RU2697414C1 - Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение - Google Patents
Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2697414C1 RU2697414C1 RU2018117463A RU2018117463A RU2697414C1 RU 2697414 C1 RU2697414 C1 RU 2697414C1 RU 2018117463 A RU2018117463 A RU 2018117463A RU 2018117463 A RU2018117463 A RU 2018117463A RU 2697414 C1 RU2697414 C1 RU 2697414C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- activity
- cough
- tachykinin receptors
- Prior art date
Links
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 61
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- RAMUZNCHRXBJMG-RSAXXLAASA-N OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCN Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCN RAMUZNCHRXBJMG-RSAXXLAASA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 17
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 14
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 14
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 14
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- VEADXUYXZDKWLQ-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 VEADXUYXZDKWLQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 18
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 18
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 15
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 11
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 11
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid 4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl ester Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- -1 N- (p-hydroxyphenylacetyl) phenylalanine 2-phenylethylamide compound Chemical class 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 229940088506 buscopan Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006822 Agouti Signaling Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010072151 Agouti Signaling Protein Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 241000484025 Cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009846 scopolamine butylbromide Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPFQNJYOVUHDM-UHFFFAOYSA-N 3-cyanonaphthalene-1-carboxamide Chemical class C(#N)C=1C=C(C2=CC=CC=C2C1)C(=O)N UHPFQNJYOVUHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940121683 Acetylcholine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DDVUMDPCZWBYRA-UHFFFAOYSA-N butamirate Chemical compound CCN(CC)CCOCCOC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 DDVUMDPCZWBYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004902 butamirate Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000016487 regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химии органических соединений, фармакологии и медицины, а именно к соединению 2-фенилэтиламид N-(p-гидроксифенилацетил)фенилаланина указанной ниже формулы, которое представляет собой антагонист тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3). Изобретение относится также к способу получения указанного соединения, его применению для предупреждения и/или лечения расстройств, связанных с активностью тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа, содержащим его фармацевтическим композициям, а также к способам предупреждения и/или лечения расстройств, связанных с активностью тахикининовых рецепторов. 12 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 табл., 8 пр.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается терапии заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов и активностью тахикининов, в частности для терапии заболеваний легких и дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта, а так же других заболеваний посредством применения соединения, обладающего эффективностью в ингибировании активности тахикининовых рецепторов вовлеченных, в частности, в процессы сокращения мышечных волокон, ноцицепции, вазодилатации, развития нейрогенного воспаления и хемотаксиса клеток иммунной системы.
Уровень техники
Тахикинины представляют собой одну из крупнейших групп нейропептидов участвующих в процессах сокращения мышечных волокон, ноцицепции, вазодилатации, развития нейрогенного воспаления и хемотаксиса клеток иммунной системы. Биологические эффекты тахикининов реализуются за счет взаимодействия с тахикининовыми (нейрокининовыми) рецепторами (NK1, NK2 и NK3). Эти рецепторы широко распространены в центральной и периферической нервных системах и преимущественно локализованы в чувствительных к капсаицину первичных афферентных нейронах расположенных в дыхательных и мочевыводящих путях, а так же в желудочно-кишечном тракте.
Тахикинины оказывают широкий спектр биологического действия в тканях легких и дыхательных путей. Они являются мощными констрикторами гладких мышц дыхательных путей, которые вызывают вазодилатацию и влияют на проницаемость сосудов микроциркуляторного русла дыхательных путей (Drug News Perspect 1998, 11(8): 480; BMC Pulm Med. 2011 Aug 2;11:41). Кроме того, тахикинины повышают секрецию слизистых желез и клеток эпителия дыхательных путей (Pflugers Arch. 2008 Nov;457(2):529-37; Physiol Rev. 2015 Oct;95(4):1241-319) и являются мощными хемоатрактантами и активаторами клеток имунной системмы в тканях дыхательных путей (Drug News Perspect. 1998 Oct;11(8):480-9; Trends Immunol. 2009 Jun;30(6):271-6). Тахикинины модулируют различные легочные рефлексы, включая рефлекс кашля (Pharmacol Ther. 2009 Dec;124(3):354-75; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000 Oct;279(4):R1215-23; Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul;158(1):42-8.), парасимпатический, холинергический, бронхоконстрикторный рефлексы (Nat Neurosci. 2012 Jul 26;15(8):1063-7; Prog Histochem Cytochem. 2010 Feb;44(4):173-202). Таким образом, можно утверждать, что тахикинины вовлечены в патофизиологию астмы, хронического бронхита и ринита. Патофизиологическая роль тахикининов в заболеваниях легких по-видимому опосредована активацией NK1 и NK2-рецепторов, в то время как активация NK2 и NK3 рецепторов участвует в патогенезе кашля (Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul;158(1):42-8; Eur J Pharmacol. 2002 Aug 23;450(2):191-202).
В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) тахикининове рецепторы экспрессируются в нейронах и эффекторных клетках и оказывают влияние на моторику кишечника, секреторную и иммунную активности, висцеральную чувствительность и ноцицепцию (Holzer P. Tachykinins. In Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition); Kastin A. J., Ed.; Elsevier, 2013; pp. 1330-1337). В частности тахикининовые рецепторы NK2 в желудочно-кишечном тракте экспрессируются в клетках мышечного слоя, мышечной пластинки слизистой оболочки, в энтероцитах и иммунных клетках, а также в возбуждающих и тормозящих нейронах подслизистой оболочки и мышечного сплетения (J Comp Neurol, 2007, 503, 381-91). Терапевтические показания к антагонистам NK2-рецепторов включают синдром раздраженного кишечника, колит и послеоперационную непроходимость кишечника. Исследования на животных указывают на роль рецепторов NK2 в регуляции моторики кишечника, воспалительных процессов, висцеральной чувствительности и секреции (Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2000, 278, G137-47). Было показано, что рецепторы NK2 оказывают более выраженное влияние на моторику ЖКТ, чем рецепторы NK1 (Pharmacol Ther, 1997, 73, 173-217), в связи с чем рецепторы NK2 являются наиболее перспективными мишенями для лечения функциональных заболеваний кишечника. Рецепторы NK3 важны для регуляции сокращения и расслабления гладких мышц, могут оказывать воздействие на патогенез синдрома раздраженного кишечника и восприятия боли. Антагонизм периферических NK3-рецепторов, как было показано на животных (Neurogastroenterol Motil, 2003, 15, 363-9; Neurogastroenterol Motil, 2004, 16, 223-31), уменьшает ноцицепцию, вызванную колоректальным растяжением, а также гиперчувствительность, вызванную стрессом. Активация NK3 приводит к выделению эндогенных агонистов рецептора NK2 (Curr Neuropharmacol. 2015;13(6):830-5.), поэтому антагонисты NK3 должны усиливать эффект антагонистов NK2.
