EA021303B1 - Способы лечения или профилактики рвоты с помощью агентов, усиливающих секрецию гормона роста - Google Patents

Способы лечения или профилактики рвоты с помощью агентов, усиливающих секрецию гормона роста Download PDF

Info

Publication number
EA021303B1
EA021303B1 EA200970933A EA200970933A EA021303B1 EA 021303 B1 EA021303 B1 EA 021303B1 EA 200970933 A EA200970933 A EA 200970933A EA 200970933 A EA200970933 A EA 200970933A EA 021303 B1 EA021303 B1 EA 021303B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
vomiting
administered
ipamorelin
compound
subject
Prior art date
Application number
EA200970933A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970933A1 (ru
Inventor
Уилльям Р. Манн
Уилльям Дж. Полвино
Original Assignee
ХЕЛСИНН ТЕРАПЬЮТИКС (Ю. Эс.), ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ХЕЛСИНН ТЕРАПЬЮТИКС (Ю. Эс.), ИНК. filed Critical ХЕЛСИНН ТЕРАПЬЮТИКС (Ю. Эс.), ИНК.
Publication of EA200970933A1 publication Critical patent/EA200970933A1/ru
Publication of EA021303B1 publication Critical patent/EA021303B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способам лечения или профилактики рвоты у субъекта путем введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества усиливающего выделение гормона роста соединения или его фармацевтически приемлемой соли, а именно соединения структурной формулы III (анамолин) или XIV (ипаморелин) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к способу увеличения латентного периода у субъекта до начала рвоты, вызванной химиотерапией, а также к способу снижения числа эпизодов позывов к рвоте у субъекта, вызванной химиотерапией. Указанные способы включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы III (анамолин) или XIV (ипаморелин) или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Рассматриваемая заявка заявляет приоритет относительно предварительной заявки на патент США № 60/922742, поданной 10 апреля 2007 г. Полное содержание вышеуказанной заявки специально включено сюда в качестве ссылки.
Предпосылки настоящего изобретения
Рвота представляет собой хорошо известный и часто встречающийся побочный эффект, возникающий в результате приема противораковых химиотерапевтических агентов, таких как цисплатин. Это вызывает серьезные проблемы при химиотерапии раковых заболеваний, и у некоторых пациентов рвота настолько серьезна, что приходится прерывать лечение. Поэтому противорвотные агенты часто вводят для облегчения указанных побочных эффектов, вызываемых противораковыми химиотерапевтическими агентами. Применяемыми противораковыми агентами обычно являются производные бензамида, такие как метоклопрамид, который обладает допаминовой антагонистической активностью. Ввиду присущей им допаминовой антагонистической активности производные бензамида, такие как метоклопрамид, сами по себе демонстрируют серьезные и нежелательные побочные эффекты, такие как экстрапирамидальные эффекты, то есть старческую дискинезию, острую дистонию, акатизию и тремор. Другие противорвотные лекарственные средства включают антагонисты 5-НТ3, например онданстрон; кортикостероиды, например дексаметазон; и антагонисты ΝΚ1, например апрепитант. Указанные способы лечения не могут адекватно соответствовать нуждам пациента.
Учитывая вышесказанное, в высшей степени необходима эффективная терапия рвоты, которая минимизирует или ослабляет один или более побочных эффектов способов лечения, которые в настоящее время доступны.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения субъектов, у которых наблюдается рвота или которые подвержены риску ее возникновения. В настоящем изобретении также предложены способы лечения симптомов, сопровождающих раковые заболевания по данным теста Л8Л8. Указанные способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, усиливающего секрецию гормона роста, или его фармацевтически приемлемой соли.
Указанные способы настоящего изобретения можно использовать для обеспечения облегчения состояния пациента, испытывающего рвоту, или пациентов с симптоматикой раковых заболеваний, проходящих лечение химиотерапией, или тех, которым предстоит химиотерапия, или тех, которые выздоравливают после химиотерапии, при таких смертельных заболеваниях, как рак.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложен способ лечения рвоты у нуждающегося в этом субъекта путем введения указанному субъекту эффективного количества агента, усиливающего секрецию гормона роста. Примеры агентов, усиливающих выделение гормона роста, представлены формулами III или XIV или их фармацевтически приемлемыми солями.
Один из агентов, усиливающих секрецию гормона роста, представлен структурной формулой III
или его фармацевтически приемлемой солью.
Соединение формулы III подробно раскрыто в патенте США № 6576648, выданном Хансену с сотр., полное содержание которого включено в описание в качестве ссылки. Химическое название соединения формулы III представляет собой 2-амино-^{(1К)-2-[3-бензил-3-(^№,№-триметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-1-((1Н-индол-3-ил)-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид и носит название КС-1291 и анаморелин.
Другое соединение, усиливающее выделение гормона роста, представлено структурной формулой
XIV
или его фармацевтически приемлемой солью (ипаморелин).
