CN112384495B - 新的代谢型和离子通道型跨膜受体调节剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学、药理学和医学，并且涉及通过使用式(I)的N‑(对羟基苯乙酰基)苯丙氨酸2‑苯基乙酰胺化合物来治疗炎性疾病和自身免疫病，例如银屑病、特应性皮炎、瘙痒、克罗恩病和结肠炎；胃肠疾病，例如腹泻和肠易激综合征；呼吸道疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎和鼻炎，以及咳嗽和一系列与阿片受体和速激肽受体的活性及TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的其他疾病。所述化合物以及其可药用加合物、水合物和溶剂合物是阿片受体的激动剂和速激肽受体的拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的拮抗剂。本发明还涉及包含治疗有效量的根据本发明化合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学、药理学和医学，并且涉及通过使用作为代谢型和离子通道型跨膜受体的调节剂的化合物来治疗炎性疾病和自身免疫病、胃肠疾病、呼吸道疾病、咳嗽和一系列其他疾病，所述代谢型和离子通道型跨膜受体特别地参与伤害感受、血管舒张、神经源性炎症发生和免疫系统细胞的趋化性。
背景技术
代谢型和离子通道型跨膜受体是调节动物和人体内的伤害感受、血管舒张、炎症和其他重要过程的两个最大的蛋白质组。由于与活化或抑制相应细胞受体的活性的内源性调节剂相互作用，实现了大多数跨膜受体的生物学作用。
特别地，内源性速激肽和阿片样物质是涉及发生神经源性炎症和瘙痒、伤害感受、血管舒张、肌纤维收缩和免疫系统细胞的趋化性的神经肽组。由于与速激肽(神经激肽)和阿片样物质代谢型受体相互作用，实现了内源性速激肽和阿片样物质的生物学作用。这些与G蛋白缀合的受体广泛分布于中枢和外周神经系统中，并且主要定位于位于以下的初级传入神经元：呼吸道和泌尿道中(Life Sci.2000；66(23)：2221-31)，以及胃肠道中(CurrOpin Endocrinol Diabetes Obes.2016Feb；23(1)：3-10；Cell Tissue Res.2014May；356(2)：319-32)，乳突状真皮和其他皮肤室(J Comp Neurol.1999 Jun 14；408(4)：567-79；Physiol Rev.2014 Jan；94(1)：265-301)。外周神经系统的速激肽受体和阿片受体的活性调节与大范围的生物学作用相关。
在胃肠道(GIT)中，阿片受体和速激肽受体主要在肌层黏膜细胞、免疫细胞上，以及黏膜下层和肌丛的神经元中表达(J Comp Neurol，2007，503，381-91；Regul Pept.2009Jun 5；155(1-3)：11-7)。GIT中阿片受体和速激肽受体活性的调节对肠运动性、分泌和免疫活性、内脏敏感性以及伤害感受具有影响(Holzer P.Tachykinins.In Handbook ofBiologically Active Peptides(Second Edition)；Kastin A.J.，Ed.；Elsevier，2013；pp.1330-1337；Regul Pept.2009 Jun 5；155(1-3)：11-7)。因此，例如，GIT中的μ-阿片受体(MOR)的活化导致腹痛和内脏痛觉过敏的降低(Biochemical Pharmacology 92(2014)448-456)。同时，如在动物中所示(Neurogastroenterol Motil，2003，15，363-9；Neurogastroenterol Motil，2004，16，223-31)，抑制外周NK3受体活性降低了由结直肠张力引起的伤害感受以及应激诱导的超敏反应。NK1和NK2速激肽受体以及μ-阿片受体对GIT运动性具有显著作用(Pharmacol Ther，1997，73，173-217；Expert Opin InvestigDrugs.2007Feb；16(2)：181-94)，鉴于此，这些受体是用于治疗功能性肠病以及特别是腹泻的最有前景的靶标。在许多临床前和临床研究中，已显示，阿片受体的活化和速激肽受体活性的抑制降低了离子和流体的分泌，延迟了通过小肠和大肠的转运，并且提高了肛门括约肌中的压力(Expert Opin Investig Drugs.2007Feb；16(2)：181-94；Pharmacol Ther，1997，73，173-217)。
重要的是要注意，在胃肠病症的治疗中，双重和三重速激肽受体拮抗剂明显比选择性拮抗剂更有效。因此，例如，已显示选择性速激肽受体拮抗剂仅在胆碱能组分被阻断时才对动物的肠运动性具有显著作用(Holzer P.Role of tachykinins in thegastrointestinal tract.In：Holzer P，editor.Tachykinins.Handbook ofexperimental pharmacology，vol.164.Berlin：Springer；2004.p.511-58)。然而，在同时阻断所有三种速激肽受体的同时，豚鼠下部大肠中的蠕动在乙酰胆碱酯酶受体拮抗剂不参与的情况下也显著降低(Gastroenterology，2001，120，938-45)。
因此，阿片受体和速激肽受体的调节剂可用于治疗许多功能性和炎性GIT疾病，例如腹泻、肠易激综合征、结肠炎、克罗恩病(бoлe3HЬ КpoHa)等。此外，对阿片受体和速激肽受体的同时作用可在慢性腹痛和功能性GIT病症的治疗中提供协同作用(J MedChem.2011 Apr 14；54(7)：2029-2038)。此外，对阿片受体和速激肽受体的信号传导的同时作用潜在地允许使用低剂量的制剂并且降低阿片样物质治疗典型的副作用的发生率(Regul Pept.2009 Jun 5；155(1-3)：11-7)。
阿片受体和速激肽受体的调节剂还可用于呼吸道疾病的治疗。特别地，速激肽是气道平滑肌的强效收缩剂。此外，速激肽对血管内皮细胞的作用导致血管舒张的进展并且提高呼吸道微循环血流的血管通透性(Drug News Perspect 1998，11(8)：480；BMC PulmMed.2011 Aug 2；11：41)。另外，速激肽提高了呼吸道的黏液腺和上皮细胞的分泌(Pflugers Arch.2008 Nov；457(2)：529-37；Physiol Rev.2015 Oct；95(4)：1241-319)，并且是呼吸道组织中免疫系统细胞的强效的化学引诱物和活化剂(Drug NewsPerspect.1998 Oct；11(8)：480-9；Trends Immunol.2009 Jun；30(6)：271-6)。速激肽和阿片样物质调节多种肺反射，包括咳嗽反射(Pharmacol Ther.2009 Dec；124(3)：354-75；AmJ Physiol Regul Integr Comp Physiol.2000 Oct；279(4)：R1215-23；Am J Respir CritCare Med.1998 Jul；158(1)：42-8)，副交感、胆碱能、支气管收缩反射(Nat Neurosci.2012Jul 26；15(8)：1063-7；Prog Histochem Cytochem.2010 Feb；44(4)：173-202)。