Важно отметить, что двойные и тройные антагонисты тахикининовых рецепторов по-видимому более эффективны, чем селективные антагонисты при лечении заболеваний дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Так, например было показано, что селективные антагонисты тахикининовых рецепторов оказывают значительный эффект на перистальтику кишечника животных только при блокировании холинергического компонента (Holzer P. Role of tachykinins in the gastrointestinal tract. In: Holzer P, editor. Tachykinins. Handbook of experimental pharmacology, vol. 164. Berlin: Springer; 2004. p. 511-58.). Однако при одновременном блокировании всех трех тахикининовых рецепторов, перистальтика в дистальном отделе толстой кишки морской свинки значительно снижалась и без участия антагонистов ацетилхолиновых рецепторов (Gastroenterology, 2001, 120, 938-45).
Таким образом на основании литературных данных можно заключить, что стратегия, направленная на подавление активности тахикининовых рецепторов с использованием неселективных антагонистов является возможным подходом к лечению заболеваний дыхательных путей (таких как кашель, астма, хронический бронхит, ринит), заболеваний желудочно-кишечного тракта (таких как синдром раздраженного кишечника, колит и послеоперационная непроходимость кишечника) и воспалительных заболеваний мочевыводящих путей.
К настоящему времени известны различные антагонисты тахикининовых рецепторов, включающие селективные антагонисты NK1 и смешенные NK1/NK2 антагонисты рецепторов на основе высоко аффинных производных 3-циано-1-нафтамида (WO2001077089, WO2002026724) или амида нафтойной кислоты (WO2001077069, WO2000059873). Разработки компании Boehringer Ingelheim в основном связаны с производными арилглицинамида (EP1295599) для лечения воспалительных заболеваний кожи. Компания Menarini Group проводит разработку гликозилированного бициклического циклогексапептидного антагониста NK2-рецептора для лечения синдрома раздраженного кишечника (Br J Pharmacol. 2001 Sep;134(1):215-23, Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):140-8). Наиболее близкие аналоги, соединения, являющегося предметом настоящего изобретения приведены в публикациях компании Ciba-Geigy (WO1996026183). В данной работе описаны неселективные антагонисты тахикининовых рецепторов на основе производных фенилаланина для лечения заболеваний центральной нервной системы. Однако, в структурах соединений, опубликованных компанией Ciba-Geigy, лиганды содержат два сложноэфирных заместителя, которые существенно снижают метаболическую стабильность соединения.
Таким образом на сегодняшний день нет ни одного препарата, действующего как антагонист тахикининовых рецепторов, который бы применяли в терапии заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов и активностью тахикининов в дыхательных и мочевыводящих путях, а также в желудочно-кишечном тракте. Поэтому сохраняется потребность в создании и внедрении в клинику новых эффективных лекарственных средств на основе антагонистов тахикининовых рецепторов.
Данное изобретение касается получения и применения нового химического соединения, обладающего эффективностью в подавлении активности тахикининовых рецепторов, в терапии заболеваний дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта, а также других заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов и активностью тахикининов.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, являющегося антагонистом тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3) и эффективного для лечения заболеваний легких и дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта, а также других заболеваний связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов и активностью тахикининов.
Техническим результатом данного изобретения является разработка и получение эффективного антагониста тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа характеризующегося высокой активностью, позволяющими использовать данное соединение при пероральном применении для терапии кашля, астмы, хронического бронхита, ринита, синдрома раздраженного кишечника, колита и послеоперационной непроходимости кишечника, а так же прочих заболеваний связанных с активностью тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3).
Указанный технический результат достигается путем применения нового соединения 2-фенилэтиламид N-(p-гидроксифенилацетил)фенилаланина (Соединение I)
или его аддукта, гидрата, сольвата в качестве антагониста тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3).
Настоящее изобретение также относится к антагонисту тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3), представляющему собой Соединение I.
Изобретение также включает способ получения соединения 2-фенилэтиламид N-(p-гидроксифенилацетил)фенилаланина, включающий проведение реакции между (S)-метил 2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропаноатом и фенилэтиламином с использованием конденсирующего агента в среде ацетонитрила.
Также настоящее изобретение относится к применению соединения 2-фенилэтиламид N-(p-гидроксифенилацетил)фенилаланина или его аддукта, гидрата, сольвата для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения заболеваний, дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта, таких как кашель, астма, хронический бронхит, ринит, синдром раздраженного кишечника, колит и послеоперационная непроходимость кишечника, а так же прочих заболеваний связанных с активностью тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3).
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения заболеваний, дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта, таких как кашель, астма, хронический бронхит, ринит, синдром раздраженного кишечника, колит и послеоперационная непроходимость кишечника, а так же прочих заболеваний связанных с активностью тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3), содержащей эффективное количество Соединения I по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах воплощениях изобретения вспомогательное вещество представляет собой фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3) в организме, включающий введение в указанный организм фармацевтической композиции по изобретению. В некоторых неограничивающих вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой кашель, астму, хронический бронхит, ринит, синдром раздраженного кишечника, колит и послеоперационную непроходимость кишечника. В частных случаях воплощения изобретения организм представляет собой организм человека или животного.
Изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3), у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения I указанному субъекту.
Также, изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения кашля, астмы, хронического бронхита, ринита, синдрома раздраженного кишечника, колита и послеоперационной непроходимости кишечника у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения I указанному субъекту.
Изобретение относится также к применению Соединения I для получения лекарственного средства.
Также, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей Соединение I в сочетании с одним или несколькими другими дополнительными терапевтическими агентами.
ПОДРОБНОЕ РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение I, являющееся предметом настоящего изобретения, может быть получено с использованием различных общеизвестных синтетических методик, в том числе с использованием описанных ниже синтетических методик.
В ходе проведения скрининга фармакологических мишеней Соединения I неожиданно оказалось, что Соединения I является антагонистом тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа. В соответствии со спектром экспериментально определенных терапевтических мишеней Соединения I были определены показания, в которых применение Соединения I представлялось наиболее перспективным. Оказалось, что применение Соединения I перспективно для терапии заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов и активностью тахикининов, в частности для терапии заболеваний дыхательных путей (таких как кашель, астма, хронический бронхит, ринит), воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и заболеваний желудочно-кишечного тракта (таких как синдром раздраженного кишечника, колит и послеоперационная непроходимость кишечника).
Таким образом, Соединение I являются новым антагонистом тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3) который может применяться для терапии кашля, астмы, хронического бронхита, ринита, синдрома раздраженного кишечника, колита и послеоперационной непроходимости кишечника, а также других заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов и активностью тахикининов опосредованных их действием на тахикининовые рецепторы (NK1, NK2 и NK3).
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «Соединение I» относится к 2-фенилэтиламид N-(p-гидроксифенилацетил)фенилаланину, также представленному структурной формулой:
Термин «С», когда он используется со ссылкой на температуру, означает стоградусную шкалу или температурную шкалу Цельсия.
Термин «IC50» означает концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование фермента.
Термин «фармацевтически приемлемые аддукты» или «аддукты» включает продукт прямого присоединения молекул друг к другу, которые получены с помощью относительно нетоксичных соединений. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных аддуктов могут служить аддукты образованные нетоксичными нитропроизводными или мочевиной. К другим фармацевтически приемлемым аддуктам относятся аддукты неионных тензидов, циклодекстринов и другие, а так же комплексы с переносом заряда (π-аддукты). Необходимо отметить, что термин «аддукты» включает так же аддукты нестехиометрического состава.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «аберрантная стимуляцией» окончаний сенсорных нервов в настоящем документе означает стимуляцию, существенно отличающуюся от базового уровня в организме при отсутствии патологии. Аберрантная стимуляция может быть вызвана избыточным притоком клеток иммунной системы к органу или ткани, нарушением процессов, приводящих к стимуляции окончаний сенсорных нервов, а также другими факторами.
Термин «вспомогательное вещество» означает любое фармацевтически приемлемое вещество неорганического или органического происхождения, входящее в состав лекарственного препарата или используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Соединение I, являющееся предметом данного изобретения, перспективно для лечения заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов и активностью тахикининов, в частности для терапии заболеваний легких и дыхательных путей (таких как кашель, астма, хронический бронхит, ринит), заболеваний желудочно-кишечного тракта (таких как синдром раздраженного кишечника, колит и послеоперационная непроходимость кишечника), мочевыводящих путей, имеющих как системный, так и локальный характер, в том числе, обусловленных первичными патологическими изменениями, или связанных с различными заболеваниями или длительным приемом некоторых лекарственных препаратов. В некоторых частных вариантах соединения по изобретению могут быть использованы для лечения других заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов.
СПОСОБ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введена в организм пациента в любом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,5 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 5-50 мг/сутки) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, одного или нескольких соединений могут вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение по изобретению (или пролекарственную форму или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не влияют на фармакологическую активность этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединение по данному изобретению совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, скользящие материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, ингаляционно, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с другими веществами и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Примеры фармацевтических композиций
Вещество, описанное в данном изобретении, может быть использовано для профилактики и/или лечения болезней человека, или животных в виде следующих составов (под «Веществом» понимается активный ингредиент):
| Таблетка I | мг/таблетка |
| Вещество | 0.5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 66.5 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | 2,3 |
| Магния стеарат | 0.7 |
| Таблетка II | мг/таблетка |
| Вещество | 0.5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 62.0 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | 2,3 |
| Магния стеарат | 0.7 |
| Таблетка III | мг/таблетка |
| Вещество | 50 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 620 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | 23 |
| Магния стеарат | 7 |
| Таблетка IV | мг/таблетка |
| Вещество | 50 |
| Лактоза Ph. Eur | 223.75 |
| Кроскармеллоза натрия | 6.0 |
| Кукурузный крахмал | 15 |
| Поливинилпироллидон (5% w/v паста) | 2.25 |
| Стеарат магния | 3.0 |
| Таблетка V | мг/таблетка |
| Вещество | 200 |
| Лактоза Ph. Eur | 182.75 |
| Кроскармеллоза натрия | 12.0 |
| Кукурузный крахмал (5% w/v паста) | 2.25 |
| Стеарат магния | 3.0 |
| Капсула | мг/капсула |
| Вещество | 10 |
| Лактоза Ph. Eur | 488.5 |
| Магнезия | 1.5 |
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками. Таблетки (I)-(II) могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой с использованием, например, фталата ацетата целлюлозы.
ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ I В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
Несмотря на то, что Соединение I по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой средство тормозящее кашлевой рефлекс (кодеин, глауцин, бутамират, битиодин), муколитическое средство (бромгексин, амброксол), мукорегуляторное средство (карбоцистеин), отхаркивающие средство (чабрец, йодид калия, бронхолитин), антибиотик, НПВС или другое противовоспалительное средство и т.д. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединений данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, также как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение соединения данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных и противовоспалительных препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.
Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединение данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение I по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Получение 2-фенилэтиламид N-(p-гидроксифенилацетил)фенилаланина:
(S)-метил 2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропаноата (04) (1.50 г, 5.29 ммоль), фенилэтиламина (0.86 г, 6.35 ммоль, 1.2 экв), ТBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил) -1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат) (2.04 г. 6.35 ммоль, 1.2 экв) и триэтиламин (0.64 г, 6.35 ммоль, 1.2 экв) растворили в 20 мл сухого ацетонитрила и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную массу разбавили 3% раствором карбоната калия (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×40 мл). Экстракт промыли водой, сушили сульфатом натрия, растворитель удалили в вакууме. Полученный после упаривания остаток (1.65 г) был подвергнут очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. В результате получили 1.1 г продукта чистотой не менее 99% по данным аналитической ВЭЖХ.
APCI-MS (m/z (intensity)): 402.90 ([M+H]+, 100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.30-7.09 (m, 10H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.64-6.56 (m, 2H), 4.43 (td, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.36-3.12 (m, 4H), 2.90 (dd, J=13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.79-2.60 (m, 3H).
Характеристика биологической активности соединений по изобретению
Биологическая активность Соединения I, являющегося предметом настоящего изобретения, была изучена в различных in vitro и in vivo экспериментах. В частности, при изучении активности Соединения I в различных in vitro и in vivo моделях было показано ингибирующее действие Соединения I на модели кашля индуцированной введением капсаицина у морских свинок.
Исследования биологической активности Соединения I in vitro, позволили установить, что Соединения I является антагонистом тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа. По-видимому, активность Соединения I в моделях кашля, а так же в различных моделях расстройств желудочно-кишечного тракта связана с действием на вышеуказанные белки.
Пример 1. Исследование влияния Соединения I на активность тахикининового рецептора первого типа
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 8 концентрациях тестируемого соединения, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки U373, экспрессирующие NK1R человека, которые после преинкубации с агонистом [Sar9,Met(O2)11]-SP (1 нМ) инкубировали с Соединением I. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Glia. 1992; 6(2):89-95).
В результате исследования было установлено, что Соединение I является антагонистом тахикининового рецептора первого типа c IC50=59 мкM.
Пример 2. Исследование влияния Соединения I на активность тахикининового рецептора вторгого типа
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 8 концентрациях тестируемого соединения, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки CHO, экспрессирующие NK2R человека, которые после преинкубации с агонистом [Nleu10]-NKA-(4-10) (10 нМ) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Biochem Biophys Res Commun. 1994 May 16;200(3):1512-20).
В результате исследования было установлено, что Соединение I является антагонистом тахикининового рецептора второго типа c IC50=6,4 мкM.
Пример 3. Исследование влияния Соединения I на активность тахикининового рецептора третьего типа
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки CHO-K1, экспрессирующие NK3R, которые после преинкубации с агонистом [MePhe10]-NKB (1 нМ) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Br J Pharmacol. 1999 Oct;128(3):627-36).
В результате исследования было установлено, что Соединение I является антагонистом тахикининового рецептора третьего типа c IC50=15 мкM.
Пример 4. Исследования влияния Соединения I на моторику желудочно-кишечного тракта in vivo
Влияние Соединения I на моторику ЖКТ было изучено с помощью стандартной методики (Li Y.Y., Li Y.N., Ni J.B., Chen C.J., Lv S., Chai S.Y., Wu R.H., Yüce B., Storr M. Involvement of cannabinoid-1 and cannabinoid-2 receptors in septic ileus // Neurogastroenterol Motil. 2010. V. 22. P. 350-388). Исследование проводилось на мышах-самцах линии balb/c, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на±20%. Животным внутрижелудочно вводили раствор активированного угля (50 мг/мл, в объеме 10 мл/кг) и оценивали скорость (в минутах) продвижения активированного угля по кишечнику животных. Соединения I вводили однократно внутрижелудочно за 1 час до введения активированного угля. В качестве препаратов сравнения использовали гиосцина бутилбромид (Бускопан) в дозе 3 мг/кг, тримебутин (Тримебутин) в дозе 33 мг/кг, мебеверин (Дюспаталин) в дозе 30 мг/кг. Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова-Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стьюдента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 1.
| Таблица 1 Влияние Соединения I на моторику желудочно-кишечного тракта |
|||
| Группы | Режим введения препаратов | n | Скорость эвакуации активированного угля, мин |
| Интактные | 10 | 73,8±3,7 | |
| Соединение I (15 мг/кг) | Однократно внутрижелудочно за 1 час до введения активированного угля | 10 | 147,6±8,94* |
| Соединение I (7.5 мг/кг) | 10 | 123,4±11,43* | |
| Соединение I (3 мг/кг) | 10 | 130,4±11,42* | |
| Соединение I (1.5 мг/кг) | 10 | 108,7±9,28* | |
| Бускопан (3 мг/кг) | 10 | 87,6±4,75* | |
| Тримебутин (33 мг/кг) | 10 | 110,8±6,52* | |
| Дюспаталин (30 мг/кг) | 10 | 114,5±12,22* | |
| Примечание: *- достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой | |||
Введение Соединения I в 1.5-2 раза увеличило скорость эвакуации активированного угля у мышей. Полученные данные позволяют заключить, что Соединения I оказывает выраженный спазмолитический эффект. По выраженности действия Соединения I превосходит действие гиосцина бутилбромид (Бускопан), Тримедата (Тримебутин) и Мебеверина (Дюспаталин).
