RU2690188C2 - Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих - Google Patents
Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих Download PDFInfo
- Publication number
- RU2690188C2 RU2690188C2 RU2017118351A RU2017118351A RU2690188C2 RU 2690188 C2 RU2690188 C2 RU 2690188C2 RU 2017118351 A RU2017118351 A RU 2017118351A RU 2017118351 A RU2017118351 A RU 2017118351A RU 2690188 C2 RU2690188 C2 RU 2690188C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- receptors
- type
- antagonist
- receptor
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 79
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 27
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract description 14
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 126
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 49
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 32
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 18
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 17
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 17
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 17
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 17
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 description 17
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 102100024956 5-hydroxytryptamine receptor 2B Human genes 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 10
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 9
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 101710138092 5-hydroxytryptamine receptor 2B Proteins 0.000 description 5
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 5
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940116892 5 Hydroxytryptamine 2B receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 4
- 101100450577 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U74 gene Proteins 0.000 description 4
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 3
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 3
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTOBILYWTYHOJB-WBCGDKOGSA-N 3',6'-bis[[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy]spiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C2C3(C4=CC=CC=C4C(=O)O3)C3=CC=C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=C3OC2=C1 ZTOBILYWTYHOJB-WBCGDKOGSA-N 0.000 description 2
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N Trimebutine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940088506 buscopan Drugs 0.000 description 2
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700034262 4-Nle-7-Phe-alpha- MSH Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 102100028520 B1 bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003359 BDKRB1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021746 Infantile colic Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 108070000023 Prokineticin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000030555 Pygmy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- UAHFGYDRQSXQEB-LEBBXHLNSA-N afamelanotide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UAHFGYDRQSXQEB-LEBBXHLNSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 108010085937 benzyloxycarbonyl-phenylalanylarginine-4-methylcoumaryl-7-amide Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003366 bradykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950000778 olmutinib Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, и касается применения соединения, представленного формулой I или его аддукта, гидрата или сольвата, для предупреждения и/или лечения ожирения. Также предложено применение соединения для лечения псориаза, и заболеваний желудочно-кишечного тракта, выбранного из болезни крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты. Группа изобретений обеспечивает лечение указанных патологий, при этом низкая стабильность соединения в плазме крови у человека и разных видов животных позволяет оказывать исключительно топическое действие, следовательно, соединение безопасно, т.к. не вызывает системных побочных эффектов. 6 н.п. ф-лы, 7 табл., 19 пр.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается терапии ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, а так же ряда других заболеваний посредством применения соединения, являющегося ингибитором катепсина S, агонистом каннабиноидных рецепторов первого типа, антагонистом тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагонистом прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагонистом брадикининового рецептора первого типа, антагонистом меланокортиновых рецепторов MC4R, антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B и ингибитором сигнального пути NB-kB.
Уровень техники
Функциональные расстройств желудочно-кишечного тракта включают группу гетерогенных клинических состояний, которые проявляются симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта. Синдром раздраженного кишечника (СРК), колики, вздутие, запор и диарея являются наиболее часто встречающимися расстройствами желудочно-кишечного тракта. Согласно данным Всемирной Гастроэнтерологической Организации, распространенность СРК в Европе и Северной Америке оценивается в 10-15%. Во всем мире этим заболеванием страдает около 11.2% населения (Nat Rev Dis Primers, 2016, 2:16014). В общей структуре гастроэнтерологической патологии СРК занимает в США первое место, на его долю приходится 28% всех случаев обращения к гастроэнтерологам. Другим крайне распространенным расстройством желудочно-кишечного тракта является диарея. Золотым стандартом лечения диареи в настоящее время является лоперамид, представляющий собой агонист мю-опиоидных рецепторов периферического действия. Однако в ряде случаев, в том числе при диарее, вызванной приемом химиотерапевтических препаратов, применение лоперамида оказывается неэффективным. Детские колики, проявляющиеся у младенцев в возрасте от 6 недель до 6 месяцев, затрагивают 10-30% детей, и сопровождаются беспричинным сильным плачем, продолжающимся более 3 часов в день (Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2017 Apr 2;55(4):314-317). Причина данного явления в настоящее время неизвестна, поэтому эффективного и безопасного способа купирования приступов колик до сих пор не разработано. В 1980 годах были предприняты попытки использования холиноблокаторов, однако они были прекращены из-за высокой опасности возникновения побочных эффектов. Единственный препарат, одобренный для применения при коликах, симетикон, по результатам недавно проведенного мета-исследования оказался неэффективен. Таким образом, образом, можно утверждать, что существует в создании и внедрении в клинику новых эффективных лекарственных средств для терапии расстройств желудочно-кишечного тракта.
Тахикининовые (нейрокининовые) рецепторы являются перспективной группой терапевтических мишеней инновационных лекарственных средств для терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта. Существует три типа тахикининовых рецепторов: NK1, NK2 и NK3. Эти рецепторы широко распространены как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях. В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) они экспрессируются в нейронах и эффекторных клетках и оказывают влияние на моторику кишечника, секреторную и иммунную активности, висцеральную чувствительность и ноцицепцию (Holzer P. Tachykinins. In Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition); Kastin A. J., Ed.; Elsevier, 2013; pp. 1330-1337). В связи с этим тахикининовые рецепторы зарекомендовали себя как потенциальные мишени для лечения функциональных заболеваний ЖКТ, одной из разновидностей которых является синдром раздраженного кишечника (СРК). Наиболее изученными и широко исследуемыми рецепторами в связи с лечением функциональных заболеваний кишечника являются NK2-рецепторы (Br J Pharmacol, 2004, 141, 1249-63). Тахикининовые рецепторы NK2 в желудочно-кишечном тракте экспрессируются в клетках мышечного слоя, мышечной пластинки слизистой оболочки, в энтероцитах и иммунных клетках, а также в возбуждающих и тормозящих нейронах подслизистой оболочки и мышечного сплетения (J Comp Neurol, 2007, 503, 381-91). Экспрессия рецепторов NK2 увеличивается в воспалительных клетках собственной пластинки слизистой оболочки и активированных эозинофилах вокруг крипт слизистой оболочки (Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2003, 367, 104-8). Терапевтические показания к антагонистам NK1 и NK2-рецепторов включают синдром раздраженного кишечника (Neurogastroenterol Motil. 2015 Oct; 27(10):1354-70, Br J Pharmacol. 2004 Apr;141(8):1249-63), язвенный колит (Inflamm Res. 2014 May;63(5):399-409), болезнь Крона (Neurogastroenterol Motil. 2011 May; 23(5):475-83, e179-80), диарею (Br J Pharmacol. 1997 Jun;121(3):375-80), детские колики (Neuropeptides. 2010 Jun;44(3):269-72) послеоперационную непроходимость кишечника, тошноту и рвоту (Am J Health Syst Pharm. 2017 Apr 10), кашель (Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(1):11-8), астму (Allergy. 2013 Jan;68(1):48-54, BMC Pulm Med. 2011 Aug 2;11:41), ревматоидный артрит (Neuropeptides. 1998 Jun;32(3):215-23) и псориаз (Pathobiology. 1999;67(1):51-4).
