
−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル]−３−
ブロモ−２,４−ジメトキシ−１−ナフトアミド（１.６４７ｇ、３.１２mmol）
の溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。青色が持続するまで
イソプロピルアルコールを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌してＥｔＯＡＣ
／水を加えた。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、
濾過して濃縮し、続いてクロマトグラフィ精製し、白色の固形物（１.０７ｇ、
収率６３％）として生成物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ8.08-8.04 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2
H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.18-7.15 (dd, 1H), 6.09 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 3
.90 (s, 3H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 2H). MS
(APCI) m/z＝542.18 (M+1).

【０１０２】

【表４】

【０１０３】使用する分析ＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：ヒューレットパッカードＨ
Ｐ1 １００システム、Luna C18(2) ４.６×７５mm、３ミクロンカラムを用い、
以下の勾配：２０％〜９０％の溶媒Ｂ２mL／分の一定の流速で６分間（溶媒Ａ：
水中０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ）を用い、２５５
nmでＵＶ検出を使用した。

【０１０４】

【化１３】

【０１０５】実施例１７ＤＭＦ（２mL）中のＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カ
ルボキシプロピル]−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド（０.１５ｇ
、０.３３mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（０.１４４ｇ、０.７５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０.１１ｇ、０.８１mmol）及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（
０.１０８ｇ、１.２２mmol）の溶液を室温で５分間撹拌した。トリエチルアミン
（０.２２mL、１.６２mmol）を加え、溶液を室温で一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ及
び飽和ＮａＨＣＯ₃を加えた。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。
クロマトグラフィ精製後、生成物を淡黄色固形物（０.１３２ｇ、収率７６％）
として得た。

【０１０６】必要な酸は、次のように製造した。Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル]−３
−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドＤＣＭ中のＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ
ブチル]アミンの溶液を１ＮＮａＯＨ溶液と合わせた。混合物を０℃に冷やし、
ＤＣＭ中の３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリドの溶液を３０分
かけて滴加した。室温で一夜撹拌した後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラ
フィによって精製し、Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチル]−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドを得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.19 (s, 1H), 7.83-7.80 (d, 1H)), 7.66-7.50
(m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.17-7.14 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 4.01 (s, 3
H), 3.92-3.68 (m, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.13-2.02 (
m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H) ; MS APCI, m/z = 443 (M⁺).

【０１０７】

【化１４】

【０１０８】Ｎ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−３−カルボキシプロピル]−
３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドアセトン（１００mL）中のジョーンズ試薬（ＣｒＯ₃ ２.７３４ｇ、濃Ｈ₂ＳＯ₄ ２.３mL及び水１０mLから製造した）（１３mL）の溶液に、アセトン（１００m
L）中のＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブ
チル]−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド（７.５３ｇ、１７mmol）
の溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。青色が持続するまで
イソプロピルアルコールを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡＣ
／水を加えた。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、
濾過して濃縮し、続いてクロマトグラフィ精製し、黄色固形物（６.９９ｇ、収
率９０％）として生成物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ8.19 (s, 1H), 7.84-7.81 (d, 1H), 7.65-7.41 (m, 5H), 7
.19-7.15 (dd, 1H), 6.15 (t, 1H), 4.00 (t, 3H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.54-3
.45 (m, 1H), 2.94-2.70 (m, 2H). MS (APCI) m/z 479.2 (M+Na).

【０１０９】

【表５】

【０１１０】

【表６】

【０１１１】使用する分析ＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった。 ^a使用する分析ＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：ヒューレットパッカー
ドＨＰ１１００システム、Ｃ8 ２.５×２５０nmカラムを使用し、１.２mL／分の
流速で２０分で溶媒Ｂ１０％〜１００％の勾配（溶媒Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ）を用い、２５５nmでＵＶ検出を使用
した。

【０１１２】 ^b使用する分析ＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：ＬＣＭシステム、Zorba
x C8 ２.２×５０mmカラムを使用し、１.４mL／分の流速で３分で溶媒Ｂ５％〜
９０％の勾配（溶媒Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル
、１０％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い、２１５nmでＵＶ検出を使用した。^c ヒューレットパッカードＨＰ１１００システム、Luna C 18(2) ４.６×７５mm
、３ミクロンカラムを使用し、２mLの流速で６分で溶媒Ｂ２０％〜９０％の勾配
（溶媒Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ）を用
い、２５５nmでＵＶ検出を使用した。

【０１１３】

【化１５】

【０１１４】実施例３４実施例３４は、実施例３に記載した方法に従ってＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−
ジクロロフェニル）−３−カルボキシ−プロピル]−３−シアノ−２−メトキシ
−１−ナフトアミドとメトキシルアミンとの反応によって製造した。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.
61-7.16 (m, 6H), 6.32 (m, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 3.48 (m, 1H),
2.85-2.45 (m, 2H). ; MS APCI, m/z = 486 (M⁺). C₂₄H₂₁N₃O₄Cl₂ 0.5 H₂Oに対
する計算値; C 58.19, H 4.47, N 8.48, 実測値：C 58.11, H 3.97, N 8.32.