Пример 5. Исследованиe активности Соединения I на модели острой болевой реакции в ответ на введение горчичного масла у мышей
Исследование активности соединения на модели острой болевой реакции было проведено с помощью стандартной методики (Laird M.A., Martinez-Caro L., Garcia-Nicas E., Cervero F. A new model of visceral pain and referred hyperalgesia in the mouse // J. Pain 92 (2001). P. 335-342).
Исследование проводилось на мышах-самцах balb/c, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на±20%. Сначала проводили легкую анестезию мышей (после 24 ч голодания). Затем вводили 1%-раствор горчичного масла в физиологическом растворе в ректальное отверстие мыши на глубину 4 см с помощью катетера 3.5 F. Здоровому контролю вводили растворитель. Через 5 минут после введения горчичного масла производили оценку наличия болевых ощущений у животного (количество лизаний живота, отведений брюшной стенки, деформации нижней части живота к полу, растяжения живота) в течение первых 20 минут. Соединение I вводили однократно внутрижелудочно за 1 час до введения горчичного масла. Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова-Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стьюдента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 2.
Введение Соединения I снизило до уровня интактных значений количество болевых ощущений, вызванных ректальным введением горчичного масла животным. Полученные данные позволяют заключить, что Соединение I оказывают выраженный анальгетический эффект при болевом синдроме в кишечнике.
| Таблица 2 Влияние Соединения I на количество болевых ощущений на модели острой болевой реакции в ответ на введение горчичного масла у мышей. |
||||
| Группы | Индукция патологии | Введение препарата | n | 0-20 мин |
| Интактные - | Физ. раствор. | 10 | 2,2±0,33 | |
| Контроль | Горчичное масло 1% в физ. растворе | Однократно внутрижелудочно за 1 час до введения горчичного масла | 10 | 10,4±1,59* |
| Соединение I (15 мг/кг) | 10 | 2,56±0,78 & | ||
| Соединение I (7.5 мг/кг) | 10 | 15,1±1,7* | ||
| Соединение I (3 мг/кг) | 10 | 8,56±0,94* | ||
| Соединение I (1.5 мг/кг) | 10 | 14,8±3,01* | ||
| Примечание: *- достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой & -достоверность различия (P < 0,05) с контролем |
||||
Пример 6. Исследования активности Соединения I на модели специфической болевой реакции методом химического раздражения брюшины
Модель специфической болевой реакции методом химического раздражения брюшины реализовали по стандартной методике (Sobczak M., Cami-Kobeci G., Sałaga M., Husbands S.M., Fichna J. Novel mixed NOP/MOP agonist BU08070 alleviates pain and inhibits gastrointestinal motility in mouse models mimicking diarrhea-predominant irritable bowel syndrome symptoms // Eur J Pharmacol. 2014. V. 736. P. 63-69).
Исследование проводилось на беспородных мышах, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на±20%. Соединение I вводили мышам внутрижелудочно, однократно. Через 1 час для проведения теста «уксусные корчи» мышам интраперитонеально вводили 1% уксусную кислоту в объеме 10 мл на 1 кг массы животного. Оценивали количество корчей (судорожные сокращения брюшных мышц, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) за 15 минут после введения уксусной кислоты.
Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова-Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стьюдента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 3.
| Таблица 3 Влияние Соединения I на количество болевых ощущений на модели специфической болевой реакции методом химического раздражения брюшины. |
||||
| Группа | Индукция патологии | Введение препаратов | n | Количество корчей за 15 минут |
| Контроль (плацебо) | Уведение 1% уксусной кислоты, (i.p. 10 мл/кг) | Внутрижелудочно, однократно, за 1 ч до введения уксусной кислоты. | 12 | 36,33±2,78 |
| Соединение I (0,5 мг/кг) | 12 | 33,33±3,6 | ||
| Соединение I (1.5 мг/кг) | 12 | 25,5±1,35* | ||
| Соединение I (5 мг/кг) | 12 | 23,58±2,12* | ||
| Примечание: *- достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой |
||||
Введение Соединения I выраженно снизило количество болевых реакций (корчей) у мышей, вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты. Полученные результаты позволяют заключить, что Соединение I оказывают выраженное анальгетическое действие при висцеральной боли.
Пример 7. Исследования активности Соединения I на модели капсаицинового кашля на морских свинках
Модель капсаицинового кашля реализовали по стандартной методике (Tanaka M., Maruyama K. Mechanisms of Capsaicin- and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs // J Pharmacol Sci. 2005. V. 99. P. 77-82). Исследование проводилось на морских свинках линии Агути, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на±10%. Морскую свинку помещали в пластиковую камеру. Для индукции кашля животным ингалировали с помощью небулайзера раствор капсаицина в концентрации 30 мкМ в течение 5 минут. Раствор для ингаляции готовили следующим образом: 1,2 мг капсаицина разводили в 20 мл смеси: 10%-м этаноле и 10%-м твине-80. Соединение I вводили однократно, внутрижелудочно за 1 ч до ингаляции раствора капсаицина. Подсчитывали количество приступов кашля в течение 15 минут после ингаляции капсаицина. Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова-Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стьюдента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследвания приведены в таблице 4
| Таблица 4 Влияние Соединения I на количество покашливаний в течение 15 минут на модели капсаицинового кашля на морских свинках. |
|||
| Группы | Введение тестируемых субстанций | n | Кол-во покашливаний в течение 15 минут от начала ингаляции (опыт) |
| Интактные | 30 | 0,6±0,14 | |
| Контроль (плацебо) | Однократно, внутрижелудочно, за 1 ч до ингаляции раствора капсаицина. | 30 | 12,5±0,9* |
| Соединение I (0.25 мг/кг) | 30 | 8,73±0,66*& | |
| Соединение I (2.5 мг/кг) | 30 | 9,1±0,89*& | |
| Примечание: *- достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой & -достоверность различия (P < 0,05) с контролем |
|||
Введение Соединения I выраженно снизило количество покашливаний в течение 15 минут после ингаляции капсаицина морским свинкам. Полученные результаты позволяют заключить, что Соединение I оказывают выраженное противокашлевое действие.