- 1 021303
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что пероральное введение агониста рецептора грелина уменьшает тошноту, если его вводят раковым пациентам, и ослабляет тяжелые симптомы рака у субъектов, больных раком и/или проходящих противораковое химиотерапевтическое лечение.
Соответственно в настоящем изобретении предложены способы лечения или профилактики синдромов тошноты и рвоты и для ослабления тяжелых раковых симптомов у субъекта. Указанные способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, усиливающего выделение гормона роста, или его фармацевтически приемлемой соли. Такое соединение, усиливающее выделение гормона роста, является соединением, представленным любой из формул III или XIV, или его фармацевтически приемлемой солью.
Указанные способы настоящего изобретения можно использовать, например, для лечения или профилактики тошноты у субъектов, которые проходят химиотерапевтическое лечение клеточного пролиферативного заболевания, например ракового заболевания.
Настоящее изобретение также относится к способу увеличения латентного периода у субъекта до начала рвоты, вызванной химиотерапией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы III (анамолин) или XIV (ипаморелин) или его фармацевтически приемлемой соли
Изобретение также относится к способу снижения числа эпизодов позывов к рвоте у субъекта, вызванной химиотерапией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы III (анамолин) или XIV (ипаморелин) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения, усиливающие выделение гормона роста/агонисты грелина
В том смысле, как использовано в описании, выражение соединение, усиливающее выделение гормона роста, относится к веществу (например, к молекуле, к соединению), которое промотирует (индуцирует или усиливает) по меньшей мере одну функциональную характеристику рецептора соединения, усиливающего выделение гормона роста (рецептора СН§). Примерами соединений, усиливающих выделение гормона роста, являются имитаторы грелина, такие как агонисты грелина. В одном варианте соединение, усиливающее выделение гормона роста, или агонист грелина, связывается с рецептором СН§ или рецептором грелина (то есть представляет собой агонист грелина или рецептора грелина) и индуцирует выделение гормона роста. Соединение, обладающее агонистической активностью в отношении рецептора СН§ (например, являющееся агонистом рецептора СН§ или рецептора грелина), можно идентифицировать и оценить его активность, используя любой подходящий способ. Так, например, аффинность связывания агониста рецептора СН§ с рецептором СН§ можно определить, используя анализы связывания с рецепторами, и стимуляцию гормона роста можно оценить, как раскрыто в патенте США № 6919315, включенном в описание в качестве ссылки.
Рецепторы СН§ или грелина (ΟΚΓΝ) экспрессируются в гипоталамусе, гипофизе и поджелудочной железе, наряду с другими тканями. Активация указанных рецепторов в гипофизе индуцирует секрецию гормона роста. Кроме индуцирования секреции гормона роста, как показали последние исследования, соединение, усиливающее выделение гормона роста, может повысить аппетит и вес тела. Также известно, что при типичных дозах соединение, усиливающее выделение гормона роста, индуцирует секрецию ЮР-1. Примеры соединений, усиливающих выделение гормона роста, раскрыты в патентах США № 6303620, 6576648, 5977178, 6566337, 6083908, 6274584 и в патенте США № 6919315, причем полное содержание всех этих патентов включено в описание в качестве ссылки.
- 2 021303
Соединение, усиливающее выделение гормона роста, представляет собой 2-амино-Н-{(1К)-2-[3-бензил-3(К,№,№-триметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-1-((1Н-индол-3-ил)-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид, представленный структурной формулой III
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другим соединением, усиливающим высвобождение гормона роста, является ипаморелин (формула
XIV)
В том смысле, как использованы в описании, термины рвотный синдром, вызывающее рвоту состояние рвота, тошнота и рвота используют взаимозаменяемо, и они имеют одинаковое значение. Рвотные синдромы характеризуются рефлекторным действием удаления содержимого желудка через рот, или ощущением того, что указанное рефлекторное действие может осуществиться. Вызывающее рвоту состояние часто связано с химиотерапевтическим лечением (вызываемые химиотерапией тошнота и рвота (ΟΝν)) или хирургическим вмешательством (послеоперационная тошнота и рвота (ΡΟΝν)). Рвотные синдромы, обусловленные химиотерапевтическим лечением, можно подразделить на три типа: (1) острые, (2) замедленные и (3) опережающие. Острая рвота наблюдается в течение около 24 ч после химиотерапии и замедленная наблюдается от около 24 до около 120 ч после химиотерапии (ОгипЬегд е! а1. (2004) Сапсег 100:2261-8).
В том смысле, как использован в описании, термин тяжесть симптомов рака используют для оценки качества жизни субъектов с раковыми заболеваниями или степени облегчения существующих симптомов рака. В одном варианте тяжесть симптомов рака у субъекта определяют, используя систему оценки симптомов Андерсона (Апбегкоп §ушр!ош А88е88теп! §у81ет) (ΑδΑδ).
