JP2014185097A - 機能性胃腸症改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 下記一般式(I)(式(I)中、R1は炭素数1〜6のアルキル基を表し、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を表す。)で表されるアズレン誘導体を有効成分とすることを特徴とする、機能性胃腸症改善剤。
[4] 前記アズレン誘導体が、前記式(Ia)で表される、前記[3]の抗ストレス性胃排泄遅延症改善剤。
拘束ストレスラットの胃排泄遅延効果を用いて、その胃排泄遅延に対するエグアレンナトリウムの作用を検討した。
以下の実験は、実験動物のケアと使用に関する国際倫理指針に厳格に従い、実験動物管理委員会の承認の下に行われた。拘束ストレスラットの作製及び胃排泄実験には、Sprague−Dawley系雄性ラットのうち、体重が220〜250gのものを用いた。実験動物取り扱いについては、恒温恒湿(22±2℃、60±10%)環境下で、12時間の明−暗サイクル(点灯:08:00〜20:00)とし、食物と水は、実験期間を除いて自由に与えられた。
Iwaらによる既報の方法(非特許文献23及び24参照。) に従い、ラットを、直径60mm、長さ150mmの円筒状ステンレス性容器内に90分間拘束後解放した(ストレス処理)。このストレス処理を1日1回、7日間継続することにより、拘束ストレス下胃排泄遅延ラットモデルを作製した。
エグアレンナトリウムとしては、エグアレンナトリウム水和物(C15H17NaO3S・1/3H2O)である「アズロキサ(登録商標)」(寿製薬株式会社製)を用いた。エグアレンナトリウムは、蒸留水に溶解又は懸濁後、5、10、又は20mg/kg/3mL用量で経口投与した。コントロール群には、同量の蒸留水のみを実験期間中投与した。
Kidoら、Scarpignatoら及びGondimらによって報告された方法(非特許文献25〜27参照。)に従い、フェノールレッド(PR)添加メチルセルロース食(MC食:蒸留水によって希釈された1.5g/100mLのメチルセルロースに、50mg/100mLとなるようにPRを加えて撹拌したもの)を用いた。実験は、まず、MC食を1.5mL投与し、投与直後又は20分後に速やかに屠殺し、胃食道接合部及び幽門輪を挟み、胃を摘出した。摘出した胃(胃サンプル)は、0.1M 水酸化ナトリウム水溶液100mLを加えてホモジナイズし、室温で60分間静置した後、上清5mLにトリクロロ酢酸(20w/v%)を0.5mL加えて3000rpmで10分間遠心処理した。遠心処理により得られた上清1mLに、0.5M 水酸化ナトリウム水溶液4mLを加え、560nmの吸光度(D560値)を測定した。
CRF(Corticotoropin−releasing factor)は視床下部室傍核(PVN)などで生産される41個のアミノ酸からなる神経ペプチドであり、ストレス応答時に、視床下部から分泌され、それが下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の分泌を促進し、さらに副腎皮質の活動を促進する(例えば、非特許文献8参照。)。拘束ストレスにより、PVNと扁桃体にて、CRFのmRNA及びCRFが増加すると知られており(例えば、非特許文献28参照。)、これらの知見から、その内因性CRFは、拘束ストレス応答に重要な役割を果たしていると示唆され、げっ歯類では、ストレス負荷により胃排泄量が変化する報告が多数ある(例えば、非特許文献23、24、及び29参照。)
胃消化管運動においては自律神経の関与も重要な要素であり、様々な消化管ホルモンが自律神経系の活動促進又は抑制に関与していることが知られている(例えば、非特許文献32及び33参照。)。迷走神経は脳室内CRF投与により活動促進し、胃運動調節を行っていると考えられている(例えば、非特許文献29、34〜36参照。)。
−70℃で保存されているCRF(シグマケミカル社製、米国)を使用直前に生理食塩水で希釈したものを投与した。投与はNakadeらの報告のように(非特許文献37参照。)、4%イソフルレン麻酔下でラットを定位に置き、マイクロシリンジを用いて脳脊髄液の存在を確認した後に、脳槽内にCRF(1μg)又は生理食塩水を注入した。
データは、SPSS11.0の統計パッケージを用いて分析した。分散(ANOVA)とTukey−Kramerの多重比較分析は、統計的有意性を評価するために使用した。p<0.05を統計的に有意とみなし、すべての結果は、mean±s.e.として示した。