Пример 8. Исследования активности Соединения I на модели цитратного кашля на морских свинках
Модель цитратного кашля реализовали по стандартной методике (Tanaka M., Maruyama K. Mechanisms of Capsaicin- and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs // J Pharmacol Sci. 2005. V. 99. P. 77-82). Исследование проводилось на морских свинках линии Агути, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на±10%. Морскую свинку помещали в пластиковую камеру. Для индукции кашля животным ингалировали с помощью небулайзера раствор лимонной кислоты в концентрации 4 М в физиологическом растворе в течение 10 минут. Соединение I вводили однократно, внутрижелудочно в семи режимах: 1) за 15 минут до ингаляции раствора лимонной кислоты; 2) за 1 час до ингаляции раствора лимонной кислоты; 3) за 3 часа до ингаляции раствора лимонной кислоты; 4) за 6 часов до ингаляции раствора лимонной кислоты; 5) за 8 часов до ингаляции раствора лимонной кислоты; 6) за 12 часов до ингаляции раствора лимонной кислоты; 7) за 24 часа до ингаляции раствора лимонной кислоты. Подсчитывали количество приступов кашля в течение 10 минут ингаляции лимонной кислоты. Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова-Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стьюдента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна). Различия определялись при 5% уровне достоверности.
| Таблица 5 Влияние Соединения I на количество покашливаний в течение 10 минут на модели цитратного кашля на морских свинках при введении за 15 мин до ингаляции раствора лимонной кислоты |
|||
| Группы | n | Количество покашливаний в камере во время ингаляции в течение 10 мин | Торможение кашля (% от контроля патологии) в камере |
| Интактные | 10 | 1±0,3 | - |
| Контроль (плацебо) | 10 | 51,7±2,6* | - |
| Соединение I (0.25 мг/кг) | 10 | 29,8±2,8*& | 42.4 |
| Соединение I (2.5 мг/кг) | 10 | 32,7±2*& | 36.8 |
| Примечание: * - достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой & -достоверность различия (P < 0,05) с контролем |
|||
| Таблица 6 Влияние Соединения I на количество покашливаний в течение 10 минут на модели цитратного кашля на морских свинках при введении за 1 ч до ингаляции раствора лимонной кислоты. |
|||
| Группы | n | Количество покашливаний в камере во время ингаляции в течение 10 мин | Торможение кашля (% от контроля патологии) в камере |
| Интактные | 26 | 0,27±0,13 | - |
| Контроль (плацебо) | 30 | 46,57±1,56* | - |
| Соединение I (0.25 мг/кг) | 26 | 28,77±1,23*& | 38.2 |
| Соединение I (2.5 мг/кг) | 26 | 32,46±1,27*& | 30.3 |
| Синекод-сироп (1.5 мл/кг) | 16 | 31,5±2,08*& | 32.4 |
| Коделак-Нео (5 мг/кг) | 16 | 34,06±1,57*& | 26.9 |
| Примечание: * - достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой & -достоверность различия (P < 0,05) с контролем |
|||
| Таблица 7 Влияние Соединения I на количество покашливаний в течение 10 минут на модели цитратного кашля на морских свинках при введении за 3 ч до ингаляции раствора лимонной кислоты. |
|||
| Группы | n | Количество покашливаний в камере во время ингаляции в течение 10 мин | Торможение кашля (% от контроля патологии) в камере |
| Интактные | 10 | 0,7±0,3 | - |
| Контроль (плацебо) | 10 | 54,3±3,0* | - |
| Соединение I (0.25 мг/кг) | 10 | 30,5±3,1*& | 43.8 |
| Соединение I (2.5 мг/кг) | 10 | 35,5±2,7*& | 34.6 |
| Примечание: * - достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой & -достоверность различия (P < 0,05) с контролем |
|||
| Таблица 8 Влияние Соединения I на количество покашливаний в течение 10 минут на модели цитратного кашля на морских свинках при введении за 8 ч до ингаляции раствора лимонной кислоты. |
|||
| Группы | n | Количество покашливаний в камере во время ингаляции в течение 10 мин | Торможение кашля (% от контроля патологии) в камере |
| Интактные | 10 | 0,20±0,13 | |
| Контроль (плацебо) | 10 | 35,8±2,8* | |
| Соединение I (0.25 мг/кг) | 10 | 13,5±1,8& | 62.3 |
| Соединение I (2.5 мг/кг) | 10 | 13,0±1,1& | 63.7 |
| Примечание: * - достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой & -достоверность различия (P < 0,05) с контролем |
|||
| Таблица 9 Влияние Соединения I на количество покашливаний в течение 10 минут на модели цитратного кашля на морских свинках при введении за 12 ч до ингаляции раствора лимонной кислоты. |
|||
| Группы | n | Количество покашливаний в камере во время ингаляции в течение 10 мин | Торможение кашля (% от контроля патологии) в камере |
| Интактные | 10 | 0,2±0,13 | |
| Контроль (плацебо) | 10 | 35,8±2,4* | |
| Соединение I (0.25 мг/кг) | 10 | 22±1,4* | 38.5 |
| Соединение I (2.5 мг/кг) | 10 | 12,3±1,1& | 65.6 |
| Примечание: * - достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой & -достоверность различия (P < 0,05) с контролем |
|||
Внутрижелудочное введение Соединения I выраженно снизило количество покашливаний в течение 10 минут после ингаляции раствора лимонной кислоты морским свинкам. Фармакологический эффект проявлялся уже через 15 минут после введения лекарственного кандидата животным и длился не менее 12 ч.