Тяжесть всех симптомов рака или состояние рвоты можно охарактеризовать, используя ряд шкал, которые известны специалистам. Например, система оценки симптомов Андерсона (Апбег8оп δутрΐот А88е88теп! δу8ΐет) (ΑδΑδ) представляет собой модифицированную форму системы оценки симптомов Эдмонтона (Ебтоп!оп δутрΐот А88е88теп! δу8ΐет), которая включает оценку боли, усталости, тошноты, депрессии, беспокойства, сонливости, краткости дыхания, аппетита, сна и самочувствия (см. Ра1тег е! а1. (2005) I. Рат апб δутрΐот Мападетеп! 6:565-571). ΑδΑδ требует, чтобы пациенты определили тяжесть каждого из указанных симптомов по шкале 0-10, где 0 = отсутствие (или наилучшее) и 10 = наибольшее (или худшее из мыслимых).
Оценка ΑδΑδ субъектов представляет собой полную сумму их численных оценок для указанных десяти симптомов.
Альтернативно, шкалу Хескета (Не8ке1й) можно использовать для классификации рвотогенности противораковой химиотерапии (Не8ке!й е! а1. (1997) I. Сйп. Опсо1оду 15:103-109). Шкала Хескета предлагает пять уровней рвотогенности. Уровень 1 составляют агенты, которые не являются рвотогенными; уровень 2 составляют агенты, которые вызывают рвоту у 10-30% пациентов; уровень 3 составляют агенты, которые являются умеренно рвотогенными, причем рвоту испытывают 30-60% пациентов; уровень 4 составляют агенты, которые вызывают рвоту у 60-90% пациентов; и уровень 5 составляют агенты, которые вызывают рвоту более чем у 90% пациентов.
Термин субъект в том смысле, как использован в описании, относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но ими не ограничиваясь, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, свиней, собак, кошек, кроликов, морских свинок, крыс, мышей или другие виды коров, овец, лошадей, собак, кошек, крыс или мышей. В предпочтительном варианте млекопитающим является человек.
В том смысле, как использованы в описании, термины лечение и способ лечения относятся к лечению, ослаблению или профилактике рвоты у субъекта.
В том смысле, как использован в описании, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, которого достаточно для создания необходимой биологической реакции. В рассматриваемом изобретении необходимой биологической реакцией является лечение или профилактика рвоты.
- 3 021303
Указанное терапевтически эффективное количество или доза будет зависеть от возраста, пола, веса пациента и существующего медицинского состояния пациента. Специалист сможет определить соответствующие дозы в зависимости от указанных и других факторов для достижения необходимой биологической реакции.
Подходящая дневная доза соединения, усиливающего выделение гормона роста, может находиться в интервале от около 10, 20, 30, 40, 50 или 100 мг (для анаморелина) и около 1, 1.25, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 мг (для ипаморелина).
Указанную дозу можно вводить в виде одной дозы или в виде нескольких доз, например от 1 до 4 или более раз в день. Если используют многократные дозы, количество каждой дозы может быть одинаковым или различным.
Введение соединений
Введение можно осуществить при необходимости для профилактики или лечения состояния рвоты. Введение соединения, усиливающего выделение гормона роста, может происходить до, после или одновременно с введением химиотерапевтического агента, который, по-видимому, и вызывает тошноту или рвоту.
Фармацевтические композиции и способы их введения
Соединения, усиливающие выделение гормона роста (именуемые также активные соединения), настоящего изобретения можно включить в фармацевтические композиции. Такие композиции обычно включают соединения, усиливающие выделение гормона роста, и фармацевтически приемлемый носитель. В том смысле, как использован в описании, термин фармацевтически приемлемый носитель включает растворители, дисперсионные среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и т.п., совместимые с фармацевтическим введением. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в указанные композиции.
Фармацевтические композиции могут быть заключены в контейнер, пакет или дозатор вместе с инструкциями для введения.
Фармацевтические композиции приготавливают таким образом, чтобы они были совместимы с предполагаемым способом их введения. Примеры способов введения включают парентеральное, например внутривенное, чрескожное, подкожное, пероральное (например, путем ингаляции), трансдермальное (наружное), через слизистую и ректальное введение. Растворы или суспензии для парентерального, чрескожного или подкожного введения могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; противобактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или парабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферные соединения, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для установления тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Величину рН можно регулировать, используя кислоты и основания, такие как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Препараты для парентерального введения могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или в содержащие несколько доз пузырьки, изготовленные из стекла или пластика. Соединения, предназначенные для использования в способе настоящего изобретения, можно подготовить для введения любым удобным способом, таким как для перорального или парентерального, например трансдермального, через слизистую (например, сублингвального, лингвального, (транс)буккального), вагинального (например, транс- и перивагинального), (интра)назального и (транс)ректального), подкожного, внутримышечного, чрескожного, интраартериального, внутривенного, путем ингаляции и наружного введения. В предпочтительных вариантах настоящего изобретения соединения, усиливающие выделение гормона роста, вводят перорально.
Подходящие композиции и дозированные формы могут представлять собой таблетки, капсулы, таблетки в виде капсул, пилюли, гелевые капсулы, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, сиропы, гранулы, шарики, трансдермальные пластыри, гели, порошки, пилюли, взвеси, лепешки, кремы, пасты, пластыри, лосьоны, диски, суппозитории, жидкие спреи, сухие пудры или композиции в виде аэрозолей.