速激肽在呼吸道疾病中的病理生理作用明显地由NK1和NK2受体的活化介导，而NK2和NK3受体的活化参与咳嗽的发病机理(Am J Respir Crit Care Med.1998 Jul；158(1)：42-8；Eur JPharmacol.2002 Aug 23；450(2)：191-202)。此外，速激肽显示出有效调节离子通道型受体的活性(Neuropeptides.2010 Feb；44(1)：57-61)，特别是参与温度感官知觉的检测和调节并且在初级传入神经元中和呼吸道周围组织中表达的TRPV1和TRPM8离子通道的活性(Gut.2008 Jul；57(7)：923-9；J Neurosci.2008 Jan 16；28(3)：566-75)。TRPV1除参与咳嗽和鼻炎的发病机理之外，其还在疼痛敏感性的发生中发挥重要作用(Expert Opin TherPat.2012 Jun；22(6)：663-95；Recent Pat CNS Drug Discov.2013 Dec；8(3)：180-204；Expert Opin Investig Drugs.2012 Sep；21(9)：1351-69)。在许多临床研究中和动物模型中，已显示，施用TRPV1离子通道拮抗剂提高了咳嗽的阈值响应(J Allergy ClinImmunol.2014 Jul；134(1)：56-62)，并且还降低了COPD(Am J Respir Crit CareMed.2016 Jun 15；193(12)：1364-72；Sci Transl Med.2012 Nov 7；4(159)：159ra147)和哮喘(Br J Pharmacol.2012 Jul；166(6)：1822-32)的症状的强度。同时，重要的是要注意，速激肽受体和阿片受体通过复杂的反馈系统与TRPV1离子通道连接。因此，例如，TRPV1的活化导致对阿片类镇痛药的耐受性的发生(Channels(Austin).2015；9(5)：235-43)。出于该原因，活化阿片受体且同时抑制TRPV1离子通道活性是用于治疗多种疾病的疼痛症状的有效策略。在另一方面，TRPV1离子通道活性的抑制导致速激肽的产生降低以及神经源性炎症的强度降低(Pulm Pharmacol Ther.2018 Apr；49：1-9)。与通过高温活化的TRPV1离子通道相比，TRPM8离子通道在周围组织的温度低于30℃时被活化。TRPM8的活化导致促炎性细胞因子的表达增强以及人支气管上皮细胞(Inflammation.2018 Aug；41(4)：1266-1275)和鼻腔(Medicine(Baltimore).2017 Aug；96(31)：e7640)的黏液分泌过多。因此，阿片受体的活化与速激肽受体以及TRPV1和TRPM8离子通道的抑制一起可在作为许多呼吸道疾病(例如哮喘、肺纤维化、COPD和支气管炎)的特征性症状的咳嗽的治疗中具有协同作用。重要的是要注意，根据文献数据，阿片受体和速激肽受体，TRPV1和TRPM8离子通道的调节剂可对这些呼吸道疾病具有直接的致病作用。因此，特别地，在临床研究中已显示速激肽受体拮抗剂在患有哮喘的患者中抑制支气管痉挛并降低气道高反应性(Eur Respir J.2004 Jan；23(1)：76-81；Pulm Pharmacol Ther.2006；19(6)：413-8；BMC Pulm Med.2011 Aug 2；11：41)。在患有COPD的患者中，吗啡吸入导致呼吸短促和另一些疾病症状的显著缓解(BMC PulmMed.2017 Dec 11；17(1)：186)。
阿片受体和速激肽受体及TRPV1和TRPM8离子通道的调节剂还可用于治疗炎性疾病和自身免疫病，特别是用于治疗银屑病和非典型皮炎中的瘙痒(Br J Dermatol.2019Jan 8，J Am Acad Dermatol.2018 Mar；78)以及克罗恩病和溃疡性结肠炎中的疼痛症状(Pharmaceuticals(Basel).2019 Mar 30；12(2)；Inflamm Bowel Dis.2015 Feb；21(2)：419-27)。位于感觉神经末梢和皮肤周围组织的TRPV1离子通道的活化导致P物质和其他内源性速激肽的产生显著提高以及神经源性炎症的发生(BrJ Dermatol.2019 Jan 8)。此外，P物质的产生提高导致NK1介导的肥大细胞活化、肿瘤坏死因子的产生提高以及瘙痒的发生(J Am Acad Dermatol.2018 Mar；78(3 Suppl 1)：S63-S66)。在临床研究中，表明P物质和NK1受体参与了痒疹的发生，其中与基线值相比，NK1受体拮抗剂确实降低了疾病症状的强度(Acta Derm Venereol.2018 Jan 12；98(1)：26-31)。因此，抑制TRPV1离子通道和速激肽受体的活性是治疗特应性皮炎、痒疹和伴有瘙痒发生的另一些疾病的可能治疗方法。
基于文献数据可得出结论，涉及活化阿片受体且同时抑制速激肽受体的活性、TRPV1和TRPM8离子通道的活性的策略是治疗以下的可能方法：炎性疾病和自身免疫病(例如银屑病、特应性皮炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎)、胃肠疾病(例如肠易激综合征、结肠炎和术后肠梗阻)、呼吸道疾病(例如哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎)以及咳嗽，包括在肺纤维化、支气管炎、哮喘、COPD和其他疾病的情况下的咳嗽。
迄今为止已知多种阿片受体的激动剂、速激肽受体的拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的拮抗剂，包括基于高亲和性3-氰基-1-萘甲酰胺衍生物(WO2001077089，WO2002026724)或萘甲酸酰胺(WO2001077069，WO2000059873)的受体的选择性NK1拮抗剂和混合NK1/NK2拮抗剂。重要的是要注意，在科学文献中并未描述作为阿片受体的激动剂、速激肽受体的拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的拮抗剂的化合物。作为接近发明的一些实例，可指出Boehringer Ingelheim公司的工作，其主要涉及用于治疗炎性皮肤病的芳基甘氨酰胺衍生物(EP1295599)。Menarini Group公司进行了用于治疗肠易激综合征的NK2受体的糖基化双环环六肽拮抗剂的开发(Br J Pharmacol.2001 Sep；134(1)：215-23，Eur JPharmacol.2006 Nov 7；549(1-3)：140-8)。作为本发明目的的化合物的最接近类似物在来自Ciba-Geigy公司的公布(WO1996026183)中给出。本文中描述了包含用于治疗中枢神经系统疾病的苯丙氨酸衍生物的速激肽受体的非选择性拮抗剂。然而，在由Ciba-Geigy公司公开的化合物的结构中，配体包含两个酯取代基，其显著降低了该化合物的代谢稳定性。
因此，迄今为止，尚不存在用作阿片受体的激动剂、速激肽受体的拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的拮抗剂的药物，其将用于治疗炎性疾病和自身免疫病、胃肠疾病、肺病以及呼吸疾病。因此，仍然需要开发包含阿片受体和速激肽受体的调节剂，以及TRPV1和TRPM8离子通道的调节剂的新的有效药物并将其引入到临床实践中。
本发明涉及新的化学化合物的获得和用途，所述化学化合物在阿片受体的活化方面，以及在速激肽受体及TRPV1和TRPM8离子通道的活性的抑制方面，在炎性、自身免疫病、胃肠道疾病、呼吸道和咳嗽的治疗方面有效。
发明内容