Другим возможным направлением терапии расстройств желудочно-кишечного тракта является применение агонистов каннабиноидных рецепторов CB1R. Агонисты CB1R рецепторов замедляют ионный транспорт в слизистой кишечника, снижая аккумуляцию воды. Вероятно, этот эффект опосредован скорее взаимодействием с нервными проводниками, нежели прямым действием на эпителий кишечника. Способность агонистов СВ1-рецепторов ослаблять перистальтику кишечника, понижать секрецию и чувствительность нервных окончаний может быть использована для терапии пациентов с синдромом раздраженного кишечника (J Pharmacol Exp Ther. 2014 Jul;350(1):69-78) и диареи (Drug News Perspect. 2009 Sep;22(7):383-92), включая диарею индуцированную химиотерапией (Curr Gastroenterol Rep. 2015 Feb;17(2):429). Кроме того, агонисты каннабиноидных рецепторов CB1R могут использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний (в том числе болезни Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантигтона (Handb Exp Pharmacol. 2015;231:233-59), рассеянного склероза (J Med Chem. 2016 Jul 28;59(14):6753-71) и энцефаломиелита (Mult Scler Relat Disord. 2015 Nov;4(6):505-11).
Антагонисты 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 5-HT3 применяются для терапии боли ассоциированной с синдромом раздраженного кишечника и другими расстройствами желудочно-кишечного тракта (Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 3-15). В то же время, антагонисты 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 5-HT2B по-видимому могут оказаться полезными не только для уменьшения боли, ассоциированной с развитием паталогии, но так же иметь прямое действие на патогенез заболевания (Mini Rev Med Chem. 2004 Mar;4(3):325-30). Кроме того, антагонисты 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 5-HT2B могут применяться для лечения мигрени (Expert Opin Investig Drugs. 2017 Mar; 26(3):269-277).
Сравнительно новым и относительно малоизученным направлением, является применение агонистов прокинетициновых рецепторов первого и второго типа для терапии расстройств желудочно-кишечного тракта и в частности синдрома раздраженного кишечника (Neurogastroenterol Motil. 2012 Jan;24(1):65-75). Для терапии болезни Крона, язвенного колита (Br J Pharmacol. 2013 Jan;168(2):389-402) и ряда других заболеваний (ишемии (Stroke. 2009 Jan;40(1):285-93), аллергической астмы (Pharmacol Res. 2016 Feb;104:132-9) и гипергликемии (J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Jul;60(1):61-9)) могут применяться агонисты брадикининового рецептора BRDKB1. Необходимо отметить, что функциональный ответ, вызванный активацией ряда рецепторов, связан с сигнальным путем транскрипционого фактора NF-kB. Ингибиторы сигнального пути NF-kB могут применяться для лечения псориаза (Int Immunopharmacol. 2015 Feb;24(2):392-9), рассеянного склероза (J Neuroinflammation. 2015 Sep 30;12:184), язвенного колита (Mol Cell Biochem. 2016 Aug;419(1-2):65-74), болезни Крона (J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Jan;103(1):51-60) и ряда других заболеваний.
Таким образом, на сегодняшний день известно множество терапевтических подходов к терапии расстройств желудочно-кишечного тракта. Однако до сих пор нет ни одного зарегистрированного лекарственного препарата действующего по нескольким из перечисленных механизмов. Поэтому сохраняется потребность в создании и внедрении в клинику новых эффективных лекарственных средств для терапии расстройств желудочно-кишечного тракта и других заболеваний.
Данное изобретение касается применения соединения бензил (2S)-2-[2-(4-гидроксифенил) ацетамидо]-3-фенила пропаноата или его аддукта, гидрата, сольвата, являющегося ингибитором катепсина S, агонистом каннабиноидных рецепторов первого типа, антагонистом тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагонистом прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагонистом брадикининового рецептора первого типа, антагонистом меланокортиновых рецепторов MC4R, антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B и ингибитором сигнального пути NB-kB, в терапии ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, а так же ряда других заболеваний.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, являющегося ингибитором катепсина S, агонистом каннабиноидных рецепторов первого типа, антагонистом тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагонистом прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагонистом брадикининового рецептора первого типа, антагонистом меланокортиновых рецепторов MC4R, антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B и ингибитором сигнального пути NB-kB и эффективного для лечения ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты.
Техническим результатом данного изобретения является разработка и получение эффективного ингибитора катепсина S, агониста каннабиноидных рецепторов первого типа, антагониста тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагониста прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагониста брадикининового рецептора первого типа, антагониста меланокортиновых рецепторов MC4R, и ингибитора сигнального пути NB-kB характеризующегося высокой активностью и фармакокинетическими характеристиками, позволяющими использовать данное соединение при топическом применении, для терапии ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, а так же прочих заболеваний связанных с активностью катепсина S, каннабиноидных рецепторов первого типа, тахикининовых рецепторов первого и второго типа, прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, брадикининового рецептора первого типа, меланокортинового рецепторов MC4R, антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B и сигнального пути NB-kB.
Указанный технический результат достигается путем применения соединения бензил (2S)-2-[2-(4-гидроксифенил) ацетамидо]-3-фенила пропаноата (Соединение 1)
или его аддукта, гидрата, сольвата в качестве ингибитора катепсина S, агониста каннабиноидных рецепторов первого типа, антагониста тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагониста прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагониста брадикининового рецептора первого типа, антагониста меланокортиновых рецепторов MC4R, антагониста серотониновых рецепторов 5-HT2B и ингибитора сигнального пути NB-kB.
Соединение бензил (2S)-2- [2-(4-гидроксифенил) ацетамидо]-3-фенила пропаноат раскрыто и описано в международной заявке WO 2006101422.
Также настоящее изобретение относится к применению соединения бензил (2S)-2-[2-(4-гидроксифенил) ацетамидо]-3-фенила пропаноата или его аддукта, гидрата, сольвата для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, а так же прочих расстройств связанных с активностью катепсина S, каннабиноидных рецепторов первого типа, тахикининовых рецепторов первого и второго типа, прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, брадикининового рецептора первого типа, меланокортинового рецепторов MC4R, серотониновых рецепторов 5-HT2B и сигнального пути NB-kB.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, а так же прочих расстройств связанных с активностью катепсина S, каннабиноидных рецепторов первого типа, тахикининовых рецепторов первого и второго типа, прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, брадикининового рецептора первого типа, меланокортинового рецепторов MC4R, серотониновых рецепторов 5-HT2B и сигнального пути NB-kB, содержащей эффективное количество Соединения 1 по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах воплощениях изобретения вспомогательное вещество представляет собой фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью катепсина S, каннабиноидных рецепторов первого типа, тахикининовых рецепторов первого и второго типа, прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, брадикининового рецептора первого типа, меланокортинового рецепторов MC4R, серотониновых рецепторов 5-HT2B и сигнального пути NB-kB в организме, включающий введение в указанный организм фармацевтической композиции по изобретению. В некоторых неограничивающих вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой ожирение, псориаз, болезнь Крона, колит, синдром раздраженного кишечника, диарею, тошноту и рвоту. В частных случаях воплощения изобретения организм представляет собой организм человека или животного.
Изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью катепсина S, каннабиноидных рецепторов первого типа, тахикининовых рецепторов первого и второго типа, прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, брадикининового рецептора первого типа, меланокортинового рецепторов MC4R, серотониновых рецепторов 5-HT2B и сигнального пути NB-kB, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения 1 указанному субъекту.
Также, изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества Соединения 1 указанному субъекту.
Изобретение относится также к применению Соединения 1 для получения лекарственного средства.
Также, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей Соединение 1 в сочетании с одним или несколькими другими дополнительными терапевтическими агентами.
Подробное раскрытие изобретения
Получение Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, описано в международной заявке WO 2006101422. В указанном заявке раскрываются фенилсодержащие N-ацильные производные биогенных аминов и аминокислот, обладающие способностью к ингибированию циклооксигеназ. И, в свою очередь, обладающие анальгетическими и противовоспалительными свойствами, без побочных эффектов, в частности ульцерогенности и проспазматического действия, способностью потенцировать действие других анальгетиков, обладающих, кроме того, антигипоксическим, антидепрессантным и противопаркинсоническим действием.
В ходе проведения масштабного скрининга фармакологических мишеней Соединения 1 неожиданно оказалось, что Соединение 1 является ингибитором катепсина S, агонистом каннабиноидных рецепторов первого типа, антагонистом тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагонистом прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагонистом брадикининового рецептора первого типа, антагонистом меланокортиновых рецепторов MC4R, антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B и ингибитором сигнального пути NB-kB.
В соответствии со спектром экспериментально определенных терапевтических мишеней Соединения 1 были определены показания, в которых применение Соединения 1 представлялось наиболее перспективным. Однако в ходе исследования фармакокиненики Соединения 1 неожиданно оказалось, что Соединение 1 обладает крайне низкой стабильностью в плазме крови животных и человека. Это неожиданное свойство Соединения 1 позволяет данному соединению оказывать исключительно местное действие. Таким образом, применение Соединения 1 будет безопасно, т.к. не будут возникать ни какие системные побочные эффекты связанные с мультитаргентым действием данного лекарственного препарата.
Таким образом, Соединение 1 является новым ингибитором катепсина S, агонистом каннабиноидных рецепторов первого типа, антагонистом тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагонистом прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагонистом брадикининового рецептора первого типа, антагонистом меланокортиновых рецепторов MC4R, антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B и ингибитором сигнального пути NB-kB, который может применяться для терапии ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, а так же других заболеваний, связанных с активностью катепсина S, каннабиноидных рецепторов первого типа, тахикининовых рецепторов первого и второго типа, прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, брадикининового рецептора первого типа, меланокортинового рецепторов MC4R, антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B и сигнального пути NB-kB. Фармакокинетические параметры, позволяющие использовать данное соединение при топическом применении, обеспечивают высокую безопасности и отсутствие системных эффектов при применении Соединения 1.
Термины и определения
Термин «Соединение 1» относится к бензил (2S)-2-[2-(4-гидроксифенил) ацетамидо]-3-фенила пропаноату, также представленному структурной формулой:
Термин «С», когда он используется со ссылкой на температуру, означает стоградусную шкалу или температурную шкалу Цельсия.
Термин «IC 50 » означает концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование фермента или агонистическое или анагонистическое действие.
Термин «фармацевтически приемлемые аддукты» или «аддукты» включает продукт прямого присоединения молекул друг к другу, которые получены с помощью относительно нетоксичных соединений. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных аддуктов могут служить аддукты образованные нетоксичными нитропроизводными или мочевиной. К другим фармацевтически приемлемым аддуктам относятся аддукты неионных тензидов, циклодекстринов и другие, а так же комплексы с переносом заряда (π-аддукты). Необходимо отметить, что термин «аддукты» включает так же аддукты нестехиометрического состава.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «вспомогательное вещество» означает любое фармацевтически приемлемое вещество неорганического или органического происхождения, входящее в состав лекарственного препарата или используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств.
Термин «AUC» (area under the curve) означает фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения. Математически определяется как интеграл от 0 до ∞ функции концентрации препарата (фармакокинетической кривой) в плазме крови от времени и равен площади фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Применение Соединения 1, являющееся предметом данного изобретения, может использоваться для лечения ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, а так же прочих заболеваний связанных с активностью катепсина S, каннабиноидных рецепторов первого типа, тахикининовых рецепторов первого и второго типа, прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, брадикининового рецептора первого типа, меланокортинового рецепторов MC4R, серотониновых рецепторов 5-HT2B и сигнального пути NB-kB.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества Соединения 1 по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания. Предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 5 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 5-500 мг/сутки. Предпочтительно, Соединение 1 вводят перорально или путем местного нанесения.
После смешения Соединения 1 с подходящим фармацевтически приемлемом носителем в желаемой дозировке, фармацевтические композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, топически, ингаляционно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, Соединение 1 может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней, например, 2-10 дней, а затем следует период без приема вещества, например, 1-30 дней.
В случае, когда Соединение 1 используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции (Лекарственные средства)
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит Соединение 1 по изобретению или его аддукт, гидрат, сольват, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не влияют на фармакологическую активность этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения. Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат Соединение 1 данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, скользящие материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования.
Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы.
Также, в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, топически, ингаляционно, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены путем смешения Соединения 1 с фармацевтически приемлемым носителем.
Так, при получении композиции, например, в форме таблетки, Соединение 1 смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как, желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки могут быть покрыты сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая Соединение 1с фармацевтически приемлемым носителем (не понятно какими другими веществами). и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Примеры фармацевтических композиций
Вещество, описанное в данном изобретении, может быть использовано для профилактики и/или лечения болезней человека, или животных в виде следующих составов (под «Веществом» понимается активный ингредиент - Соединение 1):
Таблетка I мг/таблетка
Вещество 3,0
Микрокристаллическая целлюлоза 64,0
Карбоксиметилкрахмал натрия 2,3
Магния стеарат 0,7
Таблетка II мг/таблетка
Вещество 30,0
Микрокристаллическая целлюлоза 640,0
Карбоксиметилкрахмал натрия 23,0
Магния стеарат 7,0
Таблетка III мг/таблетка
Вещество 3,0
Микрокристаллическая целлюлоза 64,0
Карбоксиметилкрахмал натрия 2,3
Магния стеарат 0,7
Оболочка кишечнорастворимая Acryl-EZE® MP 2,0
Таблетка IV мг/таблетка
Вещество 30,0
Микрокристаллическая целлюлоза 640,0
Карбоксиметилкрахмал натрия 23,0
Магния стеарат 7,0
Оболочка кишечнорастворимая Acryl-EZE® MP 20,0
Таблетка V мг/таблетка
Вещество 200,0
Лактоза Ph. Eur 182,75
Кроскармеллоза натрия 12,0
Кукурузный крахмал (5% w/v паста) 2,25
Стеарат магния 3,0
Капсула мг/капсула
Вещество 10,0
Лактоза Ph. Eur 488,5
Магнезия 1,5
Состав для инъекций I мг/100мл
Вещество 310,0
Полиэтиленгликоль-400 44,4
Динатрия эдетат 5,0
Вода для инъекций до 100 мл
Мазь I г/100г
Вещество 0,103
Токоферол 0,100
Ланетт SX 10,900
Масло касторовое 11,000
Полиэтиленоксид 1500 31,906
Полисорбат 80 4,491
1,2-Пропандиол 41,500
Мазь II г/100г
Вещество 0,103
Бутилгидрокситолуол (ионол) 0,100
Ланетт SX 10,900
Масло касторовое 11,000
Полиэтиленоксид 1500 31,906
Полисорбат 80 4,491
1,2-Пропандиол 41,500
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками.