【０１１５】

【化１６】

【０１１６】実施例３５実施例は、実施例３に記載した方法に従ってＮ−[２−（Ｓ）−（３,４−ジク
ロロフェニル）−３−カルボキシプロピル]−２−エチル−３−メトキシ−４−
メチル−１−ナフトアミドとメトキシルアミンとの反応によって製造した。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.43 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H
), 7.11 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 3H),
3.68-3.44 (m, 3H), 2.65-2.40 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.18 (m, 3H). ; MS
APCI, m/z = 503 (M⁺). C₂₆H₂₈N₂O₄Cl₂ 0.6 H₂Oに対する計算値 C 55.08, H 5.7
4, N 4.01, 実測値：C 55.09, H 5.78, N 3.88.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 31/4196 31/4196 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/08 1/08 3/04 3/04 9/12 9/12 11/02 11/02 13/10 13/10 17/04 17/04 19/02 19/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 235/66 Ｃ０７Ｃ 235/66 243/34 243/34 259/06 259/06 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｅ 231/38 231/38 Ｚ (31)優先権主張番号０００９４５７．３ (32)優先日平成12年４月18日(2000．4．18) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号０００９４５６．５ (32)優先日平成12年４月18日(2000．4．18) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC38 BC50 BC60 BC73 BC88 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA34 ZA42 ZA66 ZA70 ZA71 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC02 ZC39 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 FA44 GA07 HA14 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA34 ZA42 ZA66 ZA70 ZA71 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC02 ZC39 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒ¹は、−ＯＲ⁶、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＯＣ_1-6アルキル又は−ＮＲ⁷ＮＲ⁶
Ｒ⁷であり；Ｒ²は、−ＯＲ⁶又はＣ_1-12アルキルであり；Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ⁷又は−ＣＮであり；Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル又は−ＯＲ⁷であり；Ｒ⁵は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は、各場合、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｒ⁷ＯＣ_1-6アルキル−、Ｒ⁷Ｏ
Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキル−、Ｒ⁷Ｒ⁷ＮＣ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキル−、Ｒ⁷Ｒ⁷ＮＣ_1-6
アルキルＮＲ⁷Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ⁸−、Ｒ⁸Ｃ_1-6アルキル−又は−（ＣＨ₂)_mフェニ
ルであり、ここでフェニルは、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル
、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフロロメチルスル
フィニル、Ｃ_1-6アルカンスルホンアミド、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｃ_1-6ウ
レイド、ジ−Ｃ_1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ及びジ−Ｃ_1-6 アルキルアミノから選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されてお
り；Ｒ⁷は、各場合、独立してＨもしくはＣ_1-6アルキルであるか；又は、Ｒ⁶及び
Ｒ⁷は、一緒になって−（ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂−、−（ＣＨ₂)₂Ｓ(＝Ｏ)_m(ＣＨ₂)₂ −、−（ＣＨ₂）₂Ｎ(ＣＯ₂Ｒ⁷)(ＣＨ₂)₂−又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁷(ＣＨ₂)₂−で
あり；Ｒ⁸は、１、２又は３個の窒素原子を含み、そしてさらに０又は１個のオキソ
基で置換された５又は６員の飽和又は不飽和の複素環であり；ｍは、各場合、独立して０、１又は２であり；そして、Ｘ¹及びＸ²は、独立してＨ、−ＣＨ₃又はハロゲンである）を有する化合物又
はその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】Ｘ¹及びＸ²がＨ又はハロゲンであり、そしてＸ¹及びＸ²の少
なくとも一つはハロゲンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹が−ＯＲ⁶である請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹が−ＮＲ⁶Ｒ⁷である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ₃又は−ＯＣＨ₃であり；Ｒ³は−ＣＮであ
り；Ｒ⁵はＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｒ¹が、−ＯＲ⁶又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ²は、−ＯＲ⁶又はＣ_1-12アルキルであり；Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン又は−ＣＮであり；Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル又は−ＯＲ⁷であり；Ｒ⁵は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は、各場合、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル又は−（ＣＨ₂)_mフェニルであり
、ここで、フェニルは、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1- ₆ アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィ
ニル、Ｃ_1-6アルカンスルホンアミド、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、ジ
−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｃ_1-6ウレイ
ド、ジ−Ｃ_1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ及びジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されており；Ｒ⁷は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルであり；ｍは、０、１又は２であり；そしてＸ¹及びＸ²は、独立してＨ、−ＣＨ₃又はハロゲンである、請求項１記載の化
合物又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項７】Ｘ¹及びＸ²がＨ又はハロゲンであり、そしてＸ¹及びＸ²の少
なくとも一つがハロゲンである請求項６記載の化合物。
【請求項８】Ｒ¹が−ＯＲ⁶である請求項７記載の化合物。
【請求項９】Ｒ¹が−ＮＲ⁶Ｒ⁷である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ³が−ＣＮである請求項７記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ⁵がＨである請求項７記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ₃又は−ＯＣＨ₃である請求項７記載の化
合物。
【請求項１３】請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組
成物。
【請求項１４】請求項１〜７のいずれか一項記載のＮＫ1拮抗薬の治療上
有効な量を投与することからなる、主要うつ病性障害、重度不安障害、ストレス
障害、不安を伴う主要うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、全般的な及び特異
的な渇望、物質乱用障害、精神分裂障害、精神障害、運動障害、認知障害、うつ
病及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃的行動、肥満症、嘔吐、慢性関節リウ
マチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、痛み、胃腸の自
発運動過剰、ハンチントン病、ＣＯＰＤ、高血圧症、偏頭痛、膀胱の自発運動過
剰又はじんま疹の治療方法。