Полученные результаты позволяют заключить, что Соединение I оказывают выраженное противокашлевое действие, характеризующееся высокой скоростью наступления эффекта и его продолжительностью.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (14)
1. Соединение 2-фенилэтиламид N-(p-гидроксифенилацетил)фенилаланина формулы
2. Применение соединения, определенного в п. 1, для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа.
3. Способ получения соединения по п. 1, включающий проведение реакции между (S)-метил 2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропаноатом и фенилэтиламином с использованием конденсирующего агента в среде ацетонитрила.
4. Антагонист тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3), представляющий собой соединение по п. 1.
5. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, определенного в п. 1, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где расстройство, связанное с активностью тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа, представляет собой кашель, астму, хронический бронхит, ринит, синдром раздраженного кишечника, колит и/или послеоперационную непроходимость кишечника.
7. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения кашля, астмы, хронического бронхита, ринита, синдрома раздраженного кишечника, колита и/или послеоперационной непроходимости кишечника, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, определенного в п. 1, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения, определенного в п. 1, для получения фармацевтической композиции по любому из пп. 5-7.
9. Способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью тахикининовых рецепторов (NK1, NK2 и NK3) в организме, включающий введение в указанный организм фармацевтической композиции по любому из пп. 5-7.
10. Способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, определенного в п. 1, указанному субъекту.
11. Способ предупреждения и/или лечения кашля, астмы, хронического бронхита, ринита, синдрома раздраженного кишечника, колита и/или послеоперационной непроходимости кишечника у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, определенного в п. 1, указанному субъекту.
12. Применение соединения, определенного в п. 1, для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа.
13. Применение соединения, определенного в п. 1, для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения кашля, астмы, хронического бронхита, ринита, синдрома раздраженного кишечника, колита и/или послеоперационной непроходимости кишечника.
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018117463A RU2697414C1 (ru) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
| AU2019267188A AU2019267188B2 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof |
| CU2020000083A CU24662B1 (es) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Compuesto de 2-feniletilamida n-(p-hidroxifenilacetil)fenilalanina como modulador de receptores transmembranas metabotrópicos e ionotrópicos |
| JP2021513748A JP7301954B2 (ja) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | 代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用 |
| EA202092712A EA202092712A1 (ru) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение |
| GEAP201915511A GEP20237454B (en) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof |
| BR112020022807-9A BR112020022807B1 (pt) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Modulador dos receptores de transmembrana metabotrópicos e inotrópicos, seus usos, combinação e composição farmacêutica |
| IL278603A IL278603B2 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | A new modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and its use |
| CN201980044155.6A CN112384495B (zh) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | 新的代谢型和离子通道型跨膜受体调节剂及其用途 |
| EP19799411.4A EP3792247A4 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | NOVEL MODULATOR OF METABOTROPIC AND IONOTROPIC TRANSMEMBRANE RECEPTORS AND USE THEREOF |
| KR1020207035511A KR20210008061A (ko) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | 메타보트로픽 및 이오노트로픽 막통과 수용체의 신규한 조절제 및 이의 용도 |
| US17/054,686 US11414377B2 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof |
| CA3099849A CA3099849A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | 2-phenylethylamine n-(p_hydroxyphenylacetyl) phenylalanine and use therof in the treatment of inflammatory disorders |
| PCT/RU2019/050060 WO2019216795A1 (ru) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение |
| SG11202011189TA SG11202011189TA (en) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof |
| MA052582A MA52582A (fr) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Nouveau modulateur de récepteurs transmembranaires métabotropes et inotropes et son utilisation |
| MX2020012035A MX2020012035A (es) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Novedoso modulador de receptores metabotrópicos e ionotrópicos transmembrana y uso del mismo. |
| CL2020002908A CL2020002908A1 (es) | 2018-05-11 | 2020-11-09 | Nuevo modulador de receptores transmembrana metabotrópico e ionotrópico y sus usos. |
| PH12020551928A PH12020551928A1 (en) | 2018-05-11 | 2020-11-11 | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof |
| ZA2020/07027A ZA202007027B (en) | 2018-05-11 | 2020-11-11 | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018117463A RU2697414C1 (ru) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2697414C1 true RU2697414C1 (ru) | 2019-08-14 |
Family
ID=67640490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018117463A RU2697414C1 (ru) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11414377B2 (ru) |
| EP (1) | EP3792247A4 (ru) |
| JP (1) | JP7301954B2 (ru) |
| KR (1) | KR20210008061A (ru) |
| CN (1) | CN112384495B (ru) |
| AU (1) | AU2019267188B2 (ru) |
| CA (1) | CA3099849A1 (ru) |
| CL (1) | CL2020002908A1 (ru) |
| CU (1) | CU24662B1 (ru) |
| EA (1) | EA202092712A1 (ru) |
| GE (1) | GEP20237454B (ru) |
| IL (1) | IL278603B2 (ru) |
| MA (1) | MA52582A (ru) |
| MX (1) | MX2020012035A (ru) |
| PH (1) | PH12020551928A1 (ru) |
| RU (1) | RU2697414C1 (ru) |
| SG (1) | SG11202011189TA (ru) |