Предпочтительно, чтобы соединения вводили перорально. Подходящие пероральные дозированные формы включают, например, таблетки, капсулы или таблетки в виде капсул, приготовленные обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); разрыхлители (например, натрийкрахмалгликоллят) или смачивающие агенты (например, натрийлаурилсульфат). При желании на таблетки можно нанести покрытие, например, чтобы обеспечить легкость набухания или обеспечить замедленное выделение активного агента, используя соответствующие способы. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме растворов, сиропов или суспензий. Жидкие препараты (например, растворы, суспензии и сиропы) пригодны также для перорального введения и их можно приготовить, используя обычные способы, с фармацевтически приемлемыми агентами, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или съедобные гидрированные жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или
- 4 021303 акация); неводные носители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
В том смысле, как использован в описании, термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли предназначенного для введения соединения, полученного из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические кислоты, органические кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты можно выбрать, например, из алифатических, ароматических, карбоциклических и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, изотионовая, молочная, яблочная, винно-каменная, пара-толуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутамовая, бензойная, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая кислоты и т.п.
Раскрытые.
Следует понимать, что соединения, усиливающие выделение гормона роста, можно идентифицировать, например, скринируя библиотеки или коллекции молекул, используя соответствующие способы. Другим источником представляющих интерес соединений являются комбинаторные библиотеки, которые могут включать множество структурно отличающихся типов молекул. Комбинаторные библиотеки можно использовать для выделения наилучших соединений или для оптимизации ранее идентифицированных подходящих соединений. Такие библиотеки можно создать известными способами или с помощью комбинаторной химии и соответствующих способов скринирования.
Примеры
Далее настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом его не ограничивают.
Пример 1.
Было сконструировано дважды слепое, с контролируемым плацебо, рандомизированное исследование для определения возможности использования соединений, усиливающих выделение гормона роста, для лечения состояний рвоты. 82 человека были включены в 12-недельный параллельный эксперимент. Из 82 субъектов 74 классифицировали как подлежащую лечению группу (ΙΤΤ). У всех этих 74 субъектов был активный рак, они получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства и им проводили по меньшей мере одно измерение эффективности после дозы. 74 пациента разделили на две группы: плацебо-группа и КС-1291-группа. 30 из 36 пациентов плацебо-группы и 33 из 38 пациентов КС1291-группы получали одну и ту же форму химиотерапии. Группа КС-1291 получала 50 мг КС-1291 в двух 25-мг капсулах ежедневно. Плацебо-группа получала 2 капсулы ежедневно.
Эффект от введения КС-1291 раковым пациентам сравнивали с эффектом плацебо, которое вводили аналогичной группе пациентов. Для определения способности КС-1291 уменьшать тяжесть симптомов у раковых пациентов, то есть показатель качества жизни, пациентов подвергали тесту в соответствии с системой оценки симптомов Андерсона (Аибегкои §ущр!от Л55С55тсп1 §у81ет) (ΑδΑδ) до, во время и после завершения исследований. Тест ΑδΑδ проводят, опрашивая пациентов (в соответствии с оценочной шкалой 0-10) относительно тяжести 10 симптомов: боль, усталость, тошнота, депрессия, беспокойство, сонливость, краткость дыхания, аппетит, сон и общее самочувствие (см. Ра1тег е1 а1. (2005) 1. Ραίη и δутрΐот МападетеШ 6:565-571). Приводимый далее текст отражает и преобразует оценки ΑδΑδ таким образом, что наивысшие значения соответствуют лучшему качеству жизни.
После 12 недель исследований, во время которых пациенты получали стандартное лечение симптомов тошноты, пациенты, которым вводили КС-1291, сообщили об увеличенной полной оценке ΑδΑδ по сравнению с базовым значением 1,52 по сравнению с уменьшением оценки ΑδΑδ относительно базового значения 5,13 у пациентов, которым вводили плацебо. Общая разница в полной оценке ΑδΑδ между двумя группами, 6,66, оказалась статистически значимой (р-0,0287), что указывает на значительное улучшение качества жизни и ослабление тяжести симптомов рака у пациентов, которых лечили КС-1291, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В частности, раковые пациенты, которых лечили КС-1291, продемонстрировали статистически значимое уменьшение симптомов тошноты в шкале ΑδΑδ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (полное различие между двумя группами = 1,46, р = 0,0046).
В отдельном перекрестном исследовании 16 раковых пациентов лечили КС-1291 или плацебо, как раскрыто выше, в течение 3 дней, отменяли лечение на 5 дней и затем вводили плацебо или КС-1291 (какой бы они не получали в начальный период в 3 дня). 12 из 16 пациентов плацебо-группы и 11 из 16 пациентов КС-1291-группы получали некоторую форму химиотерапии.