本发明的一个目的是提供作为阿片受体(μ、δ和κ)的激动剂、速激肽受体(NK1、NK2和NK3)的拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的拮抗剂的新药物，所述药物对炎性疾病和自身免疫病、胃肠道疾病、呼吸道疾病和咳嗽的治疗有效。
本发明的技术结果是开发和产生有效的阿片受体激动剂、速激肽受体拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道拮抗剂，这使得该化合物可用于经口和表面施加以用于治疗咳嗽、哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎、腹泻、肠易激综合征、克罗恩病、结肠炎、银屑病、特应性皮炎、瘙痒以及与阿片受体和速激肽受体的活性以及TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的其他疾病。
上述技术结果通过使用N-(对羟基苯乙酰基)苯丙氨酸2-苯基乙酰胺化合物(化合物I)
或加合物、水合物、溶剂合物作为阿片受体的激动剂、速激肽受体的拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的拮抗剂来实现。
本发明还涉及阿片受体和速激肽受体的调节剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的调节剂，其代表化合物I。
本发明还涉及用于制备N-(对羟基苯乙酰基)苯丙氨酸2-苯基乙酰胺化合物的方法。
本发明还涉及N-(对羟基苯乙酰基)苯丙氨酸2-苯基乙酰胺化合物或其加合物、水合物、溶剂合物用于制备用于预防和/或治疗以下的药物组合物的用途：炎性、自身免疫病、胃肠疾病、呼吸疾病、咳嗽，例如哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎、腹泻、肠易激综合征、克罗恩病、结肠炎，以及与阿片受体、速激肽受体(NK1、NK2和NK3)、TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的其他疾病。
此外，本发明涉及用于预防和/或治疗以下的药物组合物：疾病、呼吸疾病、泌尿道疾病、胃肠疾病、咳嗽，例如哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎、肠易激综合征、克罗恩病、结肠炎、银屑病、特应性皮炎、痒疹，以及与阿片受体和速激肽受体及TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的其他疾病，所述药物组合物包含有效量的根据本发明的化合物I以及至少一种可药用辅料。在一些实施方案中，辅料是可药用载体和/或赋形剂。
本发明还包括用于在有此治疗需要的对象中预防和/或治疗与阿片受体、速激肽受体以及TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的病症的方法，所述方法包括向所述对象施用根据本发明的药物组合物。在本发明的一些非限制性实施方案中，疾病是咳嗽、哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎、腹泻、肠易激综合征、结肠炎、银屑病、特应性皮炎。在本发明的一些具体实施方案中，生物体是人或动物的生物体。
本发明涉及在有此治疗需要的对象中预防和/或治疗与阿片受体、速激肽受体以及TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的病症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的化合物I。
本发明还涉及用于在有此治疗需要的对象中预防和/或治疗咳嗽、哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎、腹泻、肠易激综合征、克罗恩病、结肠炎、银屑病、特应性皮炎、痒疹的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的化合物I。
本发明还涉及化合物I在制备药物中的用途。
本发明还涉及组合，其包含与一种或更多种其他另外的治疗剂组合的化合物I。
具体实施方式
本发明的化合物I可使用多种公知的合成技术，包括使用以下所述的合成技术来制备。
在筛选化合物I的药理学靶标的过程中，出人意料地发现，化合物I是μ、δ和κ阿片受体的激动剂，一型、二型和三型速激肽受体的拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的阻断剂。根据凭实验确定的化合物I的治疗性靶标范围，确定了在其中化合物I的使用是最有前景的适应证。已发现，使用化合物I有望用于治疗炎性、自身免疫病(例如银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、胃肠病症(例如腹泻、肠易激综合征)、呼吸疾病(例如咳嗽、哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎)，以及痒疹。
因此，化合物I是新的阿片受体激动剂、速激肽受体拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道拮抗剂，其可用于治疗咳嗽、哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎、腹泻、肠易激综合征、克罗恩病、结肠炎、银屑病、特应性皮炎、痒疹。
术语和定义
术语“化合物I”是指N-(对羟基苯乙酰基)苯丙氨酸2-苯基乙酰胺，其也由以下结构式表示：
术语“C”在其涉及温度使用时意指摄氏标度或摄氏温标。
术语“IC50”意指测试下化合物的浓度，在该浓度下实现酶的半最大抑制。
术语“可药用加合物”或“加合物”包括分子彼此直接加成的产物，其是使用相对无毒化合物获得的。可药用无毒加合物的一些实例可以是由无毒的硝基衍生物或尿素形成的加合物。另一些可药用加合物是非离子表面活性剂、环糊精等的加合物，以及电荷转移复合物(π-加合物)。需要注意的是，术语“加合物”也包括非化学计量加合物。
术语“溶剂合物”用于描述包含根据本发明的化合物以及一种或更多种可药用溶剂(例如，乙醇)分子的分子复合物。当指定的溶剂是水时，使用术语“水合物”。
在本文件中术语感觉神经末梢的“异常刺激”是在不存在病理的情况下与体内基线显著不同的刺激。异常刺激可由免疫系统细胞向器官或组织的溢出、导致感觉神经末梢刺激的过程异常以及其他因素引起。
术语“辅料”意指存在于药物制剂中或者在生产、制备药物的过程中使用以赋予其必要的物理化学特性的任何无机或有机可药用物质。
术语“治疗”、“疗法”涵盖哺乳动物中，优选人中的病理状况的治疗，并且包括：a)降低，b)阻断(阻止)病程，c)改善疾病的严重程度，即诱导疾病的消退，d)逆转使用该术语的疾病或病症，或者疾病或病症的一种或更多种症状。
术语“预防”、“防止”涵盖在哺乳动物中，优选在人中消除风险因素以及预防性治疗疾病的亚临床阶段，旨在降低发生疾病的临床阶段的可能性的概率。进行预防性治疗的患者是根据一些因素选择的，基于已知数据，这些因素涉及与群体相比疾病的临床阶段起源的风险提高。预防性治疗是a)一级预防和b)二级预防。一级预防定义为在尚未达到疾病的临床阶段的患者中的预防性治疗。二级预防是相同或相似的疾病临床状况复发的预防。