| WO (1) | WO2019216795A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA202007027B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2697414C1 (ru) * | 2018-05-11 | 2019-08-14 | Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996026183A1 (en) * | 1995-02-22 | 1996-08-29 | Novartis Ag | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists |
| RU2185375C2 (ru) * | 1996-08-22 | 2002-07-20 | Новартис Аг | Ациламиноалкениленамидные производные, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2309144C2 (ru) * | 2005-03-25 | 2007-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств |
| CN107739316A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-02-27 | 中国医科大学 | 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4579841A (en) * | 1981-07-20 | 1986-04-01 | University Patents, Inc. | Dipeptide derivatives having opiate activity |
| US5610145A (en) * | 1994-04-15 | 1997-03-11 | Warner-Lambert Company | Tachykinin antagonists |
| GB9907571D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Compounds |
| AU2001246999A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-23 | Astrazeneca Ab | New neurokinin antagonists for use as medicaments |
| ATE308513T1 (de) | 2000-04-06 | 2005-11-15 | Naphthamid-neurokinin antagonisten zur verwendung als medikamente | |
| SE0003476D0 (sv) | 2000-09-28 | 2000-09-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP1295599A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis |
| RU2697414C1 (ru) * | 2018-05-11 | 2019-08-14 | Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
-
2018
- 2018-05-11 RU RU2018117463A patent/RU2697414C1/ru active
-
2019
- 2019-05-07 US US17/054,686 patent/US11414377B2/en active Active
- 2019-05-07 IL IL278603A patent/IL278603B2/en unknown
- 2019-05-07 KR KR1020207035511A patent/KR20210008061A/ko unknown
- 2019-05-07 AU AU2019267188A patent/AU2019267188B2/en active Active
- 2019-05-07 MX MX2020012035A patent/MX2020012035A/es unknown
- 2019-05-07 JP JP2021513748A patent/JP7301954B2/ja active Active
- 2019-05-07 EA EA202092712A patent/EA202092712A1/ru unknown
- 2019-05-07 CN CN201980044155.6A patent/CN112384495B/zh active Active
- 2019-05-07 WO PCT/RU2019/050060 patent/WO2019216795A1/ru active Application Filing
- 2019-05-07 CU CU2020000083A patent/CU24662B1/es unknown
- 2019-05-07 EP EP19799411.4A patent/EP3792247A4/en active Pending
- 2019-05-07 GE GEAP201915511A patent/GEP20237454B/en unknown
- 2019-05-07 MA MA052582A patent/MA52582A/fr unknown
- 2019-05-07 CA CA3099849A patent/CA3099849A1/en active Pending
- 2019-05-07 SG SG11202011189TA patent/SG11202011189TA/en unknown
-
2020
- 2020-11-09 CL CL2020002908A patent/CL2020002908A1/es unknown
- 2020-11-11 ZA ZA2020/07027A patent/ZA202007027B/en unknown
- 2020-11-11 PH PH12020551928A patent/PH12020551928A1/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996026183A1 (en) * | 1995-02-22 | 1996-08-29 | Novartis Ag | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists |
| RU2185375C2 (ru) * | 1996-08-22 | 2002-07-20 | Новартис Аг | Ациламиноалкениленамидные производные, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2309144C2 (ru) * | 2005-03-25 | 2007-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств |
| CN107739316A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-02-27 | 中国医科大学 | 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021523235A (ja) | 2021-09-02 |
| US11414377B2 (en) | 2022-08-16 |
| IL278603B1 (en) | 2023-11-01 |
| WO2019216795A1 (ru) | 2019-11-14 |
| CU24662B1 (es) | 2023-05-11 |
| CL2020002908A1 (es) | 2021-03-26 |
| MA52582A (fr) | 2021-03-17 |
| EP3792247A4 (en) | 2022-01-12 |
| SG11202011189TA (en) | 2020-12-30 |
| CN112384495A (zh) | 2021-02-19 |
| ZA202007027B (en) | 2022-08-31 |
| MX2020012035A (es) | 2021-03-29 |
| CN112384495B (zh) | 2023-07-18 |
| PH12020551928A1 (en) | 2021-06-14 |
| EA202092712A1 (ru) | 2021-02-17 |
| EP3792247A1 (en) | 2021-03-17 |
| KR20210008061A (ko) | 2021-01-20 |
| IL278603B2 (en) | 2024-03-01 |
| AU2019267188B2 (en) | 2024-02-15 |
| AU2019267188A1 (en) | 2020-11-26 |
| GEP20237454B (en) | 2023-01-10 |
| BR112020022807A2 (pt) | 2021-02-02 |
| CA3099849A1 (en) | 2019-11-14 |
| US20210070692A1 (en) | 2021-03-11 |
| JP7301954B2 (ja) | 2023-07-03 |
| CU20200083A7 (es) | 2021-06-08 |
| IL278603A (ru) | 2021-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| McLaughlin et al. | The chemistry and biology of febrifugine and halofuginone | |
| US20090270455A1 (en) | Therapeutic agent for intestinal diseases and visceral pain | |
| WO2013060258A1 (zh) | 伸筋草碱a-c、其制法和其药物组合物与用途 | |
| WO2018121770A1 (zh) | 一种抗抑郁化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2009504656A (ja) | デアセチラーゼ阻害剤の使用法 | |
| AU2006216031A1 (en) | Anti-tumor agent | |
| EA037447B1 (ru) | Способ лечения эозинофильных заболеваний | |
| RU2697414C1 (ru) | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение | |
| CN113164470A (zh) | 包含组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的药物组合物 | |
| WO2023163969A2 (en) | Naltrexamine derivatives bearing 5-member heterocyclic ring systems as opioid receptor modulators | |
| EA007952B1 (ru) | Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии | |
| JP2013538226A (ja) | グアンファシンのプロドラッグ | |
| EA040699B1 (ru) | Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение | |
| US11464772B2 (en) | Methods of treating acute or chronic pain | |
| OA19851A (en) | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof. | |
| BR112020022807B1 (pt) | Modulador dos receptores de transmembrana metabotrópicos e inotrópicos, seus usos, combinação e composição farmacêutica | |
| RU2690188C2 (ru) | Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих | |
| RU2772018C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат | |
| JP4243701B2 (ja) | ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬 | |
| EA040691B1 (ru) | Применение бензил (2s)-2-[2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-3-фенил пропаноата для предупреждения и/или лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта | |
| CN112823008A (zh) | 包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂和氨甲蝶呤的药物组合物 | |
| EA045566B1 (ru) | Новые ингибиторы глутаминилциклаз и их применение для лечения различных заболеваний |