Применение Соединения 1 в комбинированной терапии
Несмотря на то, что Соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими дополнительными терапевтическими агентами, в частности, другой агент может представлять собой антибиотик, НПВС или другое противовоспалительное средство, антитело, обезболивающее средство, цитостатическое средство, и т.д. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении Соединения 1 данного изобретения в сочетании с другими терапевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарственных средств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, также как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение соединений данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных, цитостатических и цитотоксических препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.
Если лекарственная форма представляет собой единичную дозированную форму, такая комбинация использует соединения данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
Получение соединения по изобретению
Получение Соединения 1 описано и раскрыто в международной заявке WO 2006101422. В той же заявке описана и раскрыта способность Соединения 1 ингибировать активность циклооксигеназ.
Характеристика биологической активности соединения по изобретению
Биологическая активность Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, была изучена в различных in vitro и in vivo экспериментах. В частности, при изучении активности Соединения 1 в различных in vitro и in vivo моделях было показано ингибирующее действие Соединения 1 в модели диареи, индуцированной касторовым маслом у мышей. Данное биологическое действие Соединения 1 не может быть предсказано или объяснено на основе предшествующих знаний о способности Соединения 1 к ингибированию циклооксигеназ.
Исследования биологической активности Соединения 1 in vitro, позволили установить, что Соединение 1 является ингибитором фермента катепсина S, агонистом канабиоидного рецептора первого типа, антагонистом тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагонистом прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагонистом брадикининового рецептора первого типа, антагонистом меланокортиновых рецепторов MC4R, и ингибитором сигнального пути NB-kB. По-видимому, активность Соединения 1 в моделях псориаза, а так же в различных моделях расстройств желудочно-кишечного тракта связана с действием на вышеуказанные белки.
Пример 1. Исследование влияния Соединения 1 на ферментативную активность катепсина S
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовался человеческий рекомбинантный катепсин S, экспрессированный в E.coli. Тестируемые соединения преинкубировали 15 минут при 37С с ферментом, активность которого определяли по скорости превращения субстрата Z-Phe-Arg-AMC (6 мкМ) методом флуоресцентной спектроскопии (Protein Sci. 1996 Apr;5(4):789-91).
В результате исследования было установлено, что Соединения 1 является ингибитором катепсина S c IC50=6,7 мкM.
Пример 2. Исследование влияния Соединения 1 на активность тахикининового рецептора первого типа (NK1R)
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки U373, экспрессирующие NK1R, которые после преинкубации с агонистом [Sar9,Met(O2)11]-SP (1 нМ) инкубировали с Соединением 1. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Glia. 1992; 6(2):89-95).
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является антагонистом тахикининового рецептора первого типа c IC50=4,1 мкM.
Пример 3. Исследование влияния Соединения 1 на активность тахикининового рецептора второго типа (NK2R)
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки CHO, экспрессирующие NK2R, которые после преинкубации с агонистом [Nleu10]-NKA-(4-10) (10 нМ) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Biochem Biophys Res Commun. 1994 May 16;200(3):1512-20).
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является антагонистом тахикининового рецептора второго типа c IC50=8,4 мкM.
Пример 4. Исследование влияния Соединения 1 на активность каннабиноидного рецептора первого типа
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки CHO, экспрессирующие CB1R, которые инкубировали с тестируемым соединением. В качестве контроля использовали соединение CP55940 (30 нМ). Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом гомогенной время разрешенной флуоресцентной спектроскопии (Mol Pharmacol. 1995 Sep;48(3):443-50).
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является агонистом каннабиноидного рецептора первого типа c IC50=3,3 мкM.
Пример 5. Исследование влияния Соединения 1 на активность брадикининового рецептора BRDKB1
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки CHO, экспрессирующие брадикининовые рецепторы B1, которые после преинкубации с агонистом LysdesArg9-BK (3 nM) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Eur J Pharmacol. 2000 Mar 24;392(1-2):1-9).
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является антагонистом брадикининовых рецепторов c IC50=3,7 мкM.
Пример 6. Исследование влияния Соединения 1 на активность прокинетициновых рецепторов первого типа (PK1)
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки HEK-293, экспрессирующие прокинетициновые рецепторы PK1, которые после преинкубации с агонистом PK1 (3 nM) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Mol Pharmacol. 2005 Jun;67(6):2070-6).
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является антагонистом прокинетицинового рецептора первого типа (PK1) c IC50=5,7 мкM.
Пример 7. Исследование влияния Соединения 1 на активность прокинетициновых рецепторов второго типа (PK2)
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки HEK-293, экспрессирующие прокинетициновые рецепторы PK2, которые после преинкубации с агонистом PK2 (2 nM) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Mol Pharmacol. 2005 Jun;67(6):2070-6).
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является антагонистом прокинетицинового рецептора второго типа (PK2) c IC50=5,4 мкM.
Пример 8. Исследование влияния Соединения 1 на активность меланокортиновых рецепторов MC4R
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки CHO, экспрессирующие меланокортиновый рецептор МС4R, которые после преинкубации с агонистом NDP-alpha-MSH (30 nM) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата методом гомогенной времяразрешенной флуоресцентной спектроскопии.
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является антагонистом меланокортиновых рецепторов MC4R c IC50=7,6 мкM.
Пример 9. Исследование влияния Соединения 1 на активность серотониновых рецепторов 5-HT2B
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки CHO, экспрессирующие серотониновые рецепторы 5-HT2B, которые после преинкубации с агонистом серотонином (30 nM) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации фисфатидилинозитола методом гомогенной времяразрешенной флуоресцентной спектроскопии (Br J Pharmacol. 1999 Sep;128(1):13-20).
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B c IC50=8,9 мкM.