作为本发明的一个目的的化合物I有望用于治疗与感觉神经末梢的异常刺激以及由其对阿片受体、速激肽受体(NK1、NK2和NK3)、TRPV1和TRPM8离子通道的作用所介导的调节剂的活性相关的疾病，特别地，用于治疗呼吸疾病(例如咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、鼻炎)、胃肠疾病(例如肠易激综合征、克罗恩病、结肠炎、术后肠梗阻)、全身性和局部泌尿系疾病，包括由初始病理变化提供的或者与多种疾病或一些药物的慢性施用相关的。
在一些具体实施方案中，根据本发明的化合物可用于治疗与感觉神经末梢的异常情况相关的其他疾病。
治疗性使用化合物的方法
本发明的一个目的还包括向有相应治疗需要的对象施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
治疗有效量意指向患者施用或递送的化合物的量，在该量下在所述患者中对治疗(预防)的期望响应最可能变得明显。根据患者的年龄、体重和一般状况，疾病的严重程度，药物的施用方法，使用其他药物的组合治疗等，确切的所需量可在对象之间变化。
本发明的化合物或包含化合物的药物组合物可以以有效治疗或预防疾病的任何量(优选地，活性物质的日剂量为每位患者每天多至0.5g，最优选地，日剂量为5至50mg/天)以及通过有效治疗或预防疾病的任何施用途径(优选经口施用途径)施用于患者。
在以期望的剂量将药物与特定合适的可药用载体混合之后，可将本发明的组合物经口、肠胃外、局部地(通过吸入、鼻内、表皮上)等施用于人或其他动物。
施用可每天、每周(或持续任何其他时间间隔)或不时地进行一次和数次二者。此外，可每天向患者施用一种或更多种化合物，持续特定的天数(例如2至10天)，随后是不摄入药物的时段(例如，1至30天)。
在当将本发明的化合物用作组合治疗方案的一部分的情况下，施用组合治疗的每种组分的剂量，持续期望的治疗时段。构成组合治疗的化合物可同时以包含所有组分的剂量形式和以单独的组分剂量形式二者施用于患者的身体。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物(或前药或者其他可药用衍生物)以及一种或更多种可药用载体、辅料、溶剂和/或赋形剂，这样的可药用载体、辅料、溶剂和/或赋形剂可与作为本发明本质的化合物组合而施用于患者的身体，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，其对该化合物的药理活性没有影响并且是无毒的。
本发明中所要求保护的药物组合物包含与可药用载体组合的根据本发明的化合物，所述可药用载体可包含适合于特定给药形式的任何溶剂、稀释剂、分散剂或混悬剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂和乳化剂、防腐剂、黏结材料、助流剂等。可用作可药用载体的物质包括但不限于单糖和寡糖以及其衍生物；明胶；滑石；赋形剂，例如用于栓剂的可可油和蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张溶液、林格溶液；乙醇以及磷酸盐缓冲剂。该组合物还可包含其他无毒相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、成膜剂、甜味剂、香料和矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的主题还是剂型，即一类药物组合物，其制剂针对以治疗有效剂量施用于身体的特定途径进行了优化，例如以推荐剂量经口、局部地、通过吸入(例如以吸入喷剂的形式)，或通过血管内途径、鼻内、皮下、肌内，以及通过灌注方法施用于身体。
本发明的药物剂型可包括通过使用脂质体的方法、通过微囊化方法、制备纳米形式的方法或通过制药工业中已知的其他方法而获得的制剂。
当制备例如为片剂形式的组合物时，将活性成分与一种或更多种药物赋形剂(例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、阿拉伯胶、甘露糖醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素或类似化合物)混合。
片剂可用蔗糖、纤维素衍生物或适合用于包衣的其他材料进行包衣。片剂可以以多种方式例如直接压缩、干法制粒或湿法制粒，或者热融合来制备。
为明胶胶囊形式的药物组合物可通过将活性成分与另一些物质混合并且将所得混合物填充到软胶囊或硬胶囊中来获得。
对于肠胃外施用，使用水性混悬液、等张盐水溶液或无菌可注射溶液，它们包含药理学上相容的试剂，例如丙二醇或丁二醇。
药物组合物的一些实例
本发明中所述的物质可以以下制剂的形式用于在人或动物中预防和/或治疗疾病(活性成分意指为“物质”)：
这些制剂可根据标准制药操作来制备。片剂(I)至(II)可在使用例如乙酸邻苯二甲酸纤维素的情况下通过肠溶包衣来包衣。
化合物I在组合治疗中的使用
不管根据本发明的化合物I可作为单独的活性药剂施用的事实，其还可与一种或更多种其他药剂组合使用，特别地，所述其他药剂可代表以下：咳嗽反射抑制剂(可待因、海罂粟碱(ΓлayцИH)、布他米酯(бyTaMИpaT)、替培啶(бИTИoДИH))、黏液溶解剂(MyкoлИTИЧecкoe cpeдcTBo)(溴己新、氨溴索)、黏液调节剂(羧甲司坦)、祛痰剂(百里香、碘化钾、бpoHXoЛИTИH)、抗生素、NSAID或其他抗炎剂等。在一起摄入的情况下，治疗剂可代表在不同的时间同时或依次施用的不同药物剂型，或者可将治疗剂组合成一种药物剂型。
关于本发明化合物与其他药剂组合的短语“组合治疗”意指将以某种方式提供药物组合的有益作用的所有药剂的同时或依次施用。共施用特别地暗指例如以具有固定比例的活性物质的一种片剂、胶囊剂、注射剂或其他形式的共递送，以及对于每种化合物分别以数个分开剂量的形式的同时递送。
因此，本发明化合物的施用可与预防和治疗相应疾病的领域中的技术人员已知的另外的治疗组合进行，包括使用抗细菌药物和抗炎药、用于抑制症状或药物之一的副作用的药物。
如果药物剂型是固定剂量，则该组合在可接受的剂量范围内使用本发明的化合物。当不能将这些药物组合时，本发明的化合物I也可与其他药剂依次施用于患者。本发明不限于施用顺序；本发明的化合物可在施用另一种药物之前或之后共施用于患者的身体。
根据本发明的化合物的制备
N-(对羟基苯乙酰基)苯丙氨酸2-苯基乙酰胺的制备：
将(S)-2-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯(04)(1.50g，5.29mmol)、苯乙胺(0.86g，6.35mmol，1.2当量)、TBTU(2-(1H-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(2.04g，6.35mmol，1.2当量)和三乙胺(0.64g，6.35mmol，1.2当量)溶解在20ml干燥的乙腈中，并在室温下混合5小时。将反应物料用3％碳酸钾溶液(500ml)稀释并用二氯甲烷(2×40m1)萃取。将萃取物用水洗出，通过硫酸钠干燥，在真空中去除溶剂。蒸发之后获得的剩余物(1.65g)借助于制备型HPLC来纯化。作为结果，制备了1.1g产物，通过分析型HPLC的数据其具有99％的纯度。
APCI-MS(m/z(强度))：402.90([M+H]+，100％).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.94-7.83(m，2H)，7.30-7.09(m，10H)，6.92-6.84(m，2H)，6.64-6.56(m，2H)，4.43(td，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.36-3.12(m，4H)，2.90(dd，J＝13.7，5.2Hz，1H)，2.79-2.60(m，3H).