Полное различие в шкале оценок ΑδΑδ симптомов тошноты, наблюдавшееся между двумя группами: уменьшение тошноты наблюдалось при лечении КС-1291 и усиление тошноты наблюдалось у пациентов, лечившихся плацебо. Полное различие между лечением, 0,71, приблизительная статистическая значимость (р = 0,0756). Приведенные результаты показывают, что КС-1291 приводит к резкому наступлению эффекта против тошноты, который наблюдается в течение 3 дней.
- 5 021303
В целом, приведенные результаты демонстрируют, что в отличие от пептида грелина, который, как было показано, проявляет противорвотный эффект только при интрацеребровентрикулярном введении, агонисты рецепторов грелина, такие как КС-1291, демонстрируют противорвотные свойства при системном введении, например при пероральном введении.
Пример 2. Фармакологическое исследование оценки противорвотной активности ипаморелина у хорьков.
Цель указанного исследования состоит в оценке противорвотной реакции ипаморелина после однократной внутривенной инъекции (медленный болюс) хорькам, обработанным цисплатином.
Методы и схема эксперимента.
самцов хорьков (возраст 24 недели) используют в этом эксперименте. Сразу по прибытии всех животных подвергают общему физическому осмотру, который осуществляют квалифицированные ветеринары для того, чтобы убедиться в нормальном состоянии здоровья. Между прибытием животных и началом обработки оставляют период акклиматизации по крайней мере в одну неделю для того, чтобы животные привыкли к лабораторному окружению.
Животных помещают индивидуально в клетки из нержавеющей стали с полом типа прутков, снабженные клапаном автоматической подачи воды. Каждую клетку тщательно помечают, используя цветные карты, в которых указывают проект, группу, номер животного и пол. Каждое животное идентифицируют, используя метку на ухе.
Животных произвольно распределяют в следующие группы:
а - Цисплатин (10 мг/кг) вводят как одну внутрибрюшинную инъекцию перед введением контрольного/сравнительного/тестируемого соединения,
Ь - животные, которым вводили две отдельные внутривенные инъекции контрольного/сравнительного/тестируемого соединения: первую вводят сразу после введения цисплатина; вторую вводят на 30 мин позже, с - животное № 104 было заменено животным № 114 до начала обработки в связи с общим состоянием здоровья.
Приготовление дозированных композиций
Перед введением доз соответствующие количества тестируемого соединения растворяют в носителе для приготовления исходного раствора с концентрацией 4 мг/мл и два эквивалента ледяной уксусной кислоты добавляют при создании исходного раствора (4 мг/мл), значение рН доводят до 7,5±0,2 (при необходимости), добавляя 1н. ΝαΟΗ. Исходный раствор стерильно фильтруют, используя фильтры РУИР 0,22 мкм, отбирают аликвоты для каждого из дней введения доз и хранят замороженными (примерно 20°С), используя для приготовления дозированных форм препарата.
Дозированные формы тестируемых соединений приготавливают в каждый из дней введения доз. Соответствующую аликвоту исходного раствора (4 мг/мл) оттаивают при комнатной температуре. Соответствующее количество исходного раствора (4 мг/мл) затем разбавляют соответствующим объемом носителя (0,9% хлорид натрия для инъекций) для достижения необходимой конечной концентрации.
Композиции грелина приготавливают в каждый день введения дозы. Необходимое количество сравнительного соединения смешивают с соответствующим объемом носителя (0,9% хлорид натрия для инъекций) для достижения необходимой конечной концентрации.
Композиции цисплатина приготавливают один раз на два дня введения доз. Необходимое количество цисплатина смешивают с соответствующим объемом носителя (0,9% хлорид натрия для инъекций) для достижения необходимой конечной концентрации. Композиции цисплатина хранят в холодильнике (2-8°С), защищенными от света до использования.
Подготовка тестовых животных.
Введение.
Хорьков лишают корма в течение ночи перед введением дозы приблизительно на 16 ч.
Примерно за 15 мин до начала введения доз всем животным дают примерно 50 г (половину банки) коммерческого корма для хорьков.
Введение доз происходит в последовательные дни для приблизительно равного количества животных в каждой группе, причем дозы вводят каждый день. Сразу после одной внутрибрюшинной инъекции цисплатина контрольное/сравнительное/тестируемое соединение вводят с помощью медленной внутривенной инъекции в головную или ножную вену. Через 30 мин вторую медленную внутривенную инъек- 6 021303 цию контрольного/сравнительного/тестируемого соединения вводят с помощью медленной внутривенной инъекции в головную или ножную вену. В каждом случае объем дозы составляет 5 мл/кг (для цисплатина так же, как для контрольного/сравнительного/тестируемого соединения), и реально вводимая доза основана на последних данных о практическом весе тела каждого животного.
Анализ противорвотной реакции.
После введения доз хорьков контролируют и наблюдают эпизоды рвоты в течение примерно 4 ч, которые подразделяют на 10-минутные интервалы. Время перед первым эпизодом позыва на рвоту или рвоты регистрируют (латентный период) так же, как и полное число позывов на рвоту и периодов рвоты, в течение каждого 10-минутного интервала на протяжении всего периода наблюдений (4 ч после введения дозы).