24匹のラットを無作為に6匹ずつ4グループに分け、18時間絶食させつつ、1グループには蒸留水のみ投与し(ノーマル群)、残る3グループにはそれぞれ、エグアレンナトリウムを5、10、又は20mg/kg/day投与した。絶食後、MC食を投与して胃排泄量測定を行った。
各グループの胃排泄量測定結果を図1に示す。絶食の状況下でMC食を与えた正常ラットの胃排泄量は、エグアレンナトリウム投与下では用量依存性に増加傾向がみられたものの、5及び10mg/kg/day投与群では有意差は認められなかった。エグアレンナトリウム20mg/kg/day投与群にのみ、有意差を持って胃排泄量増加が認められた。
24匹のラットを無作為に6匹ずつ4グループに分け、7日間、1グループには蒸留水のみ投与し(コントロール群)、残る3グループにはそれぞれ、エグアレンナトリウムを5、10、又は20mg/kg/day投与した。また、1日1回、ストレス処理を行った。8日目に、各ラットについて胃排泄量測定及びCRF濃度測定を行った。
24匹のラットを無作為に6匹ずつ4グループに分け、1グループにはシャム手術を行い(SO群)、1グループにはシャム手術後に1日1回ストレス処理を行い(SO+RS群)、1グループには迷走神経切除手術後に1日1回ストレス処理を行い(VG+RS群)、残る1グループには迷走神経切除手術後に1日1回ストレス処理を行い、かつエグアレンナトリウム(20mg/kg/day)を投与した(VG+RS+ES群)。手術から7日経過後に、各ラットの胃排泄量を測定した。
各グループの胃排泄量測定結果を図4に示す。SO群とSO+RS群の結果から明らかなように、シャム手術をしたラットでも、拘束ストレス下で胃排泄は遅延した(p<0.01)。一方、迷走神経切断手術を施行したラット(VG+RS群とVG+RS+ES群)では、拘束ストレスを負荷しても、SO+RS群とは異なり、有意な胃排泄遅延は認められなかった(SO群に対し、p>0.05、SO+RS群に対し、p<0.01)。VG+RS群とVG+RS+ES群を比較したところ、拘束ストレス下迷走神経手術施行ラットに対してエグアレンナトリウムを投与することにより、胃排泄能の改善がわずかではあるが有意に認められた(p<0.05)。
18匹のラットを無作為に6匹ずつ3グループに分け、1グループにはCRFを脳室内に投与し(CRF群)、1グループには迷走神経切除手術後にCRFを脳室内に投与し(VG+CRF群)、残る1グループにはエグアレンナトリウム(20mg/kg/day)を7日間投与した後にCRFを脳室内に投与し(ES+CRF群)、各ラットの胃排泄量を測定した。
各グループの胃排泄量測定結果と、正常ラット(ノーマル群)の胃排泄量測定結果(前記1)を図5に示す。ノーマル群とCRF群とVG+CRF群の結果から明らかなように、脳槽内にCRF(1μg)を投与することによって、ラットの胃排泄量は著明に低下した(p<0.01)が、迷走神経切断後有意に改善し(p<0.01)、正常ラット胃排泄量とほぼ同等量となった。一方で、ノーマル群とCRF群とES+CRF群を比較したところ、CRF投与後の胃排泄遅延は、エグアレンナトリウム投与にて著明に増加したものの、その効果は限定的であり、正常ラット胃排泄量より有意に低下していた(p<0.01)。
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- 2013-03-22 JP JP2013060673A patent/JP2014185097A/ja active Pending
Non-Patent Citations (4)
Title |
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JPN6016050266; Pharma Medica Vol.29, No.3, 2011, p.197-200 * |
JPN6016050269; 日消誌 Vol.109, 2012, p.1714-1721 * |
JPN6016050271; 新薬と臨牀 Vol.61, No.4, 2012, p.144(868)-150(874) * |
JPN6016050274; Phytomedicine Vol.13, 2006, p.SV51-55 * |
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