根据本发明的化合物的生物学活性特征
在不同的体外和体内实验中研究了作为本发明目的的化合物的生物学活性。特别地，在研究化合物I在不同的体外和体内模型中的活性时，化合物I对通过在豚鼠中施用辣椒素而诱导的咳嗽模型具有抑制作用。
化合物I的体外生物学活性研究已允许确定化合物I是阿片受体的激动剂、速激肽受体的拮抗剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的拮抗剂。显然地，化合物I在咳嗽模型以及在不同的胃肠病症模型中的活性与对前述蛋白质的影响相关。
实施例1.化合物I对1型速激肽受体活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为100μM。在受试化合物的8种浓度下确定作用，每个浓度调查两次。在实验中使用表达人NK1R的U373细胞，将所述细胞在与激动剂[Sar9，Met(O2)11]-SP(1nM)一起预孵育之后与化合物I一起孵育。使用荧光光谱通过胞内钙浓度确定受体的活性(Glia.1992；6(2)：89-95)。
作为研究结果已确定，化合物I是1型速激肽受体的拮抗剂，IC50＝59μM。
实施例2.化合物I对2型速激肽受体活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为100μm。在受试化合物的8种浓度下确定作用，每个浓度调查两次。在实验中使用表达人NK2R的CHO细胞，将所述细胞在与激动剂[Nleu10]-NKA-(4-10)(10nM)一起预孵育之后与受试化合物一起孵育。使用荧光光谱通过胞内钙浓度确定受体的活性(BiochemBiophys Res Commun.1994 May 16；200(3)：1512-20)。
作为研究结果已确定，化合物I是2型速激肽受体的拮抗剂，IC50＝6.4μM。
实施例3.化合物I对速激肽受体3型活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为100μM。在受试化合物的5种浓度下确定作用，每个浓度调查两次。在实验中使用表达NK3R的CHO-K1细胞，将所述细胞在与激动剂[MePhe10]-NKB(1nM)一起预孵育之后与受试化合物一起孵育。使用荧光光谱通过胞内钙浓度确定受体的活性(Br JPharmacol.1999 Oct；128(3)：627-36)。
作为研究结果已确定，化合物I是速激肽受体3型的拮抗剂，IC50＝15μM。
实施例4.化合物I对μ阿片受体活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为300μM。在受试化合物的10种浓度下确定作用，每个浓度调查两次。在实验中使用人重组μ阿片受体，然后将所述受体在与激动剂[3H]DAMGO(0.5nM)一起预孵育之后与受试化合物一起孵育120分钟。通过放射性配体置换法确定受体的活性。作为研究结果已确定，化合物I是μ阿片受体的激动剂，IC50＝4.1μM。
实施例5.化合物I对δ阿片受体活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为300μM。在受试化合物的10种浓度下确定作用，每个浓度调查两次。在实验中使用重组人δ阿片受体，然后将所述受体在与激动剂[3H]DADLE(0.5nM)一起预孵育之后与受试化合物一起孵育120分钟。通过放射性配体置换法确定受体的活性。作为研究结果已确定，化合物I是δ阿片受体的激动剂，IC50＝64μM。
实施例6：化合物I对κ阿片受体活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后将储备溶液用DMSO连续稀释。物质的最大起始浓度为300μM。在受试化合物的10种浓度下确定作用，每个浓度调查两次。在实验中使用人重组δ阿片受体，然后将所述受体在与激动剂[3H]U69593(0.5nM)一起预孵育之后与受试化合物一起孵育120分钟。通过放射性配体置换法确定受体的活性。作为研究结果已确定，化合物I是κ阿片受体的激动剂，IC50＝7.1μM。
实施例7.化合物I对TRPV1离子通道活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后将储备溶液用DMSO连续稀释以制备物质浓度等于50μM的受试溶液。在实验中使用表达TRPV1的CHO细胞。在实验当天，将细胞与4μM的荧光指示剂Fluo-4 AM溶液一起孵育。将细胞在与辣椒素(已知的TRPC1离子通道激动剂)(30nM)一起预孵育之后与受试化合物一起孵育。使用荧光光谱通过胞内钙浓度确定受体的活性(Behrendt，H.J.et al.(2004)，Br.J.Pharmacol.，141：737-745.FINAL)。
作为研究结果已确定，化合物I是TRPV1离子通道的阻断剂，IC50＝51μM。
实施例8.化合物I对TRPM8离子通道活性的作用的研究
将化合物I溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后将储备溶液用DMSO稀释以制备物质浓度等于50μM的受试溶液。在实验中使用表达TRPM8的HEK293细胞。在实验当天，将细胞用4μM的荧光指示剂Fluo-4AM溶液一起孵育。将细胞在与Icilin(已知的TRPM8离子通道激动剂)(100nM)一起预孵育之后与受试化合物一起孵育。使用荧光光谱通过胞内钙浓度确定受体的活性(Behrendt，H.J.et al.(2004)，Br.J.Pharmacol.，141：737-745.FINAL)。
作为研究结果已确定，化合物I是TRPM8离子通道的阻断剂，IC50＝62μM。
实施例9.化合物I对胃肠道运动性的作用的体内研究
化合物I对GIT运动性的作用通过标准操作进行研究(Li Y.Y.，Li Y.N.，Ni J.B.，Chen C.J.，Lv S.，Chai S.Y.，WuR.H.，Yüce B.，Storr M.Involvement of cannabinoid-1and cannabinoid-2 receptors in septic ileus//NeurogastroenterolMotil.2010.V.22.P.350-388)。该研究在雄性balb/c小鼠上进行，小鼠的个体重量与性别内的平均值偏离不超过±20％。给予动物胃内施用活性炭溶液(50mg/ml，以10ml/kg)，并且评价活性炭在动物的肠上的运动速率(以分钟计)。在施用活性炭之前1小时，胃内施用一次化合物I。作为比较制剂，使用剂量为3mg/kg的丁溴东莨菪碱(Buscopan)、剂量为33mg/kg的曲美布汀(Trimedat)、剂量为30mg/kg的美贝维林(Duspatalin)。使用Grubb检验针对样品中最大或最小异常观察(排出物)的存在检查所获得的数据。在该检验中确定为“待消除”的值不用于进一步的测定。对于所有数据均使用描述性统计：计算出平均值(M)和平均值的标准误差(m)。借助于科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫检验(Kolmogorov-Smirnov test)来检查实验过程中获得的值的分布的正态性。在正态分布的情况下，使用Student t检验(t检验)来评价组间差异。在分布不是正态分布的情况下，使用Kruskall-Wallis检验(以及Dann事后检验)进行数个组的比较。在5％的置信水平下确定差异。研究结果示于表1中。
表1
化合物I对胃肠道运动性的影响
注释：*是与完整组的差异显著性(P＜0.05)
化合物I的施用使小鼠中活性炭排空的时间提高了1.5至2倍。获得的数据使得可得出以下结论：化合物I具有显著的解痉作用，并且可用于治疗腹泻、肠易激综合征以及与GIT动力障碍相关的其他疾病。化合物I的作用胜于丁溴东莨菪碱、曲美布汀和美贝维林的作用。
实施例10：在大鼠中应激诱导的排便模型中化合物I的活性的研究
在应激诱导的排便模型中化合物I的活性的研究通过标准操作进行(Taguchi R.，Shikata K.，Furuya Y.，Hirakawa T.，Ino M.，Shin K.，Shibata H.Selectivecorticotropin-releasing factor 1 receptor antagonist E2508 reduces restraintstress-induced defecation and visceral pain in rat models//Psychoneuroendocrinology.2017.P.110-115)。
使大鼠适应在其中进行实验的房间24小时。该研究在满足的大鼠上进行。胃内施用一次化合物I。在1小时之后，将大鼠置于布中使得前爪被压至身体。以这样的形式，将大鼠放置在门控的单独笼中，并放置40分钟。然后立即对在40分钟观察期期间所释放的全部排泄物进行称重。
对于所有数据均采用描述性统计：计算出算术平均值(M)和平均值的标准误差(m)。借助于Shapiro-Wilk检验来检查实验过程中获得的值的分布的正态性。在正态分布的情况下，使用单因素方差分析(1-way ANOVA)(以及Dann事后检验)来评价组间差异。在分布不是正态分布的情况下，使用单因素方差分析(以及Tukey事后检验)进行数个组的比较。在5％的置信水平下确定差异。研究结果示于表2中。
研究结果已显示，在大鼠中化合物I的胃内施用剂量依赖性地降低了应激诱导的排便。获得的数据使得可得出以下结论：化合物I具有显著的解痉作用，并且可用于治疗伴有腹泻的肠易激综合征。
表2
在大鼠中应激诱导的排便模型上化合物I对排泄物的重量的影响(m±t，n＝10)
注释：
*-与完整组的差异显著性(P＜0.05)
&-与对照的差异显著性(P＜0.05)
实施例11.在唑酮诱导的炎性肠病模型上化合物I的活性的研究。
在唑酮诱导的炎性肠病模型(溃疡性结肠炎和克罗恩病模型)上化合物I的活性的研究通过标准操作进行(Heller F.，Fuss I.J.，Nieuwenhuis E.E.，Blumberg R.S.，Strober W.Oxazolone colitis，a Th2 colitis model resembling ulcerativecolitis，is mediated by IL-13-producing NK-T cells//Immunity.2002.P.629-638)。
该研究在雌性balb/c小鼠上进行。将3.5F导管引入到大肠中3至4cm的深度。然后，将150μl的50％乙醇中的1％唑酮溶液缓慢引入到结肠腔中，缓慢移除导管，并将小鼠保持在垂直位置(倒置)60秒以避免引入的溶液流出。将实验动物放回笼中，并使动物保持温暖。胃内施用化合物I 3次：直肠施用/>唑酮之后的1小时、25小时和49小时。在直肠施用/>唑酮之后的72小时之后，借助于评分量表进行肠壁损伤的宏观评估：0分-无病变，1分-充血、无溃疡，2分-充血且肠壁增厚、无溃疡，3分-1处溃疡而无肠壁增厚，4分-2处或更多处溃疡或炎症部位，5分-2处或更多处严重的溃疡和炎症部位，或影响＞1cm的肠长度的一处溃疡/炎症部位，6至10分-病变影响＞2cm的肠长度，每受损1cm，得分就提高1分。
对于所有数据均采用描述性统计：计算出算术平均值(M)和平均值的标准误差(m)。借助于Shapiro-Wilk检验来检查实验过程中获得的值的分布的正态性。在正态分布的情况下，使用单因素方差分析(以及Dann事后检验)来评价组间差异。在分布不是正态分布的情况下，使用单因素方差分析(以及Tukey事后检验)进行数个组的比较。在5％的置信水平下确定差异。研究结果示于表3中。
研究结果已显示，在炎性肠病模型上以胃内施用时化合物I具有显著的治疗作用，特别是将大肠壁的损伤降低至完整动物的水平。获得的数据使得可得出以下结论：化合物I可用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。
表3
在小鼠中唑酮诱导的溃疡性结肠炎模型上化合物I对结肠壁损伤的影响(M±m，n＝10)
注释：
*-与完整组的差异显著性(P＜0.05)
&-与对照的差异显著性(P＜0.05)。
实施例12.在小鼠中响应于芥子油施用的急性疼痛响应模型上化合物I的活性的研究
在急性疼痛响应模型上化合物的活性的研究使用标准操作进行(Laird M.A.，Martinez-Caro L.，Garcia-Nicas E.，Cervero F.A new model of visceral pain andreferred hyperalgesia in the mouse//J.Pain 92(2001).P.335-342)。