Для целей указанного исследования эпизоды рвоты определяют как ритмичные абдоминальные сокращения, связанные с пероральным выбросом твердого или жидкого материала из желудочнокишечного тракта (т.е. рвотой), или не связанную с прохождением материала (т.е. позывами к рвоте). Эпизоды позывов к рвоте и/или рвоту рассматривают отдельно, если животное изменяет положение в клетке или если интервал между позывами к рвоте и/или рвотой превышает примерно 5-секундный промежуток времени.
Статистические методы.
Численные значения, полученные для животных, рассчитывают как среднее для группы и определяют средние квадратичные ошибки (БЕМ). Осуществляют следующие статистические сравнения.
Противорвотную реакцию оценивают, используя индивидуальные наблюдения для латентного периода, среднего количества позывов к рвоте в 10-минутный интервал с присутствием позывов, среднего количества эпизодов рвоты в 10-минутный интервал с присутствием рвоты, полную частоту эпизодов позывов к рвоте за период наблюдения, полную частоту эпизодов рвоты за период наблюдения, полное количество 10-минутных интервалов с позывами к рвоте и полное количество 10-минутных интервалов с наличием рвоты. Если не наблюдается позывов к рвоте или эпизодов рвоты для всего периода наблюдения за животными, латентный период соответствует 4 ч и среднее количество эпизодов позывов к рвоте/рвоты за интервал с присутствием позывов к рвоте/рвоте оценивают как ноль. Каждый из указанных семи параметров подвергают следующему статистическому сравнению.
Для сравнения всех рассматриваемых групп используют непараметрический тест Кги8ка1-^а1Й8. Если значения в тесте 1<ги8ка1-\Уа1П8 оказываются значимыми (р<0,05), тогда контрольную группу, которой вводили солевой раствор, сравнивают с каждой из обработанных групп, используя тест Данна (Ииии'8 1С81).
Результаты.
Смертность и клинические проявления.
В рассматриваемом исследовании не наблюдалось гибели животных и не было никаких клинических признаков.
Противорвотная реакция.
Контрольные животные, которым вводили контрольный солевой раствор, демонстрировали в среднем 4,89 и 1,78 эпизодов позывов к рвоте и рвоты за 4-часовой период наблюдений соответственно.
Животные, которым вводили грелин, демонстрировали в среднем 7,00 и 1,60 эпизодов позывов к рвоте и рвоты за 4-часовой период наблюдений соответственно. Ни время наступления эпизодов, ни количество позывов к рвоте или эпизодов рвоты статистически не отличалось от результатов для контрольных животных, которым вводили солевой раствор.
Напротив, животные, которым вводили ипаморелин, демонстрировали в среднем 1,14 и 0,75 эпизодов позывов к рвоте и рвоты за 4-часовой период наблюдений соответственно. Обработанные ипаморелином животные демонстрировали умеренную, статистически незначимую (р>0,05) задержку в наступлении времени рвотной реакции после введения цисплатина. 82% уменьшения количества эпизодов позывов к рвоте по сравнению с результатами для контрольных животных, которым вводили солевой раствор, достигло статистической значимости (р<0,05).
Уменьшение эпизодов рвоты по сравнению с контрольными животными не достигло статистической значимости (р>0,05).
Вывод.
В итоге ипаморелин, введенный внутривенно самцам хорьков в дозе 1,0 мг/кг/доза, заметно снижает количество эпизодов позывов к рвоте по сравнению с контролями (р<0,05). Эффект ипаморелина на уменьшение количества эпизодов рвоты не достиг статистической значимости по сравнению с контрольной группой животных, которым вводили солевой раствор.
Внутривенное введение грелина в дозе 0,25 мг/кг/доза (ί.ν.) не демонстрирует заметной эффективности по сравнению с результатами для контрольных животных.

Claims (19)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения субъекта, испытывающего рвоту, вызванную химиотерапией или хирургическим
2. Способ по п.1, где лечение характеризуется увеличением латентного периода отсроченной рвоты у субъекта.
3. Способ по п.1, где лечение характеризуется снижением количества эпизодов тошноты и рвоты.
4. Способ по п.1, где рвота вызвана хирургическим вмешательством.
5. Способ по п.1, где рвота вызвана химиотерапией.
6. Способ по п.1, где вводимое соединение является анаморелином.
7. Способ по п.6, где анаморелин вводят в дозе около 10, 20, 30, 40, 50 или 100 мг.
- 7 021303 вмешательством, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы III (анамолин) или XIV (ипаморелин) или его
- 8 021303
8. Способ по п.7, где анаморелин вводят в разовой дозе в день или многократных дозах в день.
9. Способ по п.8, где многократные дозы являются 1-4 дозами в день.
10. Способ по п.1, где вводимое соединение является ипаморелином.
11. Способ по п.10, где ипаморелин вводят в дозе около 1, 1.25, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 мг.
12. Способ по п.11, где ипаморелин вводят в разовой дозе в день или многократных дозах в день.