Пример 10. Исследование влияния Соединения 1 на активность сигнального пути NF-kB
Соединение 1 растворяли в ДМСО до концентрации 50 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 μМ. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались человеческие T лимфоциты линии Jurkat, трансфецированные lacZ-опероном, в котором транскрипция β-галактозидазы находилась под контролем NFAT-1 транскрипционного фактора. Тестируемые соединения преинкубировали с клетками. β-галактозидазную активность клеток определяли по скорости превращения субстрата FDG (флуоресцеин-ди-β-D-галактопиранозид) флуоресцентной спектрофотометрией.
В результате исследования было установлено, что Соединение 1 является ингибитором сигнального пути NF-kB c IC50=9,9 мкM.
Пример 11. Исследование активности Соединения 1 на модели имиквимод-индуцированного псориаза на ухе у мышей
Псориаз моделировали у самок мышей линии balb/c путем нанесения крема Алдара (5% имиквимод) на внутреннюю сторону правого уха ежедневно 1 раз в сутки в течение 10 дней (J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45). Интактным животным наносили вазелин: 20 мг на правое ухо.
Оценку развития патологии проводили на 2, 4, 6, 8 и 10 сутки перед очередным нанесением крема Алдара путем измерения толщины левого и правого уха.
Результаты исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Прирост толщины правого (пораженного) уха в определенный день исследования относительно толщины правого (пораженного) уха на 0 день исследования при изучении активности Соединения 1 на модели псориаза уха у мышей, % (M±m, n=10)
Группа | Дни эксперимента | ||||
2 | 4 | 6 | 8 | 10 | |
Интактные | 18,5± 4,6 |
20,6± 5,6 |
27,8±5,4 | 32,6±6,1 | 44,8± 8,3 |
Контроль без плацебо |
106,5± 9,4* |
109,2± 12,9* |
130,4± 16,1* |
133,1± 19,5* |
113,5± 16,0* |
Контроль леченный, плацебо | 40,9± 2,6 |
45,2± 1,0*& |
60,0± 2,0*& |
67,8± 6,0*& |
69,4± 8,7 & |
Соединение 1 (0.3% мазь) | 14,1± 3,2& |
22,1± 5,3 &$ |
28,0± 7 &$ |
19,4± 4,7 &$ |
7,9± 3,1*&$ |
Дермовейт (клобетазол) 0,05% | 18,9± 5,6& |
22,6± 5,3 &$ |
24,6± 7,5 &$ |
21,3± 4,9 &$ |
16,5± 3,0*&$ |
Примечание: *- различия статистически значимы относительно интактной группы (p<0.05); $ - статистически значимо относительно соответствующей группы «Контроль, леченный плацебо», при p<0.05; & - статистически значимо относительно соответствующей группы «Контроль без плацебо», при p<0.05. |
Из таблицы 1 видно, что Соединение 1 снижало прирост толщины правого (пораженного) уха мышей до уровня интактных животных.
Таким образом, Соединение 1 оказывает выраженный эффект в модели псориаза на ухе у мышей, не уступая глюкокортикостероидному препарату Дермовейт (клобетазолу), предназначенному для лечения псориаза.
Пример 12. Исследование активности Соединения 1 на модели имиквимод-индуцированного псориаза на спине у мышей
Псориаз моделировали у самок мышей линии balb/c путем нанесения крема Алдара (5% имиквимод) на предварительно выбритый участок кожи 3×4 см на спине ежедневно 1 раз в сутки в течение 15 дней. (J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45) Интактным животным наносили вазелин: 120 мг на выбритый участок спины.
Оценку развития патологии проводили на 10, 12, 13 и 15 сутки перед очередным нанесением крема Алдара по показателю: толщина кожной складки на спине. Толщину кожной складки на спине измеряли микрометром Digimatic MK-25 (Mitutoyo, Japan).
Результаты исследования представлены в таблице 2.
Таблица 2 - Прирост толщины кожи спины в определенный день исследования к толщине кожи спины до начала исследования при изучении активности Соединения 1 на модели псориаза на спине, % (M±m, n=10)
Группа | Дни эксперимента | |||
10 | 12 | 13 | 15 | |
Интактные | 6,8±3,5 | 7,8±3,9 | 8,7±4 | 9,8±4 |
Контроль, леченный плацебо | 36,2±3,8* | 41,6±4,9* | 40,9±4,8* | 41,4±5* |
Соединение 1 (0.3% мазь) | 23,1±4,6*& | 19,9±4,4 & | 20,5±4,5 & | 22,4±4,5 & |
Дермовейт (клобетазол) 0,05% | -26,8±7,6*& | Гибель всей группы | Гибель всей группы | Гибель всей группы |
Из таблицы 2 видно, что Соединение 1 снижало прирост толщины кожной складки пораженного участка кожи в 2 раза. Препарат сравнения Дермовейт показал токсическое действие, истончив кожу и вызвав тотальную гибель животных на 12 ые сутки исследования.
Таким образом, можно заключить, что на модели псориаза на спине у мышей Соединение 1 оказывает выраженное лечебное действие, снижая прирост толщины кожи пораженного участка. По профилю безопасности Соединение 1 превосходит Дермовейт.
Пример 13. Исследование активности Соединения 1 на модели болезни Крона у мышей
Исследование проводили на мышах-самцах линии balb/c. Голодавшим в течение 24 ч животным вводили 150 мкл/мышь раствора TNBS в 50% этаноле в ректальное отверстие мыши на глубину 4 см с помощью катетера 3.5 F. Далее мышей переворачивали вверх ногами и держали 60 секунд. Здоровому контролю (интактным) вводили 150 мкл 50% раствора этанола. Исследование длилось 7 дней. Развитие патологии оценивали по гибели животных.
Таблица 4 - Гибель животных при проведении исследования активности Соединения 1 на модели болезни Крона
Группы | Режим введения ХС173 или преднизолона | Доза ТНБС, мг/кг | Исходное количество животных в группе | Доля погибших животных, % |
Интактная | - | - | 10 | 0 |
Контроль | - | 4.5 | 10 | 80 |
Соединение 1 (50 мг/кг) | 1 раз в сутки | 10 | 30 | |
Преднизолон (5 мг/кг) | 1 раз в сутки | 10 | 80 | |
Преднизолон (10 мг/кг) | 10 | 60 |
Из данных, приведенных в таблице 4 видно, что введение Соединения 1 позволило более чем в 2 раза снизить гибель животных. По выраженности действия Соединение 1 превосходит стероидный препарат преднизолон, который снижал летальность на 20-40%.
Пример 14. Исследование активности Соединения 1 на модели индометацинового колита у мышей
Исследование выполняли на крысах-самцах линии Wistar, которым для индукции колита подкожно вводили раствор индометацина в дозе 9 мг/кг 2 дня подряд. Раствор для введения готовили следующим образом: сначала индометацин растворяли в 100% этаноле, затем разводили в 5% растворе NaHCO3. На 4-й день после эвтаназии в CO2-камере, у животных извлекали желудок и кишечник, затем иссекали слепую кишку, от подвздошной кишки и толстого кишечника отрезали по 10 см, а от слепой кишки - 5 см для оценки макроскопических повреждений (J Ethnopharmacol. 2004 Feb;90(2-3):195-204).