该研究在balb/c雄性小鼠上进行，小鼠的个体重量与性别内的平均值偏离不超过±10％。首先，(在禁食24小时之后)将小鼠轻度麻醉。然后借助于导管3.5F，将生理溶液中的1％芥子油溶液引入至动物，深度为4cm。将溶剂引入至健康对照。在引入芥子油之后5分钟，在前20分钟内评价动物中疼痛的存在(腹部舔的次数、腹壁外展、向地面的下腹部畸形、腹部膨大)。在施用芥子油之前1小时，胃内施用一次化合物I。使用Grubb检验针对样品中最大或最小异常观察(排出物)的存在检查所获得的数据。在该检验中确定为“待消除”的值不用于进一步的测定。对于所有数据均使用描述性统计：计算出平均值(M)和平均值的标准误差(m)。借助于科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫检验来检查实验过程中获得的值的分布的正态性。在正态分布的情况下，使用Student t检验(t检验)来评价组间差异。在分布不是正态分布的情况下，使用Kruskall-Wallis检验(以及Dann事后检验)进行数个组的比较。在5％的置信水平下确定差异。研究结果示于表4中。
表4
在小鼠中响应于芥子油施用的急性疼痛响应模型中化合物I对痛觉次数的影响。
注释：
*-与完整组的差异显著性(P＜0.05)
&-与对照的差异显著性(P＜0.05)
化合物I的施用已将由向动物直肠施用芥子油引起的痛觉次数降低至完整值的水平。获得的数据使得可得出以下结论：在肠中化合物I对疼痛综合征具有显著的镇痛作用，并且因此化合物I可用于治疗肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他胃肠疾病中的疼痛症状。
实施例13.在豚鼠中辣椒素咳嗽模型中以吸入施用时化合物I的活性的研究
辣椒素咳嗽模型根据标准操作来实现(Tanaka M.，Maruyama K.Mechanisms ofCapsaicin-and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs//J PharmacolSci.2005.V.99.P.77-82)。该研究在刺豚鼠(AΓyTИ)品系的豚鼠上进行，豚鼠的个体重量值与性别内的平均值偏离不超过±10％。将豚鼠放置在塑料室中。为了诱导咳嗽，使用雾化器使动物吸入浓度为30μM的辣椒素溶液5分钟。如下制备用于吸入的溶液：将1.2mg辣椒素在20ml混合物：10％乙醇和10％吐温80中进行稀释。在吸入辣椒素溶液之前15分钟，通过吸入1分钟来施用一次化合物I。在辣椒素吸入之后15分钟内计算咳嗽发作的次数。使用Grubb检验针对样品中最大或最小异常观察(排出物)的存在检查所获得的数据。在该检验中确定为“待消除”的值不用于进一步的测定。对于所有数据均使用描述性统计：计算出平均值(M)和平均值的标准误差(m)。借助于科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫检验来检查实验过程中获得的值的分布的正态性。在正态分布的情况下，使用Student t检验(t检验)来评价组间差异。在分布不是正态分布的情况下，使用Kruskall-Wallis检验以及Dann事后检验进行数个组的比较。在5％的置信水平下确定差异。研究结果示于表5中。
表5
在吸入辣椒素溶液之前15分钟吸入施用时化合物I在豚鼠中辣椒素咳嗽模型上对15分钟内咳嗽发作次数的影响
注释：
*-与完整组的差异显著性(P＜0.05)
&-与对照的差异显著性(P＜0.05)
化合物I的吸入施用显著降低了辣椒素吸入至豚鼠之后15分钟内的咳嗽发作次数。获得的结果使得可得出以下结论：化合物I具有显著的镇咳作用。
实施例14.在豚鼠中柠檬酸咳嗽模型上吸入施用时化合物I的活性的研究
柠檬酸咳嗽模型根据标准操作来实现(Tanaka M.，Maruyama K.Mechanisms ofCapsaicin-and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs//J PharmacolSci.2005.V.99.P.77-82)。该研究在刺豚鼠品系的豚鼠上进行，豚鼠的个体重量值与性别内的平均值偏离不超过±10％。将豚鼠放置在塑料室中。为了诱导咳嗽，使用雾化器使动物吸入盐水中浓度为0.4M的柠檬酸溶液10分钟。在吸入柠檬酸溶液之前15分钟，施用一次化合物I，吸入1分钟。计算柠檬酸吸入10分钟内的咳嗽发作次数。使用Grubb检验针对样品中最大或最小异常观察(排出物)的存在检查所获得的数据。在该检验中确定为“待消除”的值不用于进一步的测定。对于所有数据均使用描述性统计：计算出平均值(M)和平均值的标准误差(m)。借助于科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫检验来检查实验过程中获得的值的分布的正态性。在正态分布的情况下，使用Student t检验(t检验)来评价组间差异。在分布不是正态分布的情况下，使用Kruskall-Wallis检验(以及Dann事后检验)进行数个组的比较。在5％的置信水平下确定差异。
化合物1的吸入施用显著降低了柠檬酸溶液吸入至豚鼠之后10分钟内的咳嗽发作次数。在向动物施用受试化合物之后15分钟已表现出药理作用。
表6
在吸入柠檬酸溶液之前15分钟吸入施用时化合物I在豚鼠中柠檬酸咳嗽模型上对10分钟内咳嗽发作次数的影响
注释：
*-与完整组的差异显著性(P＜0.05)
&-与对照的差异显著性(P＜0.05)
获得的结果使得可得出以下结论：化合物I在吸入施用时具有显著的镇咳作用，其特征在于起效率高。因此，化合物I可用于治疗咳嗽以及另一些呼吸疾病，例如COPD、支气管炎和哮喘。
实施例15.在经口施用于大鼠之后化合物I的药代动力学和组织生物利用度的研究
由于化合物I是阿片受体的激动剂，因此其高的全身生物利用度以及通过血脑屏障可潜在地导致副作用的发生。
为了确定化合物I的低全身利用度，在以10mg/kg的剂量经口施用于大鼠之后进行了化合物I的药代动力学和生物利用度的研究。该研究在18只雄性Vistar大鼠上进行。在施用制剂之后的24小时，在给定时间点进行动物中的血液采样。血浆样品中化合物I的含量通过HPLC-MS/MS来分析，屈服点为1ng/ml。研究结果示于表7中。
表7
在以10mg/kg的剂量经口施用于大鼠之后化合物I的药代动力学和组织生物利用度的研究
由于在体外研究的来源中已显示化合物I在浓度高于1μM时显示出对阿片受体和速激肽受体的调节作用，因此可主张化合物I在全身性施用之后将不具有任何毒性作用。此外，当以治疗剂量施用时，化合物I不渗入到大鼠的脑中，并且对动物的CNS可不具有任何影响。
实施例16：在经口施用于小鼠之后化合物I的药代动力学和组织生物利用度的研究
为了确定化合物I的低全身利用度并且评估经口施用时化合物I的组织生物利用度，研究了在以10mg/kg的剂量经口施用于小鼠之后化合物I的药代动力学和生物利用度。在施用制剂之后的24小时，在给定时间点进行动物中的血液采样。血浆样品中化合物I的含量通过HPLC-MS/MS来分析，屈服点为1ng/ml。研究结果示于表8中。
表8
在以10mg/kg的剂量经口施用于小鼠之后化合物I的药代动力学和组织生物利用度的研究
由于在体外研究过程中已显示化合物I在浓度高于1μM(即多于300ng/ml)下显示出对阿片受体和速激肽受体的调节作用，因此可主张当经口施用时，化合物I将仅对位于胃肠道组织中的受体引起药理作用。此外，脑中物质的平均浓度比最小有效浓度低约三个数量级。
实施例17.化合物I对小鼠中枢神经系统的功能状态的作用的研究
为了最终确定经口施用时化合物I的安全性，在旷场测试中进行了化合物I对小鼠中枢神经系统的功能状态的作用的研究。“旷场”测试包括在动物的自发行为登记中评价运动和研究活动、定向反应和情绪反应。该研究根据标准技术进行(Buresh Y.，BureshovaO.，Joseph P.Houston.Methods and main experiments to study the brain andbehavior(Moscow，1991，pp.119-122)。
该研究在雄性balb/c小鼠上进行，小鼠的个体重量与性别内的平均值偏离不超过±10％。
胃内施用一次化合物I。在“旷场”中对小鼠的近似研究行为进行的研究中，在施用化合物I之后2小时进行对中枢神经系统的作用的评价。实验性的“旷场”设施是尺寸为100×100×60cm的室，具有正方形地面和白色墙壁。室的地面被分成16个正方形，每个正方形中存在直径为6cm的圆孔。该室由位于距离室的地面1m的高度处的功率为100瓦的白炽电灯照亮。将动物放置在室的一个角落中，并且持续15分钟记录其穿过的水平正方形(水平活动)的数目、其以后腿站起来(垂直活动)的次数、洗涤(梳毛)次数以及按粪球数目计的排便的次数。然后计算总的运动活动，该活动被计算为穿过的水平正方形、以后腿站立和洗涤的总和。
使用Grubb检验针对样品中最大或最小异常观察(排出物)的存在检查所获得的数据。在该检验中确定为“待消除”的值不用于进一步的测定。对于所有数据均使用描述性统计：计算出平均值(M)和平均值的标准误差(m)。借助于科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫检验来检查实验过程中获得的值的分布的正态性。在正态分布的情况下，使用Student t检验(t检验)来评价组间差异。在分布不是正态分布的情况下，使用Kruskall-Wallis检验以及Dann事后检验进行数个组的比较。在5％的置信水平下确定差异。研究结果示于表9中。
在“旷场”测试中化合物I在胃内施用时对小鼠中的近似研究行为的值没有毒性影响，如通过在动物的实验组与对照组的指数之间不存在统计学显著性差异所证明的。
表9
在进行研究之前2小时胃内施用时，化合物I在“旷场”测试中对小鼠的中枢神经系统的功能状况的影响
实施例18.在单次胃内施用时化合物I的急性毒性的研究
对24只雄性和24只雌性大鼠以及24只雄性和24只雌性小鼠进行急性毒性研究。在施用化合物I之前，记录动物的体重，在施用1小时之后，观察实验动物的状态。然后，在施用该物质之后的14天内，每天记录大鼠和小鼠的体重，并且进行检查以检测死亡和动物状态中的异常情况。
将化合物I以5000mg/kg的剂量胃内、以2000mg/kg的剂量腹膜内施用于大鼠和小鼠。对照组(雌性和雄性对象)接受溶剂(水中的0.1％吐温80溶液)。由于该化合物的溶解度差，每15分钟腹膜内施用两次2000mg/kg的剂量。
向雄性和雌性大鼠和小鼠施用的化合物I的最大可能剂量(胃内-5000mg/kg和腹膜内-2000mg/kg)未导致动物的死亡。已显示，化合物I在以5000mg/kg的剂量胃内施用时以及在以2000mg/kg的剂量腹膜内施用时，在雄性和雌性小鼠和大鼠中均存在体重增加滞后。未观察到自发行为、对引起的实验动物反应的响应的差异。基于所获得的数据，化合物I是适度的有毒化合物，并且根据GOST 12.1.007-76属于III类毒性。
因此，在进行的研究的过程中已表明，化合物1是阿片受体和速激肽受体的调节剂以及TRPV1和TRPM8离子通道的调节剂。对这些治疗性靶标的影响使得化合物1能够在咳嗽、腹痛、炎性和功能性肠病的模型中具有显著的治疗作用。低全身生物利用度和渗入到脑中的缺乏使得可消除副作用(其将在这样的多药物的全身性施加中发生)的发生。
不管参照所公开的实施方案描述了本发明的事实，对于本领域技术人员将明显的是，详细描述的具体实验仅出于举例说明本发明的目的给出，并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。应理解的是，在不脱离本发明本质的情况下可进行多种修改。
Claims (9)
1.下式的N-(对羟基苯乙酰基)苯丙氨酸2-苯基乙基酰胺
2.产生权利要求1所述的化合物的方法，其包括在乙腈介质中使用缩合剂使(S)-2-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯与苯乙胺反应。
3.药物组合物，其用于预防和/或治疗与阿片受体和速激肽受体的活性以及TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的病症，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1中限定的化合物和至少一种可药用载体。
4.权利要求3所述的药物组合物，其中所述与阿片受体和速激肽受体的活性以及TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的病症是咳嗽、哮喘、COPD、支气管炎、鼻炎、腹泻、肠易激综合征、克罗恩病、结肠炎、银屑病、痒疹、特应性皮炎和/或瘙痒。
5.权利要求1中限定的化合物在制备根据权利要求3所述的药物组合物中的用途。
6.权利要求1中限定的化合物在制备药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗与阿片受体和速激肽受体的活性以及TRPV1和TRPM8离子通道的活性相关的病症。
8.组合，其包含治疗有效量的权利要求1中限定的化合物和一种或更多种其他另外的治疗剂。
9.权利要求8所述的组合，其中所述其他另外的治疗剂选自：抑制咳嗽反射的药剂、黏液溶解剂、黏液调节剂、祛痰剂、抗生素、NSAID或麻醉剂。
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