13. Способ по п.12, где многократные дозы являются 1-4 дозами в день.
14. Способ увеличения латентного периода у субъекта до начала рвоты, вызванной химиотерапией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы III (анамолин) или XIV (ипаморелин) или его фармацевтически приемлемой соли
15. Способ по п.14, где анаморелин вводят в дозе около 10, 20, 30, 40, 50 или 100 мг.
16. Способ по п.14, где ипаморелин вводят в дозе около 1, 1.25, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 мг.
17. Способ снижения числа эпизодов позывов к рвоте у субъекта, вызванной химиотерапией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы III (анамолин) или XIV (ипаморелин) или его фармацевтически приемлемой соли
18. Способ по п.17, где анаморелин вводят в дозе около 10, 20, 30, 40, 50 или 100 мг.
19. Способ по п.17, где ипаморелин вводят в дозе около 1, 1.25, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 мг.
EA200970933A 2007-04-10 2008-04-10 Способы лечения или профилактики рвоты с помощью агентов, усиливающих секрецию гормона роста EA021303B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92274207P 2007-04-10 2007-04-10
PCT/US2008/004640 WO2008124183A1 (en) 2007-04-10 2008-04-10 Methods of treating or preventing emesis using growth hormone secretagogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970933A1 EA200970933A1 (ru) 2010-04-30
EA021303B1 true EA021303B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=39831300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970933A EA021303B1 (ru) 2007-04-10 2008-04-10 Способы лечения или профилактики рвоты с помощью агентов, усиливающих секрецию гормона роста

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8288427B2 (ru)
EP (1) EP2146732B8 (ru)
JP (1) JP5551581B2 (ru)
KR (2) KR20150061026A (ru)
CN (1) CN101678064B (ru)
AU (1) AU2008236584B2 (ru)
CA (1) CA2680948C (ru)
DK (1) DK2146732T3 (ru)
EA (1) EA021303B1 (ru)
ES (1) ES2398673T3 (ru)
IL (1) IL201096A (ru)
MX (1) MX2009010378A (ru)
TW (1) TWI429436B (ru)
WO (1) WO2008124183A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2118123T3 (pl) 2007-01-31 2016-06-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania
CA2682174C (en) 2007-03-28 2021-04-06 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
UA105657C2 (ru) * 2009-02-27 2014-06-10 Хелсінн Терапьютікс (Ю.Ес.), Інк. Улучшенные способы лечения мигрени на основе анаморелина
CN102481251A (zh) * 2009-06-12 2012-05-30 赫尔辛医疗（美国）有限公司 伊帕瑞林双乙酸盐注射液和输注液
KR20130099938A (ko) 2010-08-13 2013-09-06 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
CN102863512B (zh) * 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
CN108929375A (zh) 2011-10-18 2018-12-04 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
US10039813B2 (en) 2012-02-07 2018-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
ES2817877T3 (es) 2012-02-15 2021-04-08 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomiméticos
CA2864120A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
NZ707174A (en) * 2012-09-27 2018-10-26 Aratana Therapeutics Inc Compositions and methods of use of an inappetance-controlling compound
AU2013337388B2 (en) 2012-11-01 2018-08-02 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
PT2956440T (pt) 2013-02-08 2018-05-08 Gen Mills Inc Produtos alimentares com baixo teor de sódio
US9724396B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
BR112017003552A2 (pt) 2014-09-04 2017-12-05 Helsinn Healthcare Sa ?métodos para tratar caquexia, para tratar saciedade precoce, para aumentar o tempo de sobrevida, para melhorar a qualidade de vida e para aumentar a massa corporal total?