Таблица 5 - Макроскопическая оценка поражения слепой, подвздошной и толстой кишки при тестировании Соединения 1 на модели колита, индуцированного введением индометацина, баллы (M±m, n=10)
Группа | Макроскопическая оценка поражения, баллы (Учтены только животные с патологией) |
|||
Подвздошная кишка | Толстая кишка | Слепая кишка | Общая оценка | |
Интактные | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 |
Индометацин (9 мг/кг) | 5,6±1,2* | 1,2±0,3* | 1,2±0,4* | 8,0±1,3* |
Соединение 1 (100 мг/кг) | 0,6±0,3 & | 0,2±0,1 & | 0,4±0,2 | 1,2±0,4*& |
Преднизолон (2 мг/кг) | 0,6±0,6 & | 0,4±0,2 | 0,3±0,2 & | 1,3±0,9 & |
Примечание: *- различия статистически значимы относительно интактной группы (p<0.05); &- различия статистически значимы относительно контрольной группы (p<0.05). |
Из Таблицы 6 видно, что Соединение 1 снижало степень поражения кишечника. Таким образом, можно заключить что Соединение 1 оказывает выраженный терапевтический эффект на модели индометацинового колита у мышей.
Пример 15. Исследование активности Соединения 1 на модели диареи, индуцированной касторовым маслом у мышей
Голодавшим в течение 12 часов мышам линии balb/c внутрижелудочно вводили касторовое масло. Затем животных рассаживали по индивидуальным клеткам с дном, застеленным белой бумагой, и засекали время до начала диареи. Время наблюдения - 4 часа (J Pharm Pharmacol. 2015 Feb;67(2):244-54).
Таблица 6 - Время наступления диареи при изучении активности Соединения 1 на модели диареи, вызванной касторовым маслом, мин (M±m, n=10)
Группы | Количество животных в группе | Время наступления диареи, мин |
Интактные | 10 | В течение 4 часов диарея не наступила |
Контроль | 10 | 23,00±2,51 |
Соединение 1 (50 мг/кг) |
10 | 42,00±3,43& |
Лоперамид (1 мг/кг) |
10 | 56,40±5,14& |
Дротаверин (1 мг/кг) |
10 | 43,60±2,61& |
Примечание - &- различия статистически значимы относительно контрольной группы (p<0.05). |
Из таблицы 6 видно, что введение Соединения 1 увеличило время до наступления диареи в 2 раза. Это дает основание заключить, что Соединение 1 оказывает выраженное терапевтическое действие в моделях расстройств желудочно-кишечного тракта.
Пример 16. Исследование активности Соединения 1 на модели синдрома раздраженного кишечника
Влияние на моторику ЖКТ было изучено на модели синдрома раздраженного кишечника на нелинейных мышах-самцах массой 24 -30 г. Животным внутрижелудочно вводили раствор активированного угля (50 мг/мл, в объеме 10 мл/кг) и оценивали скорость (в минутах) продвижения активированного угля по кишечнику животных. Исследуемые соединения вводили однократно внутрижелудочно за 1 час до введения активированного угля. В качестве препаратов сравнения использовали Дротаверин (6.7 мг/кг), Бускопан (3 мг/кг) и Тримедат (33 мг/кг).
Таблица 7 - Результаты исследования влияния Соединения 1 на моторику желудочно-кишечного тракта in vivo
Группы | Путь введения | N | Скорость эвакуации активированного угля, мин |
Интактные | Однократно внутрижелудочно за 1 час до введения активированного угля | 30 | 66,47±3,44 |
Соединение 1 (0,5 мг/кг) | 20 | 89,45±1,9* | |
Соединение 1 (1,5 мг/кг) | 20 | 104,25±5,49* | |
Соединение 1 (5 мг/кг) | 30 | 107,67±3,07* | |
Соединение 1 (10 мг/кг) | 10 | 126,6±3,66* | |
Соединение 1 (15 мг/кг) | 30 | 123,13±5,27* | |
Соединение 1 (50 мг/кг) | 30 | 129,13±3,19* | |
Соединение 1 (150 мг/кг) | 30 | 135,63±2,87* | |
Дротаверин (6,7 мг/кг) | 20 | 105,85±2,39* | |
Бускопан (3 мг/кг) | 20 | 73,2±2,87 | |
Тримедат (33 мг/кг) | 20 | 83,65±2,42* |
Из таблицы 7 видно, что введение Соединения 1 увеличило время эвакуации активированного угля в 2 раза. Это дает основание заключить, что Соединение 1 оказывает выраженное спазмолитическое действие.
Пример 17. Исследование стабильности Соединения 1 в плазме крови животных и человека
Соединение 1 в концентрации 1 мкМ инкубировали в течение 24 часов в плазме крови человека и разных видов животных (крысы, мыши, морские свинки, кролики, лошади, собаки, бык, карликовые свиньи) при 37˚С. Аликвоты отбирали во временных точках 0, 0,25, 1, 2, 4, 8 и 24 часа. В случае плазмы крови кроликов и обезьян Соединение 1 инкубировали в течение 4 часов, а аликвоты отбирали во временных точках 0, 0,25, 1, 4. После осаждения белков с помощью ацетонитрила, образцы анализировали методом ВЭЖХ-МС/МС на для определения концентрации Соединения 1. В качестве стабильного контроля использовали Верапамил.
Проведенные исследования показали, что Соединение 1 уже через 15 минут практически полностью гидролизуется в плазме крови мышей, крыс, кроликов и морских свинок. По остальным видам животных стабильность Соединения 1 увеличивается в ряду обезьяна - карликовая свинка - человек - собака. Результаты исследования представлены в таблице 8.
Таблица 8 - Стабильность Соединения 1 в плазме крови человека и разных видов животных
Вид животного | Время, ч | Содержание, % от начального | Вид животного | Время, ч | Содержание, % от начального | ||
Среднее (n=2) | SD | Среднее (n=2) | SD | ||||
Человек | 0 | 100 | 0,0 | Мышь | 0 | 100 | 0,0 |
0,25 | 85,4 | 5,1 | 0,25 | 0,00 | 0,0 | ||
1 | 70,3 | 0,6 | 1 | 0,00 | 0,0 | ||
2 | 50,1 | 4,3 | 2 | 0,00 | 0,0 | ||
4 | 32,1 | 3,0 | 4 | 0,00 | 0,0 | ||
8 | 16,4 | 2,4 | 8 | 0,00 | 0,0 | ||
24 | 0,00 | 2,5 | 24 | 0,00 | 0,0 | ||
Собака | 0 | 100 | 0,0 | Крыса | 0 | 100 | 0,0 |
0,25 | 110 | 18 | 0,25 | 0,00 | 0,0 | ||
1 | 79,1 | 7,2 | 1 | 0,00 | 0,0 | ||
2 | 80,6 | 25 | 2 | 0,00 | 0,0 | ||
4 | 67,2 | 0,3 | 4 | 0,00 | 0,0 | ||
8 | 54,1 | 2,5 | 8 | 0,00 | 0,0 | ||
24 | 33,8 | 5,5 | 24 | 0,00 | 0,0 | ||
Морская свинка | 0 | 100 | 0,0 | Карликовая свинка | 0 | 100 | 0,0 |
0,25 | 0,00 | 0,0 | 0,25 | 92,6 | 0,4 | ||
1 | 0,00 | 0,0 | 1 | 61,8 | 0,7 | ||
2 | 0,00 | 0,0 | 2 | 35,9 | 1,0 | ||
4 | 0,00 | 0,0 | 15,9 | 2,5 | |||
8 | 0,00 | 0,0 | 4 | 2,68 | 0,5 | ||
24 | 0,00 | 0,0 | 0,15 | 0,0 | |||
Обезьяна | 0 | 100 | 0,0 | Кролик | 0 | 100 | 0,0 |
0,25 | 38,3 | 3,2 | 0,25 | 0,00 | 0,0 | ||
1 | 1,69 | 0,0 | 1 | 0,00 | 0,0 | ||
4 | 0,00 | 0,0 | 4 | 0,00 | 0,0 |
Таким образом, в ходе исследования была показана низкая стабильность Соединения 1 в плазме крови человека и разных видов животных. Это неожиданное свойство Соединения 1 позволяет данному соединению оказывать исключительно топическое действие. Таким образом, применение Соединения 1 будет безопасно, т.к. не будут возникать никакие системные побочные эффекты связанные с мультитаргентым действием данного лекарственного препарата.
Пример 18. Исследование фармакокинетики Соединения 1 в плазме крови животных после перорального введения
Для подтверждения низкой системной доступности Соединения 1 было проведено исследование фармакокинетики и биодоступности Соединения 1 после перорального введения крысам в дозе 3 мг/кг. Отбор образцов крови у животных проводили в заданных временных точках течение 24 часов после введения препарата. Содержание Соединения 1 в образцах плазмы анализировали методом ВЭЖХ-МС/МС, предел количественного определения составил 1 нг/мл.
В ходе проведенных исследований Соединение 1 не было обнаружено в плазме крови опытных животных.
Пример 19. Исследование влияния хронического перорального введения Соединения 1 на массу тела кроликов
Было изучено влияние 90 дневного, перорального введения Соединения 1 в дозах 1,5 мг/кг, 7.5 мг/кг и 15 мг/кг на массу тела самцов и самок кроликов породы Шиншилла. Общее состояние кроликов, внешний вид, подвижность были на протяжении всего эксперимента удовлетворительны и не различались в опытных и контрольных группах.
Животные, получавшие Соединение 1, несколько отставали в приросте массы тела по сравнению с параллельным контролем. У кроликов-самцов, получавших Соединение 1 в дозе 1,5 мг/кг, отставание прироста массы тела отмечено на 4-5 и 9-11 неделях введения; у самцов, получавших препарат в дозе 7.5 мг/кг - на 4-5 и 10-11 неделях; у самцов, получавших препарат в дозе 15 мг/кг на 2; 4-5; 8-11 неделях эксперимента. У самок кроликов, на фоне ежедневного внутрижелудочного введения Соединения 1 в дозе 1,5 мг/кг отставание прироста массы тела наблюдалось на 5-6 и 9-ой неделях; на фоне доз 7.5 мг/кг и 15 мг/кг - практически, в течение всего периода введения препарата. В восстановительном периоде отличий в динамике массы тела между контрольными и опытными животными не отмечено. Уменьшение прироста массы тела подопытных животных сопровождалось уменьшением потребления корма и воды.
Данные исследования показывать, что Соединение 1 может так же быть эффективным для контроля массы тела, и при ожирении.
Таким образом, в ходе проведенных исследований было показано, что Соединение 1 является ингибитором катепсина S, агонистом каннабиноидных рецепторов первого типа, антагонистом тахикининовых рецепторов первого и второго типа, антагонистом прокинетициновых рецепторов первого и второго типа, антагонистом брадикининового рецептора первого типа, антагонистом меланокортиновых рецепторов MC4R, антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2B и ингибитором сигнального пути NB-kB. Действие на данные терапевтические мишени позволяет Соединения 1 оказывать выраженный терапевтический эффект в моделях ожирения, псориаза, болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника и диареи. Крайне низкая стабильность Соединения 1 в плазме крови животных и человека позволяет исключить возможность возникновения побочных эффектов, которые могли бы возникнуть при системном применении подобного мультитаргетного средства.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (15)
1. Применение соединения, представленного формулой
или его аддукта, гидрата или сольвата,
для предупреждения и/или лечения ожирения.
2. Применение соединения, представленного формулой
или его аддукта, гидрата или сольвата,
для предупреждения и/или лечения псориаза.
3. Применение соединения, представленного формулой
или его аддукта, гидрата или сольвата,
для предупреждения и/или лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, выбранного из болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты.
4. Способ предупреждения и/или лечения ожирения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или его аддукта, гидрата или сольвата, определенного в п.1, указанному субъекту.
5. Способ предупреждения и/или лечения псориаза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или его аддукта, гидрата или сольвата, определенного в п.1, указанному субъекту.
6. Способ предупреждения и/или лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, выбранного из болезни Крона, колита, синдрома раздраженного кишечника, диареи, тошноты и рвоты, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или его аддукта, гидрата или сольвата, определенного в п.1, указанному субъекту.
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017118351A RU2690188C2 (ru) | 2017-05-26 | 2017-05-26 | Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих |
KR1020197017822A KR102553153B1 (ko) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | 포유류에서 질환을 치료하기 위한 신규한 다중표적 약물 |
AU2018273482A AU2018273482A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | Novel multitarget drug for treating diseases in mammals |
EA201991152A EA201991152A1 (ru) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих |
US16/472,171 US11584709B2 (en) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | Multitarget drug for treating diseases in mammals |
CN201880005163.5A CN110167547B (zh) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | 用于在哺乳动物中治疗疾病的多靶标药物 |
CA3046192A CA3046192A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | Novel multitarget drug for treating diseases in mammals |
JP2019534119A JP7146185B2 (ja) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | 哺乳動物の疾患を治療するための新規なマルチターゲット薬 |
BR112019011888-8A BR112019011888A2 (pt) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | Fármaco multialvo para tratar doenças em mamíferos |
MX2019006859A MX2019006859A (es) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | Farmaco novedoso de objetivo multiple para el tratamiento de enfermedades en mamiferos. |
PCT/RU2018/050057 WO2018217138A1 (ru) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих |
EP18806231.9A EP3632424A4 (en) | 2017-05-26 | 2018-05-24 | NEW PREPARATIONS TO TREAT DISEASES IN MAMMALS |
IL267218A IL267218B2 (en) | 2017-05-26 | 2019-06-11 | A new multi-purpose drug for the treatment of diseases in mammals |
ZA2019/03833A ZA201903833B (en) | 2017-05-26 | 2019-06-13 | Novel multitarget drug for treating diseases in mammals |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017118351A RU2690188C2 (ru) | 2017-05-26 | 2017-05-26 | Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017118351A RU2017118351A (ru) | 2018-11-27 |
RU2017118351A3 RU2017118351A3 (ru) | 2018-11-27 |
RU2690188C2 true RU2690188C2 (ru) | 2019-05-31 |
Family
ID=64396697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017118351A RU2690188C2 (ru) | 2017-05-26 | 2017-05-26 | Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11584709B2 (ru) |
EP (1) | EP3632424A4 (ru) |
JP (1) | JP7146185B2 (ru) |
KR (1) | KR102553153B1 (ru) |
CN (1) | CN110167547B (ru) |
AU (1) | AU2018273482A1 (ru) |
BR (1) | BR112019011888A2 (ru) |
CA (1) | CA3046192A1 (ru) |
EA (1) | EA201991152A1 (ru) |
IL (1) | IL267218B2 (ru) |
MX (1) | MX2019006859A (ru) |
RU (1) | RU2690188C2 (ru) |
WO (1) | WO2018217138A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201903833B (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006101422A1 (fr) * | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises | Derives n-acyles d'amines et d'acides amines amines contenant des phenyles, procede de fabrication, composition pharmaceutique et son utilisation |
RU2433133C2 (ru) * | 2004-03-09 | 2011-11-10 | Майкробиа, Инк. | Полипептид для увеличения активности рецептора гуанилатциклазы, фармацевтическая композиция, способ лечения желудочно-кишечного расстройства у пациента, способ повышения активности рецептора гуанилатциклазы у пациента, способ лечения висцеральной боли, способ получения полипептида (варианты), изолированная молекула нуклеиновой кислоты, бактериальный вектор экспрессии и изолированная бактериальная клетка |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000077245A1 (en) * | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Cell-based assay for screening cox-2 inhibitors |
GB0002312D0 (en) * | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
AU2001271341A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-02 | Arthur L. Herbst | COX-2 inhibitors and the prevention of the side effects of radiation therapy |
US7244753B2 (en) * | 2002-07-29 | 2007-07-17 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
WO2004078113A2 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Pharmacia Corporation | Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents |
TW200603792A (en) * | 2004-04-23 | 2006-02-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
PE20120360A1 (es) | 2009-02-26 | 2012-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina b1 |
-
2017
- 2017-05-26 RU RU2017118351A patent/RU2690188C2/ru active
-
2018
- 2018-05-24 EP EP18806231.9A patent/EP3632424A4/en active Pending
- 2018-05-24 MX MX2019006859A patent/MX2019006859A/es unknown
- 2018-05-24 CN CN201880005163.5A patent/CN110167547B/zh active Active
- 2018-05-24 CA CA3046192A patent/CA3046192A1/en active Pending
- 2018-05-24 BR BR112019011888-8A patent/BR112019011888A2/pt unknown
- 2018-05-24 EA EA201991152A patent/EA201991152A1/ru unknown
- 2018-05-24 WO PCT/RU2018/050057 patent/WO2018217138A1/ru active Application Filing
- 2018-05-24 JP JP2019534119A patent/JP7146185B2/ja active Active
- 2018-05-24 US US16/472,171 patent/US11584709B2/en active Active
- 2018-05-24 AU AU2018273482A patent/AU2018273482A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-24 KR KR1020197017822A patent/KR102553153B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-06-11 IL IL267218A patent/IL267218B2/en unknown
- 2019-06-13 ZA ZA2019/03833A patent/ZA201903833B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2433133C2 (ru) * | 2004-03-09 | 2011-11-10 | Майкробиа, Инк. | Полипептид для увеличения активности рецептора гуанилатциклазы, фармацевтическая композиция, способ лечения желудочно-кишечного расстройства у пациента, способ повышения активности рецептора гуанилатциклазы у пациента, способ лечения висцеральной боли, способ получения полипептида (варианты), изолированная молекула нуклеиновой кислоты, бактериальный вектор экспрессии и изолированная бактериальная клетка |
WO2006101422A1 (fr) * | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises | Derives n-acyles d'amines et d'acides amines amines contenant des phenyles, procede de fabrication, composition pharmaceutique et son utilisation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DONNA M. SMALL et al. The Emerging Relevance of the Cysteine Protease Cathepsin S in Disease// Clinical Reviews in Bone and Mineral Metabolism. June 2011, Volume 9, Issue 2, pp 122-132, реферат. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL267218B2 (en) | 2023-05-01 |
JP2020521720A (ja) | 2020-07-27 |
EA201991152A1 (ru) | 2019-09-30 |
EP3632424A4 (en) | 2021-03-03 |
KR102553153B1 (ko) | 2023-07-10 |
KR20200010163A (ko) | 2020-01-30 |
RU2017118351A (ru) | 2018-11-27 |
IL267218B1 (en) | 2023-01-01 |
WO2018217138A4 (ru) | 2019-01-10 |
EP3632424A1 (en) | 2020-04-08 |
MX2019006859A (es) | 2019-10-14 |
BR112019011888A2 (pt) | 2020-03-03 |
IL267218A (ru) | 2019-07-31 |
RU2017118351A3 (ru) | 2018-11-27 |
US20210284600A1 (en) | 2021-09-16 |
CN110167547B (zh) | 2024-04-05 |
ZA201903833B (en) | 2023-05-31 |
JP7146185B2 (ja) | 2022-10-04 |
US11584709B2 (en) | 2023-02-21 |
CN110167547A (zh) | 2019-08-23 |
CA3046192A1 (en) | 2018-11-29 |
AU2018273482A1 (en) | 2019-06-20 |
WO2018217138A1 (ru) | 2018-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2200613B1 (en) | Phenazine derivatives and uses thereof | |
RU2690188C2 (ru) | Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих | |
US11571411B2 (en) | Use of a bisamide derivative of malonic acid for treating allergic and other diseases in humans and animals | |
CN112204025B (zh) | 用于治疗疼痛的化合物,包含其的组合物以及使用其的方法 | |
JP7301954B2 (ja) | 代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用 | |
EP2874617B1 (en) | Baclofen and acamprosate based therapy of macular degeneration disorders | |
WO2012048417A1 (en) | Inhibitors of p75 receptor and their uses | |
EA040691B1 (ru) | Применение бензил (2s)-2-[2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-3-фенил пропаноата для предупреждения и/или лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта | |
US11124479B2 (en) | Oligopyrroles as antagonists of islet amyloid polypeptide oligomerization | |
KR20110071586A (ko) | 메트포르민을 유효성분으로 함유하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 및 예방용 약학조성물 | |
OA19851A (en) | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof. | |
EA040699B1 (ru) | Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение | |
KR100568004B1 (ko) | 부비강염의 예방 및/또는 치료제 | |
EA041030B1 (ru) | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных | |
BR112020022807B1 (pt) | Modulador dos receptores de transmembrana metabotrópicos e inotrópicos, seus usos, combinação e composição farmacêutica | |
US20040152694A1 (en) | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20191204 |