JP2017533889A (ja) 2014-09-24 2017-11-16 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
CN107205991A (zh) 2015-01-28 2017-09-26 阿莱塔纳治疗学股份有限公司 增重化合物的组合物及其长期使用方法
US10317418B2 (en) 2015-02-24 2019-06-11 Massachusetts Institute Of Technology Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2016154058A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN109879935B (zh) * 2019-03-04 2020-11-20 南京工业大学 一种多肽的液相合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303620B1 (en) * 1998-05-11 2001-10-16 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6576648B2 (en) * 1999-11-10 2003-06-10 Novo Nordisk A/S Compound with growth hormone releasing properties
US6919315B1 (en) * 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US20070037751A1 (en) * 2003-08-06 2007-02-15 Gastrotech Pharma A/S Uses of secretagogues like ghrelin in cancer cachexia and for stimulating appetite

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198422A (en) * 1992-06-11 1993-03-30 Smithkline Beecham Corporation Stabilized somatotropin for parenteral administration
HU224345B1 (hu) * 1993-12-23 2005-08-29 Novo Nordisk A/S. Növekedési hormont felszabadító tulajdonságú peptidek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US5787085A (en) * 1995-12-19 1998-07-28 Dsc Communications Corporation Data transmission optimization system and method
PL327227A1 (en) * 1995-12-22 1998-12-07 Novo Nordisk As Compounds exhibiting growth hormone liberating properties
ATE304528T1 (de) * 1996-07-22 2005-09-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
US6494563B2 (en) * 1997-12-25 2002-12-17 Canon Kabushiki Kaisha Ink jet element substrate and ink jet head that employs the substrate, and ink jet apparatus on which the head is mounted
US6286927B1 (en) * 1997-12-25 2001-09-11 Canon Kabushiki Kaisha Ink jet element substrate and ink jet head that employs the substrate, and ink jet apparatus on which the head is mounted
US6083908A (en) * 1998-01-16 2000-07-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6566337B1 (en) * 1998-11-03 2003-05-20 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
KR100360895B1 (ko) * 1999-11-23 2002-11-13 주식회사 텔웨이브 서큘레이터를 이용한 송/수신부 결합 시스템 및 그의송신신호 소거방법
EP1159964B1 (en) * 2000-05-31 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating gastrointestinal motility
MY143789A (en) * 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005097261A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-20 Sapphire Therapeutics, Inc. Method of reducing c-reactive protein using growth hormone secretagogues
US20050277677A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-15 Heiman Mark L Method for treating emesis with ghrelin agonists
KR101380200B1 (ko) * 2004-08-12 2014-04-01 헬신 세라퓨틱스 (유.에스.) 인크. 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 위장관계의 운동성을촉진하는 방법
CN101657436A (zh) * 2007-02-09 2010-02-24 特兰齐姆制药公司 大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303620B1 (en) * 1998-05-11 2001-10-16 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6919315B1 (en) * 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6576648B2 (en) * 1999-11-10 2003-06-10 Novo Nordisk A/S Compound with growth hormone releasing properties
US20070037751A1 (en) * 2003-08-06 2007-02-15 Gastrotech Pharma A/S Uses of secretagogues like ghrelin in cancer cachexia and for stimulating appetite

Also Published As

Publication number Publication date
IL201096A0 (en) 2010-05-17
WO2008124183A1 (en) 2008-10-16
MX2009010378A (es) 2010-03-17
JP5551581B2 (ja) 2014-07-16
EP2146732A1 (en) 2010-01-27
CN101678064A (zh) 2010-03-24
CN101678064B (zh) 2016-03-16
JP2010523675A (ja) 2010-07-15
KR20090130074A (ko) 2009-12-17
TW200845983A (en) 2008-12-01
TWI429436B (zh) 2014-03-11
EP2146732B8 (en) 2012-12-26
CA2680948A1 (en) 2008-10-16
KR20150061026A (ko) 2015-06-03
ES2398673T3 (es) 2013-03-20
US8394833B2 (en) 2013-03-12
EP2146732B1 (en) 2012-10-31
US8288427B2 (en) 2012-10-16
DK2146732T3 (da) 2013-01-28
KR101535602B1 (ko) 2015-07-10
US20120232113A1 (en) 2012-09-13
AU2008236584B2 (en) 2013-07-25
AU2008236584A1 (en) 2008-10-16
US20080300194A1 (en) 2008-12-04
EA200970933A1 (ru) 2010-04-30
EP2146732A4 (en) 2010-08-25
IL201096A (en) 2014-04-30
CA2680948C (en) 2015-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021303B1 (ru) Способы лечения или профилактики рвоты с помощью агентов, усиливающих секрецию гормона роста
US6242421B1 (en) Methods for preventing and treating Alzheimer&#39;s disease
US20090105298A1 (en) Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis
BRPI0618239A2 (pt) uso de flibanserina para o tratamento de distúrbios de desejo sexual pré-menopáusico
JP6599447B2 (ja) プラダー・ウィリー症候群を治療する方法
JP7071287B2 (ja) 繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療するためのカルバメート化合物の使用
US8101580B2 (en) Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
JP2012077084A (ja) 腎疾患の治療におけるモノおよびジカルボン酸のアミドの使用
JP2020525480A (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストの新たな使用
US11096987B2 (en) Mutant peptides and methods of treating subjects using the same
WO2001058409A2 (en) Method of reducing aluminum levels in the central nervous system
JP7144052B2 (ja) 掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬
US20210236594A1 (en) Methods for improving frailty and aging
US11396510B2 (en) GABAA receptor ligand
AU2015363757B2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists
JP2021523235A (ja) 代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用
US20110152288A1 (en) Methods of treating vasomotor symptoms
CA2309395A1 (en) Methods for preventing and treating alzheimer&#39;s disease
US9192602B2 (en) Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain
US20230165852A1 (en) Method for treating central nervous system disorders using dopamine d3 partial agonists
Kaur et al. Utilization of β3 Adrenergic Receptors as Targets for Treating Diabesity-Mirabegron and Beyond ‘’-A Systematic Review
US20210267960A1 (en) Methods of treatment of inflammatory cytokine-related arthritic disorders
WO2014088106A1 (ja) 線維筋痛症の予防または治療薬
JPH07503968A (ja) ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンの浮腫および痛みの治療のための使用
JP2014185097A (ja) 機能性胃腸症改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU